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1、据尿病下肢动脉硬化闭塞症患者采用介入治疗技术上可行，疗效确切，通过改善下肢血运对创面愈合有极大的促进作用。当然在介入治疗成功的基础上，抗血小板、抗凝、改善储环、调脂以及抗感染、清创、换药等各种综合治疗手段应该配合应用，方可明显提高保肢率，降低假股平面，值得积极探索。4参考文献1 UzzamanMMJukakuS,KambalA,etal.Assessingthelongtermoutcomesofminorlowerlimbamputations;a5-yearstudyJ.Angiology,2011.62(5):365-371.2 JiangY,XiaoT,WangY,elal.Epide
2、miologyofchroniccutaneouswoundsinChina(J.WoundRepairRegen,2011,19(2):181-1888.3 YangW,LuJ.WengJ.etal.PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChinaJ.NEnglJMed,2010.362(12):1090-1101.4 SinghN,AnstrongDG,LipskyBA.PreventingfootulcersinpatientswithdiabetesJ.JAMA,2005,293(2):217228.5 BoultonAJ1VileikyteL,R
3、agnarson-TennvallG,etal.TheglobalburdenofdiabeticftdiseaseJ.Lancet,2005,366(9498):1719-1724.6 ApelqvistJ,BakkerK,vanHoutumWH,elal.Internationalconsensusandpracticalguidelinesonthemanagementandthepreventionofthediabeticfoot.InternationalWorkingGroupontheDiabeticFOotJ.DiabetesMetabResRev,2000,16Suppll
4、:S84-92.7 DriverVRtFabbiM,LaveryLA.etal.Thecostsofdiabeticfbot:theeconomiccaseforthelimbsalvageteamJ.JVascSurg,2010.52(3Suppl):17S-22S.8王爱红，赵混，李强，等.糖尿病足患者医疗费用分析卬.中华内科杂志，2007,46(6):471-474.8 王爱红，许樟荣，纪立农.中国城市医院糖尿病截肢的临床特点及医疗费用分析J.中华医学杂志，2012,92(4):224-227.10 MarsoSP,HiattWR.Peripheralarterialdiseaseinp
5、atientswithdiabetesJ.JAmCollCardiOl,2005.47(5):921-929.11柳岚，王玉珍，陆祖谦，等.不同血管状态的糖尿病足溃疡临床结局及影响因素分析J.中国糖尿病杂志，2010,(8):594-596.12HinchliffeRJ.AndrosG.ApelqvistJ,etal.AsystematicreviewoftheeffectivenessofrevascularizationoftheulceratedfootinpatientsWiIhdiabetesandperipheralarterialdiseaseJ.DiabetesMetabRes
6、Rev,2012,28Suppl1:179-217.13王甫能，郎江明，蒋开平，等.糖尿病足下肢动脉造影特点分析UL广东医学,2011,32(14):1884-1886.14郭相江，张纪蔚.162例糖尿病患者下肢动脉病变的特征分析J.介入放射学杂志，2010,(12):940-943.15管舟，刘志民，李光伟，等.50岁以上糖尿病人群周围动脉闭塞性疾病相关因素分析UL中华医学杂志，2007,87(1):23-27.16王珏，吴正阳，朱悦琦，等.使用长球囊行膝下血管成形术治疗糖尿病严重下肢缺血的回顾性分析J.介人放射学杂志,2011,20(3):191-195.17纪东华，王峰，DierkSCh
7、einerl,等.缺血性糖尿病下肢病变的膝下动脉成形术J.介入放射学杂志，2008,17(5):328-331.18庄百溪，马鲁波，于春利，等.糖尿病下肢血管病变介入治疗初步探讨J.中华医学杂志，2007,87(26):1821-1824.19 FagliaE,CiericiG,LosaS,etal.Limbrevascularizationfeasibilityindiabeticpatientswithcriticallimbischemia:Resultsfromacohortof344nsecutiveunselecteddiabeticpatientsevaluatedin2009J
8、).DiabetesResClinPract.2012,95(3):364-37120 CardaioliP,RigatelliG,DelayvocataF,etai.EndovasculartreatmentofdiabeticfootSyndrome:resultsfromasinglecenterprospectiveregistryusingmixedcoronaryandperipheraltechniquesandCqUiPmenlJ.JIntervCardiol,2011.24(6):562-568.2lFagliaE,ClericiG,ClerissiJ,etal.Long-t
9、ermprognosisofdiabeticpatientswithcriticullimbischemia:apopulation-basedcohortstudyJ.DiabetesCare,2009.32:822-827.(收稿：2012-07-10编辑：张倩)糖尿病治疗的新靶点一一GLP-I类似物的临床应用林少达随着全球糖尿病发病率不断上升，糖尿病的发病机制和新药开发成为各国学术机构和开发商共同关注的目标，近年来糖尿病治疗的新牝点胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物也应运而生并开始应用于临床，GLP-1类似物作为糖尿病新药物的作用机制、疗效和安全性有待了解和经脸总结。1 GLAl的来源
10、、结构及作用机制GLP-1是肢高血触素原衍生肽，相对分子质量是3298,doi:10.3969/jissn.1006-5725.2012.16.006作者单位：515041汕头大学医学院第一附属医院内分泌代谢科外国书有生物活性的GLP-1以GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酰胺的形式出现：其中，GLP-1(7-36)酰胺是人体内GLP-I主要的天然形式，约占80$。进食数分钟后体内GLPT浓度开始升高，并与胰岛。细胞膜上的特异性受体结合发挥其生理效应，餐后3060min内达到峰值，但很快被体内广达表达的DPP-4所降解。GLP-1通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受
11、体结合，发挥促.进胰岛素的合成和分泌、抑制B细胞调亡、促进B细胞增殖和新生、抑制胰升糖素分泌、减少食物摄取、延徭胃排空、增强外周组织葡萄糖利用和减少肝糖输出等生理作用。另外，白色脂肪组织也存在GLP-IR的表达，消瘦、超重、肥胖不伴胰岛素抵抗及肥胖伴轻度胰岛素抵抗的患者脂肪GLP-1R表达量逐渐递减，而肥胖伴重度胰岛素抵抗的患者其表达显著增加。体外研究表明GLP-1促进3T3-L1脂肪细胞的脂解作用，并呈GLPT剂量依赖性，是CAMP依赖的过程。通过对重度肥胖并行胃旁路手术的2型糖尿病患者糖负荷后的GLPT水平进行检测，显示糖负荷后的血糖曲线下面积明显降低而GLP-1的曲线下面积则显著升高，表
12、明手术治疗T2DM与GLP-I作用机制有关：也表明胃旁路手术的重度肥胖2型糖尿病患者，肠促胰岛濠素在血糖控制中所起的重要作用2。GLP-1和促胰岛素激素（GIP）在食物剌激下小肠内分泌细胞分泌的具有葡萄糖依赖性的一类多肽激素叫肠促胰素（incretin）。这类激素在口服葡萄糖时较静脉注射葡萄糖更能促进胰岛素分泌，这种额外促胰岛素分泌效应称为“肠促胰素效应，而糖尿病患者“肠促胰素效应”减弱。GLP-1类似物的开发和临床应用就是来自这样的作用机制。2 GLP-1类似物的临床应用目前临床应用的GLP-I类似物主要有艾塞那肽和利拉鲁肽。艾塞那肽由39个氨基酸残基组成，其与天然的GLP-1有53%的同源
13、性，与GLPT受体有高度亲和力，其位于第8位的甘氨酸代替了原来的丙氨酸，对DPP-IV的降解作用有很强的抵抗能力。艾塞那肽的半衰期为2.4h。利拉鲁肽是生物合成的GLP-I长效衍生物，与内源性人GLP-I具有97$氨基酸序列同源性。分子结构中第34位精氨酸替代原来的赖氨酸，并附加一个游离脂肪酸衍生物，增强与白蛋白结合能力而对抗DPP-IV的降解作用。利拉鲁肽半衰期为12h0GLP-1类似物应用具有剂量固定，且不易发生低血糖的特点，皮下注射时间选择与进餐关系不大。2.1 艾塞那肽的临床应用根据艾塞那肽的药动学特点，2次/d的皮下注射治疗方式能达到理想控制血糖。3项为期30周的随机双肓、安慰剂对照
14、的川期临床研究显示，在用二甲双脏和（或）横腺类药物治疗血糖控制不佳的2型脑尿病患者中加用艾塞那肽5Hg或IOUg,可显著改善血糖控制，其中艾塞那肽5g和10g可分别降低HbAIC0.4、0.55%*0.77%0.86%,而安慰剂则增加0.08%0.23%3-5Bunck等6研究纳入口服二甲双豚治疗的T2DM患者69例,分别用艾塞那肽（开始4周：5g,每日两次，第5周开始加量至10ug,每日两次）和甘精胰岛素治疗52周后，虽然两者在血糖控制效果相当，但艾塞那肽组C肽分泌量是甘精胰岛素组的2.46倍，提示艾塞那肽在保护B细胞功能优于甘精胰岛素。另外，近年来不少临床研究显示艾塞那肽长效剂型1次/周（
15、QW）皮下注射比2次/d（BID）治疗更优越，DrUCker等门将295例2型糖尿病患者随机分为艾塞那肽，Qw治疗组和BlD治疗组，随访时间30周：结果显示QW治疗组较BID治疗组血糖控制迎好，HbAIc分别下降1.9%和1.5%（P=0.0023）,血糖达标率分别为77、和61%。后续研究即DURATloN78对艾塞那肽进一步观察，QW治疗组又后续22周观察，而BID治疗组也在后续22周改为每周1次注射治疗；QW治疗组在52周治疗结束时HbAIC下降2.0%；BID治疗组转换为SV治疗试验时,血糖控制进一步改善，随访结束时两组HbAlC下降幅度相当。DURATION-2研究9将使用二甲双胭治
16、疗的2型脑尿病患者随机分为3组，分别使用艾塞那肽每周1次、西格列汀和毗格列酗，随访26周，3组HbAIC下降的幅度分别为1.5%,0.9%和1.2%。艾塞那肽组体重平均减轻2.3kg,比其他2组明显：随访中未出现严重低血糖，艾塞那肽和西格列汀组的主要副作用为恶心和腹渴。DURATI0N-2石续研究10将使用西格列汀和毗格列酮两组患者全部改为艾塞那肽每周一次，3组患继续随访26周，接受艾塞那肽治疗52周，HbA1c.空腹血糖和体重分别下降1.6%,1.8molL和1.8kgo原先接受西格列汀治疗组换用艾塞耶肽后HbA、空腹血糖和体重分别进一步下降0.3%、0.7molL和1.1kg,原先接受匹格
17、列酮组换用艾塞那肽后HbA1c空腹血施和体重分别下降1.6%,1.7mmol/L和3.OkgDURATI0N-3研究11纳入应用口服降糖药并达最佳有效剂量，血糖控制欠佳达3个月或以上的2型糖尿病患者456例（其中70*使用二甲双胭单药治疗，30$使用二甲双服加碳腺类药物）。根据患者国籍和口服降糖药种类分层随机分成两组，即艾塞那肽（QW）组和甘精胰岛素治疗组，随访26周，HbAIc分别下降1.5*和1.3舟。斫究中共有390例T2DM患者参加后续随访12,其中接受艾塞那肽和甘精胰岛素治疗者分别为194和196例，随访时间达84周，两组患者HbA1c分别下降1.2%和1.0%,HbA1c7.0比例
18、分别为44.6%和36.8%,HbAlCW6.5比例分别为31.3%和20.2%;艾塞那肽组患者体重平均下降2.1kg,而甘精胰岛素组患者体重平均增加2.4kg0根据患者服用的降糖药进行分层分折，服用二甲双孤和横腺类降脑药中，使用艾塞那肽和甘精胰岛素的患者低血糖发生率分别为24%和54%；仅二甲双脓单药治疗患者中，艾塞那肽和甘精胰岛素患者低血糖发生率分别为8%和32%。艾塞那肽除降糖外，保护B细胞功能和减少低血糖发生优于甘精胰岛素，长效艾塞那肽优于短效：艾塞那肽降糖和体重下降较西格列汀、毗格列酮明显，但可有发生恶心和腹渴的副作用。2.2 利拉鲁肽的临床应用研究表明利拉鲁肽可有效控制血糖、减轻体
19、重，低血糖发生率低。利拉鲁肽主要有六项临床研究，LEAD川期临床试脸共有41个国家600多个中心4400多例2型糖尿病患者参加，采用平行、随机、双盲、对照的方案，评价每日1次单用利拉鲁肽、联合一种或多种口服降镭药物治疗的有效性与安全性。6项LEAD系列研究表明，无论单用利拉鲁肽或联合二甲双服、磺麻类药物、噬唆烷二酮及胰岛素治疗，利拉鲁肽均可有效降低空腹（2030mgdL）和餐后血糖（3050mgdL）,并使HbAIc减少1.0%1.5%。2型糖尿病患者平均体重下降23kg;妆缩压下降2.74.5mmHg；改善患者血脂谱、C反应蛋白等心血管危险因素；同时也改善2型糖尿病患者的B细胞功能13-19
20、GLP-1类似物联合胰岛素的治疗，在肥胖T2DM患者疗效明显。Lind等20也报道了61例胰岛素联合GLP-1治疗研究，其中40例使用利拉普肽，21例使用艾塞那肽7个月的肥胖2型糖尿病患者，HbAIc从8.9%降至7.9%,体重从IIljkg下降至104.5kg,平均胰岛素总量从91.1d下降至52.2Ud;研究期间仅有1例严重低血糖，无症状性和症状性低血糖分别为0.085和0.24次/人/月。利拉鲁肽在1型触尿病患者中也有研究报道，Kielgast等21对29例1型糖尿病患者(其中10例有残存b细胞功能，血清C肽阳性：19例b细胞功能衰网，血清C肽阴性)在应用胰岛素同时联合利拉鲁肽；10例C
21、肽阳性患者接受利拉鲁肽联合胰岛素治疗，29例C肽阴性患者随机分利拉普肽联合胰岛素治疗和胺岛素单药治疗组：醇访4周，结果显示：C肽阳性患者中胰岛素平均剂量从0.50降至0.31U/kg-d),单大胰岛素应用剂量与基线b细胞功能呈正相关；接受联合治疗的C肽阴性患者胰岛素从0.72下降至0.59U(kgd)；使用利拉鲁肽二组患者HbAIC均下降。利拉鲁肽也减少了C肽阳性组低血糖持续时间。VaranaSi等22也证实血轴控制良好的1型械尿病患者，加用利拉鲁肽可进一步改善血糖，但1型糖尿病患者仍可导致体支下降。利拉普肽有单独应用或联合二甲双麻、磺腺类药物、噬哇烷二胡及胰岛素治疗的报道，降低空腹、餐后血糖
22、和HbAIc有满意效果，同时患者体重、收缩压下降；改善了患者血脂诺、C反应蛋白等心血管危险因索和B细胞功能：目前也开始试用于1型糖尿病。2.3 其他GLP-I类似物最近有一种非肽类GLP-I受体激动剂Boc5在动物实验阶段，db/db据尿病小鼠接受每天3mgBoc5连续干预4周，可降低据化血红蛋白，减少摄食量，促进葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，并且这些作用均可被GLP-1哽体阻断剂阻断2.另外，非肽类GLPT受体激动剂CJCIl31、ZP10也在进行动物实险或.Il期临床试脸。3 GLP-1及其类似物的药物安全性药物的安全性越来越受到重视，临床研究已显示GLP-1类似物降格的有效性，但治疗过程中常
23、见一过性消化道症状，绝大部分患者可耐受，极少患者也出现严重低血据事件。使用GLP-I及其类似物除降低肥胖2型糖尿病患者体重外，目前国外也开始进行单纯性肥胖的临床观察，而1型格尿病患者也出现体空减轻，作者认为对体重减轻的问题应做客观评估。对健康志愿者、轻度、中度和重度肝功能不全患者注射0.75mg利拉鲁肽后血药动力学观察，显示即使肝功能不全患者利拉鲁肽的血药浓度没有楮加：相反，血浆利拉鲁肽血药浓度与时间关系的曲线下面积在健康志愿者中最高，而重度肝功能不全患者血药浓度最低，也未见不良效应：提示DM合并肝功能不全患者可使用标准计量的利拉普肽治疗24在肾功能不全患者进行利拉鲁肽血药动力学研究，也没有发
24、现肾功能不全患者在常规剂量情况下利拉鲁肽血药浓度增加25。对LEAD研究进行Meta分析，显示T2DM合并轻度肾功能不全患者常规剂量利拉鲁肽与肾功能正常的T2DM患者其疗效和安全性无显著差异26使用GLP-I类似物有极少数出现急性胰腺炎的个例报告2-28。Dore等20对美国一商业保险资料数据库进行分析，对初始应用艾塞那肽治疗的27996例和应用西格列汀治疗的16276例患者进行1年随访，以相同例数使用二甲双胭或格列笨腺患者作对照人群，并未发现使用艾塞那肽或西格列汀患者急性胰腺炎发病率增加。但作者认为曾有急性胰腺炎过去史患者应做安全评估或慎用GLP-I类似物。Russell-Jones等3观察
25、到甲状腺髓样癌和乳头状癌组织有稳定的GLP-IR表达，18与甲状腺C细胞增生的患者甲状腺组织有GLP7R表达：甲状腺结构正常的人群中GLP-IR表达率也达33$。Bjerre等31研究表明根子接受20个月利拉鲁肽干预后，并没有发现甲状腺C细胞的增生和血浆降钙素水平升高。因而认为GLP-IR在甲状腺中的表达和作用具有种属特异性。但人类长期应用远超过正常生理剂量GLPT类似物后，是否存在甲状腺肿瘤等风险有待时间考验。GLP-1类似物作为糖尿病治疗的新靶点，临床研究巳初步显示良好的降低空腹血髓、餐后血触和HbAIc;GLP-I类似物的治疗固定剂量既有降糖作用而低血糠风险低，皮下注射时间无需与进餐时间
26、紧密联系，是一个傻瓜的降糖药，是糖尿病治疗的突破。同时，也初步显示改善胰岛细胞功能和胰岛素抵抗、减轻体重、脂代谢、血压和心脏有利的一面。2009年ADA和EASD的2型糖尿病高血糖管理共识已将GLPT类似物作为有较好证据的治疗推荐药物32但临床用药要时间不长，有的患者疗效很好，也有些患者疗效一般，它的适应证是什么？还需要用药时间和临床经脸积累及进一步研究。另外，药物的安全性也有待时间的考脸和总结。GLP-1类似物还在继续研发，我们期待有更新的药物成为糖尿病治疗的多一种选择，我们期待GLPT类似物的疗效和安全性能够经受时间的考脸。4 参考文献1 VendrellJ,ElBR,PeralB,eta
27、l.StudyofthepotentiaassociationofadiposetissueGLP-1receptorwithobesityandinsulinresistanceJ).Endocrinology,2011J52(11):4072-40792 VanderSchuerenBJ,HomelP,AlamM,etal.Magnitudeandvariabilityoftheglucagon-likepeptide-1responseinpatientswithtype2diabetesuplo2yearsfollowinggastricbypasssurgerj,J.Diabetes
28、Care,2012,35(1):42-463 BuseJB.HenryRR,HanJ,etal.Effectsofexenatideexendin-4)onglycemiccontrolover30weeksinsulfonylurea-treatedpatientswithIype2diabetesJ.DiabetesCare,2004,27(11):2628-26354 DeFronzoRA,RatnerRE,HanJ,etal.Effectsofexenatideexendin-4)onglycemiccontrolandweightover30weeksinmetformin-trea
29、tedpatientswithtype2diabetesJ.DiabetesCare.2005,28(5):1092-11005 KendallDMRiddleMC1RosenstockJ,etal.Effectsofexenatide(exendin-4)onglycemiccontrolover30weeksinpatientswithtype2diabetestreatedwithmetforminandaUlfOnyIureaULDiabetesCare,2005.28(5)J083-10916 BunckMC,DiamantM,ComerA,etal.One-yeartreatmen
30、lwithexenatideimprovesbeta-cellfunction,comparedwithinsulinglargine,inmetformin-treatedtype2diabeticpatients;randomized,controlledtrial(J.DiabetesCare,2009,32(5):762-7687 DruckerDJ,BuseJB.TaylorK,etal.Exenatideonctweeklyversustwicedailyforthetreatmentoftype2diabetesarandomised,open-label,non-inferio
31、ritystudyJJ.LanCel2008,372(9645):1240-12508 BuseJB.DruckerDJ,TaylorKL,etal.DURATION-1:exenatideonceweeklyproducessustainedglycemicntrolandweightlossover52weeksJ.DiabetesCare.2010,33(6):1255-1261.9 BergenstalRM,WyshamC1MacconeIlL,etal.EfficacyandsafetyofexenatideonceweeklyversusSitagliptinorpioglitaz
32、oneasanadjuncttometforminfortreatmentoftype2diabetes(DURATION-2):arandomisedtrialJ.Lancet,2010,376(9739):431-439.IOJWyshamC.BergenstalRtMaIIoyJ.al.DURATION-2:efficacyandsafelyofswitchingfrommaximumdailySitagliptinOrpioglitazonetoonce-weeklyexenatide(J.DiabetMed,2011,28(6):705-714.11 DiamantM,VanGaal
33、L.StranksS.etal.Onceweeklyexenatidecomparedwithinsulinglarginetitratedtotargetinpatientswithtype2diabetes(DURATION-3);anopenlabelrandomisedtrialJ.Lancei.2010.375(9733):2234-2343.12 DiamantM.VanGaalL,StranksS,etalSafelyandefficacyofonce-weeklyexenatidecomparedwithinsulinglarginetitratedtotargetinpati
34、entswithtype2diabetesover84weeksIJLDiabetesCare,2012,35(4):683-689.13MarreM,ShawJ,BrandleM,etal.Liraglutide,aonce-dailyhumanGLP-Ianalogue,addedtoaSulphonylureaover26weeksproducesgreaterimprovementsinglycaemicandweightcontrolcomparedwithaddingrosiglitazoneorplaceboinsubjectswithType2diabetes(LEAD-1SU
35、)Ul.DiabetMed,2009,26(3):268-278.14NauckM,FridA7HermansenK,etal.EfficacyandsafetycomparisonofIiraglutide.glimepiride,andplacebo,allincombinationwithmetformin,intype2diabetes:theLEAD(Iiraglulideeffectandactionindiabetcs)-2siudyJj1DiabetesCare,2009,32(1):84-90.15 CarberA,HenryR,RatnerR,etal.Liraglutid
36、eversusglimepiridemonotherapyfortype2diabe(es(LEAD-3Mono):arandomised,52-week,phaseIlILdoubIe-blind.parallel-treatmenttrialJ.Lancet.2009.373(9662):473-481.16 ZinmanB,GerichJ,BuseJB,etal.Efficacyandsafetyofthehumanglucagon-likepeptide-1analogIiraglutideincombinationwithmetforminandthiazolidinedionein
37、patientswithtype2diabetes(LEAD-4Met+TZD)J.DiabetesCare,2009,32(7):1224-1230.17Russell-JonesD,VaagAtSchmitzO.etal.LiraglutidevsinsulinglargineandplaceboincombinationwithmetforminandsUlibnylurcatherapyintype2diabetesmellitus(LEAD-5met+SU):arandomisedcontrolledIrialIJLDiabetolOgia,2009.52(10):2046-2055
38、.18)BuseJB,RosenstockJ,SestiG,etal.Liraglutideonceadayversusexenatidetwiceadayfortype2diabetes:a26-weekrandomised,parallel-group,multinational,open-labeltrial(LEAD-6)J.Lancet,2009,374(9683):39-47.19 BlondeL,Russell-JonesD.ThesafeyandefficacyofIiraglutidewithorwithoutoralantidiabeticdrugtherapyintype
39、2diabetes;anoverviewoftheLEAD1-5studiesJ.DiabetesObesMetab.2009,1KSuppI3):26-34.20jLindMJendleJ.TorffviiO.elal.Glucagon-Iikepeptide1(GLP-1)analoguecombinedwithinsulinreducesHbAlcandweightwithlowriskofhypoglycemiaandhightreatmentsatisfactionJ.PrimCareDiabetes.2012,6(1):41-46.21KielgastU,KrarupT.Holst
40、JJ,MadsbadS.FourweeksoftreatmentwithIiraglutidereducesinsulindosewithoutlossofglycemiccontrolintypeIdiabeticpatientswithandwithoutresidualbeta-cellfunctionJ.DiabetesCare,2011,34(7):1463-1468.221VaranasiA.BclliniN,RawalD,elal.Liraglutidcasadditionaltreatmentfortype1diabetesJ.ErJEndocrinol.2011,165(1)
41、:77-84.(23SuH,HeM,LiH.etal.Boc5,anon-peptidicglucagon-likePeptide-1receptoragonist,invokessustainedglycemiccontrolandweightlossindiabeticmiceJ.PLoSOne,2008,3(8):e2892.24FlintA,NazalK.JagielskiP.etal.InfluenceofheaicimpairmentonPharmaCOkinetieSofthehumanGLP-1analogue,IiraglutideJ.BrJClinPharmacol.201
42、0,70(6):807-814.25 JacobsenLV.HindsbcrgerC.RobsonR.eal.EffeciofrenalimpairmentonthepharmacokineticsoftheGLP-1analogUcliraglutideJ.BrJClinPharmaCOI.2009.68(6):898-905.26 DavidsonJA,BrcttJ,FalahatiA,etal.MildrenalimpairmenthasnoeffectontheefficacyandsafetyofLiraglutideJ.EndocrPract.2010.6:1-31.27 Knez
43、evichE,CmicT.KershawS,etal.LiragIutide-associatedacutepancreatitisJ.AmJHealthSystPhami,2012,69(5):386-389.28 1.eePH,StocktonMD.FranksAS.AcuiepancreatitisassociatedwithIiraglutide(J.AnnPharmacother,2011,45(4):e22.29 DoreDD,SeegerJD.ArnoldCK.Useofaclaims-basedactivedrugsafety,sur,eillancesystem(oasses
44、stheriskofacutepancreatitiswithexenatideorSitagliptincomparedtometforminOrglyburideJ.CurMedRes0pin.2009,25(4):1019-1027.30 GierB,ButlerPC.LaiCK,elal.Glucagonlikepeptide-1receptorexpressioninthehumanthyroidglandJ).JClinEndocrinolMetab.2012,97(1):121-131.31 BjerreKL.MadsenLWtAndersenS.etal.Glucagon-Ii
45、kePeptide-1receptoragonistsactivaterodenlthyroidC-cellsCausingcalcitoninreleaseandC-cellproliferation(J.Endocrinology.2010.151(4):1473-1486.32NathanDM,BuseJB,DavidsonMB,etal.Medicalmanagementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgorithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandlheEuropeanAssociationIbrIheStudyofDiabeiesJ.DiabetesCare,2009.32(1):193-203.（收稿：2012-07-05编辑：张倩）
