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1、直接细胞毒性、免疫介导损伤等药物性肾损害疾病分类及要点药物是造成肾脏损伤的常见原因，肾毒性通常被描述为产生肾小管或肾间质损伤，分别导致急性肾小管坏死（ATN）或急性肾间质炎（AIN）o而对药物引起的肾小球损伤的关注要少得多。药物造成的肾小球损伤通常被分为两类：直接细胞毒性，免疫介导的损伤。药物的直接细胞毒性可以造成包括足细胞、内皮细胞和系膜细胞在内的直接肾小球细胞损伤。药物引起的免疫介导的肾小球病变包括狼疮样肾脏病变、ANCA相关的免疫性血管炎、继发性膜性肾病等。直接细胞毒性肾小球内的三种主要细胞类型是内皮细胞、足细胞和系膜细胞。足细胞损伤（药物诱导的足细胞病）药物被证明可造成足细胞损伤，IF
2、N是最为常见的一种，通常表现为肾病综合征，病理损伤类型通常为微小病变（MCD）或者局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）o高剂量的帕米瞬酸钠可通过影响细胞能量代谢，破坏细胞骨架破坏以及改变细胞信号传导直接引起足细胞损伤。慢性锂暴露虽然主要与小管间质损伤有关，但也可表现为MCD或者FSGS（相对较少见）。目前尚不清楚这是由于原发性足细胞损伤还是继发于超滤现象。非留体类抗炎药引起多种肾损伤类型，MCD是最常见的肾小球病变，还可以表现为MNo接受西罗莫司治疗的患者可出现蛋白尿（有时是肾病范围），病理改变以FSGS常见。运动员使用雄激素合成代谢类固醇可以引起塌陷和非塌陷型FSGS,其临床表现为肾病综合征范
3、围蛋白尿和AKIo内皮细胞损伤（药物性TMA）TMA是一种严重的内皮损伤，可发生于全身和（或）肾实质内。许多药物和毒素被证实可以引起全身性TMA（其特征是微血管病性溶血性贫血和血小板减少伴终末器官损伤）以及肾脏限制性TMAoTMA的发生机制包括:直接诱导内皮细胞损伤；诱导产生针对ADAMTS-13或抗血小板的自身抗体等，部分患者可能存在。AD三S-13或者补体H因子先天缺陷，药物只是作为一个诱发因素;通过抑制VEGF途径引起的血管生成紊乱可能是药物性TMA最常见的原因。系膜细胞损伤吸烟是造成肾小球损伤的一个鲜为人知的原因。吸烟可以引起血管损伤和肾内血管的动脉硬化，由此产生的肾小球病变与糖尿病结
4、节性肾小球硬化相似。目前研究表明，特发性结节性肾小球硬化与大量吸烟以及高血压和血管疾病有很强的相关性，吸烟引起特发性结节性肾小球硬化称为吸烟相关的肾小球结节性硬化，戒烟可以降低发展为终末期肾病的可能。免疫介导损伤药物诱导的血管炎（DlAAV）很多药物可以导致血管炎，包括朋苯哒嗪、青霉胺、抗甲状腺药物、别喋吟醇、柳氮磺胺毗咤。1）诊断DIAAV患者的ANCA滴度通常很高。脏苯哒嗪引起的AAV通常存在肾脏受累，表现为坏死性寡免疫复合物相关性肾炎。DIAAV除了MPO-ANCA之外，通常还有其他核周型靶抗原的自身抗体。DIAAV虽然ANA阳性率高，但是ds-DNA阳性不常见。存在相关药物暴露史、高滴
5、度抗MPO抗体和其他自身抗体同时存在的患者应考虑药物相关AAV的可能。肾脏病理通常为坏死性和新月体性肾小球肾炎。2）治疗一般患者通常停药症状即可缓解，然而对于重症病例，尤其是肺部或肾脏受累的病例，应考虑使用特发性AAV所使用的免疫抑制方案（皮质类固醇+环磷酰胺或利妥昔单抗）或血浆置换进行积极治疗。后期应尽量避免再次接触类似药物。药物特点可卡因、左旋咪理（国内少见）83%有关节痛，61%有皮肤表现，44%有耳/鼻/喉受累，44%有肾脏受累，28%有白细胞减少，17%有肺泡出血。可卡因相关AAV有较高的抗MPO水平（大约是同期特发性AAV患者MPO-ANCA水平的15倍）。许多患者还伴有血清学异常
6、（ANA阳性，低补体血症，抗ds-DNA抗体，狼疮抗凝物），MPO-ANCA及PR3-ANCA双阳性比较常见。肿苯哒嗪肾脏疾病受累常见（81%）,96%患者ANA阳性，26%抗ds-DNA抗体阳性，44%补体下降。肺肾综合征罕见。抗甲状腺药物PTU（多见）和卡比马嘤、甲硫咪嘤（少见）ANCA阳性患者多为P-ANCA/抗MPO抗体阳性，通常与长时间的使用药物有关。暴露于抗甲状腺药物（PTU、甲筑咪嘤和卡咪嘤）相较于未暴露于这些药物的甲亢患者而言，发生ANCA血清学阳性（p-ANCAxC-ANCA或抗MP0、PR3或人乳铁蛋白抗体阳性）的几率增加11.8倍。药物诱导的狼疮（DlL）1）发病特点。与
7、特发性系统性红斑狼疮（SLE）相比,DIL在女性中的发病率仅略有增加，而且往往发生在年龄较大的人身上。2）临床表现常见的全身症状包括发热、厌食、体重减轻和关节痛。皮肤表现（包括斑疹、斑丘疹、等麻疹或血管性皮疹）比典型的系统性红斑狼疮少见。虽然可能出现关节炎、血清炎和肝脾肿大，但主要器官受累的情况很少见。肾小球肾炎并不常见，但在使用阴屈嗪、柳氮磺胺毗咤、丙基硫氧喀咤、青霉胺和抗TNF-治疗时。3）诊断要点目前诊断DIL的主要包括以下四个方面：充分并持续暴露于某种特定药物（至少1个月）；至少存在一种与SLE相符的症状;用药前无提示SLE病史；停药后数周内症状缓解。药物种类药物诱导的狼疮的风险高中低
8、非常低抗心律不齐药普鲁卡因胺奎尼丁二丙酰胺，普罗帕酮，胺碘酮降压药的苯哒嗪甲基多巴、卡托普利、醋丁洛尔依那普利、赖诺普利、可乐定、阿替洛尔、拉贝洛尔、品多洛尔、米诺地尔、普拉嘤嗪抗精神病药氯丙嗪苯乙眈、氯普嘎吨、锂抗生素异烟阴、米诺环素蔡碇酸，磺胺甲恶嗖，奎宁抗惊厥药卡马西平氯巴哇，苯妥英，甲美二酮，普米酮，乙砚胺，丙戊酸抗甲状腺药丙基硫氧利尿剂氯曝酮、双氢克尿曝生物制剂TNFy抑制剂INF-其他他汀类药物，左旋多巴，氨基乙硫胺，S洛尔滴剂，嘎氯地平药物临床特征实验室特点抗体阳性种类脱苯哒嗪皮疹，发烧，肌痛，胸膜炎，多发性关节炎，肾炎（发生率小于10%）白细胞减少ANA,SiCds-DNA,A
9、NCA,抗组蛋白普鲁卡因胺多关节炎，多关节痛，血清炎，肾炎（发生率小于10%）贫血抗dsdna,抗组蛋白，抗心磷脂TNF-a抑制剂以全身症状为主（肾炎占7%）;以皮肤表现为主血小板减少低补体血症ANA,抗dsDNA,抗核小体，抗心磷脂4）治疗和预后第一步通常是停用可疑的药物，症状通常在数天至数周内缓解，但血清学异常可能需要数月才能恢复。如果症状持续，可考虑使用抗疟药和皮质类固醵，关节炎可使用非留体抗炎药。如果主要器官（尤其是肾、脑、肺和心脏）受累，则需要加强免疫抑制治疗，如在SLE患者中使用大剂量皮质类固醇、抗代谢药物或烷化剂。DlL预后良好,除非发生严重的主要器官受累。药物诱导的膜性病变（D
10、lMN）在类风湿性关节炎（RA）的治疗中，一些药物如青霉胺和金制剂虽然可能引发MN样改变，由于使用频率较低，这种情况并不常见。1）金制剂。金包涵物主要定位于近端肾小管，表明金以肾小管上皮为靶点，导致肾小管抗原释放，并与足细胞抗原发生交叉反应，这与海曼肾炎的发生机制类似。2）青霉胺和布拉西明。青霉胺和布西拉明也用于治疗RA,蛋白尿是最常见的停药指征，停药后基本上可以达到完全缓解。最常见的活检结果是MN1期。青霉胺和布西拉明导致MN机制尚不清楚，可能涉及免疫应答和/或半抗原形成的修饰。3）汞。汞暴露可引起多器官系统受累，其中最主要的是中枢神经系统。汞的来源包括受污染的食物（尤其是鱼）、牙科汞合金、
11、化妆品、职业接触和美白霜。慢性汞暴露通常表现为非肾病综合征范围的蛋白尿，在多数情况下病理表现为MNo停药后，大多数患者蛋白尿缓解。4）卡托普利。卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，常用于治疗高血压和减少蛋白尿。但是少数情况下，可以引起蛋白尿，病理损伤为MN。原因可能是与卡托普利上的筑基有关（其他ACEl类药物上没有），类似于青霉胺和布西拉胺。停药后，蛋白尿通常显著减少。5）NSAIDso非留体抗炎药因其镇痛、解热和抗炎的特性而被广泛使用。非笛体抗炎药抑制环氧化酶T（COX-I）和C0X-2,从而阻断前列腺素、前列腺环素和凝血素的产生。不同化学结构的非笛体抗炎药包括丙酸衍生物（酮洛芬、非诺洛芬和布洛芬）、乙酸衍生物（双氯芬酸、舒林酸和托美汀）、烯醇酸衍生物（口比罗西康）和选择性C0X-2抑制剂（依托度酸和塞来昔布）都可引起MNoDIMN的发生机制可能涉及非留体抗炎药对炎症介质的共同药理作用。鉴于非留体抗炎药的广泛使用，NSAIDs相关的MN的发病率很难确定。
