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1、内生菌影响药用植物产生药理活性化合物的研究进展张昊刘苗苗刘晓娜李宗谕赵丽丽杨清香（河南师范大学生命科学学院河南省农业微生物生态与技术国际联合实验室，新乡453007）药用植物是指全部或部分可以直接用作药物或提取药物的植物11尤其在以中医、藏医、印度佛教医学为代表的传统医学领域，药用植物作为天然药物的主要来源，为全世界大约80%的发展中国家人口提供了初级医疗保健服务2。调查1981-2022年间研发的新药产品发现，即便在现代医学迅速发展的今天，仍有大约51%的临床药物来源于药用植物中提取的天然产物3。一直以来，传统观点认为药用植物药材的质量和产量很大程度上受到植物遗传背景、健康状况、生长环境、土
2、壤养分等因素的影响。然而近年来，随着植物微生物组学研究的深入，人们逐渐认识到，内生微生物可以通过特殊的微生物-植物相互作用，在影响药材质量和产量方面发挥重要作用。最令人感兴趣的是，内生菌提供了一个新兴生物活性代谢产物的宝库，尤其是生物碱、皂甘、酿类、类黄酮、菇类化合物等，至少60%的特征代谢物具有医疗和药用潜力，可以成为抗菌、抗癌、抗病毒等多种人类疾病治疗药物的潜在候选物质4L据报道，在地球上近30万种植物中，大约六分之一的植物具有产生药用天然化合物的能力，然而，仅有少数植物的内生生物学方面得到重视和研究51中国是世界上利用和种植药用植物历史最为悠久的国家，天然的自然环境条件，使得我国的药用植
3、物资源不但蕴藏量丰富而且还具有多样性等优势。在已知的1.4万种最常用的中药材中，约92%来源于药用植物。例如，重楼具有消炎抑菌、止血、抗肿瘤的作用，是云南白药、热毒清等中成药的主要原料6；决明子能够清除肝热，临床上可用于治疗高脂血症和高血压71尤其是来自特定产区的道地药材，由于其药用成分含量高、临床效果好、毒副作用小等特点而广受欢迎。因此，为了更好地促进药材生产，需要更多的了解内生菌与药用植物之间的特殊关系。本文综述了内生菌对药用植物中药用成分的影响，重点介绍了药理活性化合物生物合成的机制问题,目的是强调药用植物内生微生物群落在天然药物生产中的作用和潜力，其巨大的多样性和生物活性，为提升药用植
4、物品质以及研制新药和新型类药分子提供了良好研究领域，这些功能微生物和天然产物也代表了生物技术和医疗应用的巨大资源。3.2 抗病毒活性化合物病毒感染也是诱发人类疾病和导致死亡的主要原因。近年来，由内生菌产生的抗病毒化合物已有报道。例如，药用植物乌头内生黑抱霉Nigrosporasp.的代谢产物羟基超配衍生物、6-0-脱甲基-4-脱羟基异色酮醇A和8,11-二脱氢美新酮B对流感毒株HlNl表现出很强的抗病毒活性53；从埃及药用植物中分离的内生格抱腔菌P.tarda可以产生两种活性化合物交链抱菌醇和交链抱菌醇-9-甲基酸，分别对单纯疱疹病毒(HSV-2)和水泡性口炎病毒(VSV)显示40.7%和15
5、.2%的抑制活性54。药物研发中，理想的抗病毒药物应对目标毒株有效，但对人体细胞副作用最小。迄今为止，已有100多种从沙漠植物中分离出来的内生菌株被证实具有对抗I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)的活性，且这些内生菌的提取物对人体免疫细胞一一T淋巴细胞的毒性小于30%。因此,内生菌的此类活性代谢物可以作为研发新的抗病毒药物或抗病毒先导化合物的重要来源。3.3 抗癌活性化合物作为人类高发性和高死亡性疾病，癌症一直都是医学研究的热点，科研工作者们也在致力于研制和寻找新型抗癌药物。自从发现短叶红豆杉树皮中分离的内生真菌安德氏紫杉霉T.andreanae可以合成抗癌物质紫杉醇以来，利用植物内生菌筛选新型抗
6、癌药物受到了科学界的广泛关注。现已发现的内生菌来源的抗癌活性化合物包括生物碱、聚酮、缩酚肽、色酮、醛、醍、酯、木脂素、环己酮、二菇等多种结构。例如，从银杏内生真菌球毛壳菌ChaetonliUnIgIoboSUm中提取了3种新型化合物氮杂环酮生物碱，均对人癌细胞株HePG2表现出较高的细胞毒活性55；某些红树植物内生的曲霉属ASPergiIIUssp.真菌可以合成主要由植物合成的苯丙烷类化合物，在癌细胞中，该类化合物可以防止组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的过度表达，从而抑制细胞周期并诱导癌细胞凋亡56。此外，内生菌合成的某些活性化合物还可以作为抗癌药物生产的前体物质。例如，喜树中天然产生的生物碱类化
7、合物一一喜树碱并不溶于水，但可以人工转化为水溶性衍生物伊立替康和拓扑替康，分别用作治疗结直肠癌和卵巢癌的临床药物57；鬼臼毒素是一种木脂素型化合物，最早在19世纪80年代就从盾叶鬼臼中提取，目前发现一些内生尖抱镰刀菌F.oxysporum烟曲霉A.fumigatus木霉TriChodermasp.、青霉PenieiIliUmSP.等也可以产生鬼臼毒素，其衍生物依托泊甘和替尼泊昔是目前已在市场上销售的用于抗癌治疗的化疗药物58。3.4 抗氧化活性化合物细胞内的氧化应激反应可能导致人体细胞受损，进而诱发多种慢性疾病。内生菌来源的多种活性化合物都具有清除ROS和超氧自由基的抗氧化特性。最常见的抗氧化
8、剂是多酚类化合物，除此之外，植物和微生物产生的多糖成分也是天然的抗氧化物质。例如，贝母内生镰刀菌Fusariumsp.在体外培养中可以产生根皮甘、芦丁和没食子酸等化合物，都具有极好的抗氧化能力59；榆叶梧桐内生的尖抱镰刀菌F.Oxysporum可以产生3种多糖,即胞外多糖(EPS)、菌丝水提多糖(WPS)和NaOH提取的菌丝多糖(SPS),也都显示出较强的抗氧化能力60。实际上，大量研究证实，具有抗氧化活性的化合物通常也可能具有抗肿瘤、抗诱变和抗炎活性。因此，植物内生菌作为抗氧化化合物的重要天然来源，在针对癌症和其他氧化损伤相关疾病的化学保护中可发挥关键作用。3.5 免疫调节活性化合物免疫抑制
9、药物通常用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩病、异体移植排斥等。为了克服现有临床药物副作用大等缺点，寻找内生菌来源的免疫抑制剂可能是有效的替代方法。据报道，在白茯苓叶中内生的球腔菌MycosphaerellanawaeZJLQ129可以产生二苯并吠喃化合物，随后，其酰胺衍生物可以通过抑制T细胞表面抗原,如分化簇（CD69、CD25）和细胞因子（白介素-2、干扰素-Y）活性来抑制T细胞增殖，从而发挥免疫抑制活性61。另一方面，免疫调节化合物可以通过激活身体免疫反应来治疗免疫系统疾病。例如,从药用植物雷公藤的内生真菌拟盘多毛抱Pestalotiopsisspp.中，分离得到3个具有免
10、疫调节作用的活性化合物YS.GS和BS,其中，BS通过调节外周血单核细胞和可溶性IL-2受体表达来显示免疫抑制活性，抑制各种细胞因子、肿瘤坏死因子和干扰素的产生52。3.6 抗糖尿病活性化合物糖尿病是一种由于血糖水平升高而引起的代谢疾病。目前临床所用的抗糖药物多会引起腹泻等各种副作用。植物内生菌可以产生具有抗糖活性的代谢物，有助于降低血糖水平。例如，印度萝芙木茎叶组织中的内生链霉菌Streptomycessp.可以产生淀粉酶抑制剂，作为抗糖药物使用。另外，a-糖普酶抑制剂可以通过充当糖类水解酶来减少消化器官对葡萄糖的吸收。比如，从林树内生菌Xylariaceaesp.QGSOl中提取的抗糖化合
11、物8-羟基-6,7-二甲氧基-3-甲基异香豆素，根据抗糖尿病实验结果显示，该化合物具有抑制酿酒酵母CI-葡萄糖昔酶的潜力62。3.7 抗心血管疾病活性化合物心血管疾病（CVD）是世界范围内日益增长的主要致死原因之一，传统治疗方法已经很难取得突破，这促使人们从更多来源中去发现新的有效药物。目前临床使用的他汀类药物通过降低血液中的胆固醇水平,减少中风和心血管疾病的发生，主要包括洛伐他汀和美伐他汀两类。洛伐他汀是一种聚酮代谢物，主要抑制参与胆固醇合成的HMG-CoA还原酶水平，其主要由多种内生真菌产生，包括黄曲霉A.fIavus,黑曲霉A.niger绿色木霉T.Viride、红曲霉Monascuss
12、p.青霉Penicilliumsp.等。另一种降脂药物普伐他汀是由内生真菌土曲霉A.terreus产生，能抑制血管紧张素对NADPH氧化酶的刺激活性，从而防止超氧化物自由基的生成。4展望植物内生菌是一类重要的生物资源。尤其在当前传统药物耐药性增加、不断出现新疾病的时代，药用植物内生菌成为生产天然药理活性化合物的重要来源，具有无限的生物特性和应用可能性，其重要性不仅在于植物中微生物的新颖性，而是微生物和宿主植物相互作用后产生的新的代谢产物，或者有利于产量显著增加的代谢物才是更有价值的。因此，一方面可以利用内生菌的优势，通过控制植物生长条件来生产更好的药材。例如，在中药种植中，可以向植物中添加特定
13、的内生菌群来促进植株生长、增加药效成分，从而获得更高质量的原料药材料。另一方面，从内生菌次生代谢产物中直接筛选具有药用价值的活性物质或新型化合物以创制新药，解决自然资源不足的现状，开发紧缺药物，能在很大程度上丰富人类的药物宝库。因此，未来药用植物内生菌的研究应综合应用高通量筛选、组合化学、分子系统学、分子生物学等技术手段，并重点在以下领域开展工作：（1）构建生物工程反应系统，在特定培养条件下利用选定的药用植物与内生菌互作，通过生物技术手段直接生产所需药物并提高产量；（2）明确药用植物有益内生菌活性标准，更好地指导内生菌株的分离筛选工作；（3）建立药用植物内生菌种资源库，充分利用有益菌种开展药用植物种植和培育、药用植物资源保护工作，进一步提高天然药物的质量和产量。
