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1、药物成盐：难溶性药物增溶之成盐目录1 .序言12 .药物成盐机理23 .统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子44 .被忽略的酸性反离子一基于11D统计55 .离子筛选技术76 .盐型与溶解度/溶出及生物利用度的关系87 .根据PKa判断成盐可能性88 .结语99 .参考资料9成盐和制备共晶是提高药物溶解度的有效手段。盐型和共晶也有可能在固态性质，如结晶度、晶型、稳定性、引湿性、粉体流动性等方面，与游离碱相比存在优势。从上市药物的化学结构来看，越来越多的化合物具有酸性或碱性位点，他们可以成盐或者上市的APl已是盐型。在研化合物需要做盐型筛选时,往往会根据反离子分类和临床给药途径参考已上市
2、药物，选择反离子。在此之外的酸和碱即使可以形成具备优势的盐型也不能被选择吗？高通量筛选技术和组合化学在药学领域的应用极大促进了创新药物的开发，在短时间内即可合成、筛选出大量的先导化合物。这也促进了更多的先头药企，加入到创新药开发的滚滚浪潮之中。但这些先导化合物往往趋向于高相对分子质量、高脂溶性和低水溶性。化合物的难溶性限制了药物的体内吸收，增加了药物制剂开发的难度，增加了药物临床试验成功的风险。面对困难与挑战，众多的增溶手段与策略也应运而生，如通过粉碎或者微粉手段降低化合物的粒径以提高药物溶出速率，更甚者通过高能手段制备纳米晶药物，在一定程度上，兼顾提高溶解度和溶出；通过固态形式的筛选(如多晶
3、型筛选，选择亚稳定晶型，抑或成盐，共晶)，提高溶解度和溶出，更甚者可以通过破除晶体药物晶格的手段，采用固体分散体技术去达到增溶的效果；环糊精通过疏水的空腔可以与难溶性药物发生作用，提高其溶解度；脂质制剂，如微乳，纳米乳，甚至脂质体递送系统也在难溶性药物增溶中发挥巨大的作用。但是，从开发的难度上，固体分散体具有无法抗拒的物理稳定性问题：容易由热力学不稳定的无定形态自发转变为稳定的结晶态；脂质制剂体系之复杂,需要克服技术，理论，设备等三重大山；微粉仅仅在一定程度上起到药物破团的目的，粉碎粒度降低至Um级别，仅仅提高溶出速率，对于溶解度限制药物吸收的药物难以起到实质的作用。一般认为，纳米晶在100n
4、m以下，才可以提高溶解度；环糊精不太适合高剂量药物。75%药物的药物为弱碱性或两性药物,20%药物为弱酸性药物，仅有5%为中性药物。从实际考虑，通过成盐方式提高候选化合物的溶解度成为药物研发早期阶段的重要手段，且更具有性价比。此外，药物盐型的开发对降低新药研发成本、缩短产品上市时间、延长原形药物的专利保护期都具有重要的意义。接下来我们盘点有哪些容易被忽略的反离子，以及如何查询是否可用。2 .药物成盐机理根据IUPAC的定义，盐型的定义为“由阳离子和阴离子组合而成的物质”。对于药物分子成盐来说需要同时包含有一个离子化的药物活性成分和另一种反离子，同时为了保持电荷平衡，阴阳离子有一定的化学计量比。
5、酸性药物活性成分通常选择钠离子作为反离子来成盐，而对于碱性药物活性成分则通常选择氯离子作为反离子。药物的盐型具有以下显著优势：（1）合成与制备简便；（2）不仅可以对药物的溶解性进行改善，同时还可以改变物质的机械性能、引湿性、物理化学稳定性、毒性以及可加工性等。通常，药用盐形成的主要目标是提高水溶性，从而提高药物的生物利用度。在不影响其药理活性的情况下，规避药物分子不良特性（如水溶性差）的能力使得该技术特别有吸引力。通过成盐对药物理化性质的优化被研究者广泛使用，市售药物中超过50%的药物以其盐型进行出售。通过pKa理论可以对两种组分成盐或共晶的可能性进行预测.为了确保从酸性物质到碱性物质的充分质
6、子转移，当两种组分的PKa差值大于3时，一般倾向于形成盐型；当两种组分的PKa差值小于0时，一般易形成共晶；当两种组分的PKa差值介于。和3之间时，则需要通过表征判断为盐或者共晶。文献中报道了2个单位的差异是可以接受的。近年来，药药成盐/共晶受到了研究者的广泛关注，关于药药物成盐/共晶的研究也越来越多。!Acetate (17) Besylate (4) MBromide (24) LZ=BChIoride (279) ICitrate (14) Fumarate (9)I IGiuconate (2) Iodide MBIsethionate (2)Lactate (7)Malate (2)
7、JMaIeate (22) C=JMesyiate (22) ZZJMethyIsuIfate (2)Napsylate (2) Nitrate (9)Pamoate (4) 1Phosphate (14) Succinate (6)Ifitiifatft (39)IITartrate (20)Tosylate (2)Only used once (16)Citrate Fumarate Gluconate z IOdide / / IsethionateChlorideBromideIBesyIate Acetate I only used I once Tosylate TartrateS
8、ulfateMalate MesylateLactate Maleate Methylsulfateji- Succinate Phosphate Pamoate 、Nitrate Napsylate用于形成药用盐的阴离子的总体分布如图1所示。氯离子是最常见的用于形成弱碱性药物盐的阴离子。这主要是由于盐酸的低pKa值及其容易与弱碱形成盐的能力。图1橙皮书中用于形成弱碱盐的阴离子总体分布然而，挥发性盐酸的损失是弱碱离子需要面对的问题。其他强酸反离子由于PKa值低，如甲磺酸盐和硫酸盐，很容易形成盐，且甲磺酸盐的形式变得越来越普遍。用于与弱酸形成盐的阳离子的总体分布如图2所示。IIBenzathin
9、e(1)MCaIcium(12)C=ChoIinate(I)Diethanolamine(1)Diethylamine(1)1.ysine(1)IIMagnesium(2)Meglumine(5)iJPiPeraZine(1)Potassium(11)Procaine(1)1Silver(1)i=Sodium(131)Tromethamine(3)=Zinc(2)SodiumTromethamineBenzathine P-ZincSilr Procaine/ Potassium o./ PiperazmeZX / Meglumine, Magnesium 竺” Diethyiamme Die
10、thanolamineCholinateCalcium图2橙皮书中用于形成弱酸盐的阳离子的总体分布钠是迄今为止最常用的阳离子。然而，钠盐通常倾向于形成水合物并表现出吸湿性，因此在其合成过程中控制水含量非常重要。3 .统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子统计2013年7月至2023年7月FDAOrangeBook中NDA口服和IV用到的酸性反离子。从图3可以看到，近十年来口服途径用到的盐型包括醋酸、苯磺酸、氢澳酸、樟脑磺酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、磷酸、丁二酸、硫酸以及酒石酸盐。图4为用于IV的药物盐型,从种类上要比口服途径少6种。IV用到的酸，葡萄糖酸
11、和甲磺酸在近十年的口服用药中没有出现。以上这些酸被视为在相应用药途径中可以被安全使用的酸。图3FDA橙皮书NDA口服药物盐型反离子分布图4FDA橙皮书NDA静脉注射药物盐型反离子分布4 .被忽略的酸性反离子一基于IID统计但如果图3和图4中的反离子在盐型筛选中表现不佳，无法得到满意的盐型。此时需要进行额外的盐型筛选，那么反离子可以根据HD进行选择。下面列出了在口服和IV途径下未使用过的酸性反离子，但有HD数据支持。对于此类酸形成的盐，需要在满足单日最大剂量下通过毒理试验。表IHD口服酸性反离子INGRrDllNI NAMIROUTfDOSAG, FOAMCAS NIIMIM RUNllMJ(C
12、TOI POWDCR FOR SOLUTIONPQC K8 PDORASC0*wC ACDNXCK)N POWOR IYOPHIuZfD SORSOLUTION&0617K POO RASC(WlCAC1。INTRAVt NOUSMXCnONSOUmON517PQ6CKfl POORASPARTIC ACIDINTRAVENOUSHjcnoNS68483OKYC7M1AIBENZO(C ACIDINTRAVENOUSINjECTION65850BSKNoW)MlMWRiCAOOINTRAVtNOU?KCY6 PoVMX比 IYoPHI必CLBRsOumoNl1SBoRiC Aaointrave
13、nousACTION SOLUTION100433S3R57ZH85D4Diatwzoic acidINTRAVENOUSIHMCTlON117964SUVC90MLKEDETlC ACOINTRAVENOUShxction Soiution600049G34HU7RV0RCACDINTRAVENOUSWMCBON POWOCR IYoPHlUZfD FOP SOLUTION641WjYrW7MHGENTlsIC ACK)intravenousINWcTIoM4907XVP36V9SO3THydroxyithylpiperintravnosHjci0N7365459RVV266Y19ONC A
14、CIDINTRAVENOUSWMCTIOn POWOfR FOR $01UTlQN9682265R938S4DVNITRIC AODINTRAVENOUSINJECTION7697372l411VRNV4dec acidINTRAVtNOUSInxctiom emulsion1128012M9U37CPPAiMmc AaoINTRAVENOUSINKCYIQN SUSPENSION$71032veeo9SH)PENTEnC ACIDINTRAVENOUSiCT*N674367A314HOMOiPOTfWCVRF COKD IlMIAI II)ADJA,一rrnINGRFDIFNTuNAMfRO
15、UTFDOSAG(JORMCAS.NUHBFRmPOTfnCv_AMOlWVPOIfNCY,IiNllMAXIMUMDAIIVfXPOMHUMAXIMUMRFCoftD一DAJIV上UPOATCDALGINlCACBDORALCAPSULEI90053278C3Z4148WZ80mgALGINICACOOftAlCAPSULE,EXTENDEDRELEASEI90063278C3Z4148WZ10mgALGINICACIDORALTABLET90053278C3Z414WZ128ImQALGINICACIDORALTABLETCHEWABIEI90053278C3Z4148WZ400moAIG
16、INicACOORALTABLET.COATEDI90063278C3Z4148WZ6QT9ALGINICACIOORALTAfilET.EXTENDEDRELEASEI90053278C3Z414SWZ_22.2SmgALGINICACiDORALTABLET.RLMCOATEDI90053278C3Z4148WZ528m0ASCORBICACIOCAPSUU5Qei7PQ6CK8PD0R7mgASCORBICACIDORALCAPSULE.DELAYEDRELEASES0817PQ6CK8POOR2mgASCORBICACIOORALCAPSULEEXTENDEDRELEASE50l7PQ
17、6CK8POOR17mgASCORBICACIOORALCONCENTRATE50L7p6eCK8POOR6m0lmlASCORBICACIDORALPOWDER.FORSOLUTION50617PQ6CK8PD0R560rQASCORBICACIDOftALSOLUTIONS0l7PQeCKePDoR600mgASCORBICACIOORALSUSPENSIONSCA1；PQ6CK8POW432moASCORBICACIDORALSUSPENSQN,EXTENDEDRELEASE50l7PQ6CK8PD0R2.93mQ5mlASCORBICACIDORALSYRUP50l7PQ6CK8PD0
18、R200mgASCORBICACIOOftAlTA81ET50817PQ6CK8POOR80ImQASCORBICACIDORALTABlET.RLMCOATED50l7PQ6CK8PD0R20mqASCORBICACIDORALTABLETORALLYDISINTEGRATING50l7PQ6CK8P0CR2.35mgERYTHORBICACIDORALTABlET89656311332001NAMYRtSTlCACIDORALCAPSULEextendedrelease54463803V7S25AW430mgOtIICACIOORALCAPSULE1128012UM9U37CP8759lm
19、OCEICACIDOftAlTABLET.COATED1128012UM9U37CP072mgOlEICACIOORALTAftETEXIENDEDRflEASE1128012UM!9U37CP3mgOLICACIOORALTA8l11ALMCOATED1128O12UM9U37CPNAPALMITICACIDORALTABLET571032V16EO95Hl6mgPAlMnOSTEARICACIDORALTABlET61790383Q8Y7S3B85M240mgPOtYSTYRENESULFONICAClDORALCAPSULE900223770KO0R01RY12mPoiystyreneS
20、UIFoNk:aooORALCAPSULE.EXTENDEDRELEASE900223770KO0R01RY32mgPoiystyreneSUIFoNICAaDORALTABLETEXTENDEDRfLEASE900223770KOOROIRY89ImgPOtYSTYRENLSULFONICACtDORALTAfilETORALLYDISINTEGRATING9OO22377OKQOIO1RY44fnQSOReiCAOOORALCAPSULE11(M41XO45W)989BOa11qSORBlCACIOORALCAPSULE.EXTENDEDRELEASE110441XO45WJ989BOam
21、gSORftCACIOORALCONCtNTRATE110441XO45WJ989B1roQSORftCAOOOftALuoD110441XO45W)989B80maSoRaCACIOORALSOLUTION110441XO45WJ989B80ImoSORfilCACIDORALSUSPENSION110441XO45WJ9B9B22ImaSORftCAOOORALSYRUP110441XO45WJ989B8maSOReICACM)ORALTABLET110441XO45WJ989B10mgSORftCACtOORALTABLETCHEWAfiLE110441lO4SWJ9e9BNASORft
22、CACH)ORALTABLET.COATED11O441IXO4SWJ989B1mgSORttCAOOORALTABtET.DELAYEDRELEASE110441XO45W)989B0.03mgSoRaCACIOORALTA8lETlRLMCOATEDUHXO45WJ989B5maSORftCACIOORALTABtELRlMCOATED.EXTENDEDRElEAS110441X045WJ989B1maSTEARICACOORALCAPSULE571144ELV7Z65AP90mgSTEARICAODORAlCAPSULEEXTENDEDREIEASe571144ELV7Z65AP64mg
23、STtARICACIDORALEMULSION571144EIV7Z6SAPNASTEARtCACIDORALPOWDER.FORSUSPENSIONS71144ELV7Z6SAP12rno5mlSKARICACIDORALSYRUP571144EIV7Z6SAPNASrtARICACK)ORALTABlET571144EIV7Z65AP336mgSTEARICAClDORALTAfilETCHEWABLE571144ELV7Z65AP180mgSTEARICACiDORALTABlET.COATED571144ELV7Z65AP424mSTtARfCACIOORALTA81ETDIAYIDR
24、ELEASE571144ELV7Z65AP123maSTEARICACiDORALTABLET.EXTENDEDRfLEASE571144ELV7Z65APSTEARICACOORALTABLET.RLMCOATED571144ELV7Z65APczJr第即CSTEARICACtDORALTABLET.RlMCOATED.EXTENDiDRELEAS571144ELV7Z65AP120ImaSTEARICACOOftALTA8LET.ORALLYDIS1NIEGRA11NG571144ELV7Z5AP10mg表2IlD静脉注射酸性反离子5 .离子筛选技术让人感到遗憾的是，目前暂时没有方法可以预
25、测特定反离子或反离子类别对药物性质的影响。虽然存在定性的经验法则，但它们经常被发现是不可靠的。因此，仅仅通过试验筛选出具有优质性质的盐型。盐型筛选主要是通过手动将可电离药物与选定的反离子混合以形成盐沉淀，然后通过各种技术对其进行充分表征。根据盐的结晶度、熔点、吸湿性、物理化学稳定性和晶型等因素确定药物的最终盐型。当然，许多用于筛选盐型的自动化高通量技术浮出水面，通过四个试验步骤（样品制备、固体生成、固体检测和样品分析），可以快速得到大量的试验数据，快速找到目标盐型。通过以上试验操作，制备的不同的盐型的物质通常首先通过拉曼光谱和X射线粉末衍射进行表征。然后通过技术分析确定为目标盐型的样品，以确定
26、是否满足基本标准，包括不同盐型的吸湿性、溶解度和稳定性分析。在通过筛选初步鉴定可行的盐型后，可以进行更大量的生产以评估合成过程的适用性，并最终评估所制备的盐型的性质是否满足标准，盐型的高通量筛选与放大流程图如图5所示。Biophannaceutical characterizationComprehensive PrOhlIng图5高通量盐型筛选阶段与盐型筛选放大阶段流程图。（双线框描绘的阶段表示基本标准，长方体框表示理想的盐选择标准，下面的阴影区域中描绘了优选的参数。）6 .盐型与溶解度/溶出及生物利用度的关系在特定PH介质，缓冲能力充足的水性介质中，化合物无论以盐型形式或者游离酸、游离碱的
27、形式存在，其溶解度均相等。但是盐型可以提高溶出速率，化合物快速的溶解，形成过饱和溶液，即使在胃肠道溶液中，过饱和溶液提高药物吸收的浓度梯度，增加了化合物的体内生物利用度。即使胃肠道的PH梯度变化，可能发生化合物的沉淀，沉淀更多以无定形态或者细颗粒的形式，其溶解度或者溶出速率也要高于最初的粗颗粒的晶体形式。与化合物的游离形式相比，盐型在提高化合物溶解度/溶出，进而提高生物利用上具有明显的优势。7 .根据PKa判断成盐可能性将HD数据中可用酸的PKa列出并分析与游离碱成盐的可能性。从表3可以看出用于口服的酸性反离子PKa在45,酸性较弱，如果游离碱的碱性较强,具备成盐条件。如果游离碱碱性弱，则成盐
28、的可能性较低，有可能形成共晶。从结构上来看表3中长链酸居多，形成的盐有可能是无定型，需要进行晶型筛选找到合适的晶型。在研究过程中切忌因为得到了一种无定型而判断没成盐，这样会错过一个合适的盐。表3口服酸性反离子PKaINGREDIENT_NAMEROUTEPkaAviableforsaltscreen?ALGINICACIDORALNotpreferredASCORBICACIDORAL4YesERYTHORBICACIDORAL4.1YesMYRISTICACIDORAL4.7YesOLEICACIDORAL5.3YesPALMITICACIDORAL4.8YesPalmitostearica
29、cidORALNotpreferredPOLYSTYRENESULFONICACIDORALNotpreferredSORBICACIDORAL4.7STEARICACIDORAL4.9Yes表4总结了静脉注射用酸pKa,可以看出酸性有强有弱。其中PKa大于7的弱酸不建议选择用来成盐，除非自由碱的碱性很强。而比较常用的酸有抗坏血酸、苯甲酸、甲酸、龙胆酸、乳酸、油酸和帕莫酸。表4IV酸性反离子PKaINGREDIENT-NAMEROUTEPkaAviaWeforsahscreen?ASCORBICACIDINTRAVENOUS4YesASPARTICACIDINTRAVENOUS2YesBENZ
30、OICACIDINTRAVENOUS4.2YesBORICACIDINTRAVENOUS9.2NotpreferredDiatrizoicacidINTRAVENOUS3.4UncertainEDETlCACIDINTRAVENOUS2UncertainFORMICACIDINTRAVENOUS3.8YesGentisicacidINTRAVENOUS3YesHydroxyethylpiperazineethanesulfonicacidINTRAVENOUS7.5NotpreferredLACTICACIDINTRAVENOUS3.1YesLACTOBIONICACIDINTRAVENOUS
31、3.3YesNITRICACIDINTRAVENOUS-,VqOLEICACIDINTRAVENOUS5.yy2丁勿三口PALMITICACIDINTRAVENOUS4.8Yes8.结语盐型筛选反离子选择，除了需要参考上市药物相关给药途径下的酸或碱外,也要充分利用HD数据。其中容易被忽略但有价值的酸为硬脂酸、山梨酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲酸、龙胆酸、乳酸、硝酸、油酸和帕莫酸。相应的检索方法也适用于自由酸和碱性反离子成盐。药物分子药物固态形式制剂产品，三个层级的迭代开发，都决定着新药最终的前景，且缺一不可。药物固态形式作为药物分子与制剂产品的连接桥梁，更是肩负着举足轻重的责任，所以新药开发过程中，
32、依据化合物的性质，有目的有计划进行固态形式的筛选。可将候选化合物成盐以改善其理化性质，如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点、结晶类型和固态稳定性等，有利于制成适宜的剂型，满足临床需要，推进新药项目快速开展。9.参考资料1 .Trendsinactivepharmaceuticalingredientsaltselectionbasedonanalysisoftheorangebookdatabase.2 .新药研发中药物盐型的筛选策略3 .OptimizingtheFormulationofPoorlyWater-SolubleDrugs4 .类药性质：概念、结构设计与方法（从ADME到安全性优化）
