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1、2024结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤：发病机制和治疗结节性硬化症（TSO是一种由TSC1或TSC2基因失活性突变导致的常染色体显性遗传病，以累及许多器官的肿瘤为特征，包括脑、心脏肾脏和皮肤。室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）是一种生长缓慢的脑肿瘤，几乎只与TSC相关。目前,尽管SEGAs是良性的，但在药物或手术治疗的时机和方式方面，需要经过深思熟虑的决策。在TSC儿童和青少年中，SEGA是发病和死亡的主要原因。之前手术切除一直是SEGAs的标准治疗,但最近mTOR通路作用的发现和mTOR抑制剂的临床应用改变了这些肿瘤的治疗格局。本文就mTOR抑制剂和手术方式在SEGA治疗中的利弊
2、进行综述。2021年，国际结节性硬化症共识小组提出了新的SEGA管理整合策略。本文讨论了提出的建议，并报告了最新治疗方向的文献检索结果。研究背景结节性硬化症（TSC）又称Bourneville-Pringle综合征，是一种具有潜在破坏性的常染色体显性遗传神经皮肤疾病，其特征是多个器官（包括脑、肾、肺、心脏、眼和皮肤）发生错构瘤。TSC在普通人群中的发病率约为1:6000,是第二常见的神经皮肤疾病。TSC的表现是由TSU（位于染色体9q34）或TSC2（位于染色体16p13.3）基因突变引起的，这两个基因都被认为是肿瘤抑制基因。TSC1或TSC2基因功能的缺失导致mTOR信号通路的过度激活,从而
3、导致细胞生长、分化和增殖的控制受损。一般而言，与TSC1突变患者相比，TSC2突变患者具有更严重的病程和更早出现症状的特征。有许多基于动物研究的科学研究表明，上述突变也是导致严重表型特征的更常见原因，包括癫痫和其他神经系统症状的强度和频率。同样，携带PKD突变并伴有TSC2突变的患者发生多囊肾病的风险较早，且病程较急。与此病相关的最常见神经系统表现是癫痫，约90%的患者出现癫痫。1岁以内发病的早期癫痫常伴有TSC相关神经精神障碍(TAND),尤其是智力障碍和自闭症行为。TSC人群中TSC2基因突变的发生率是TSC1基因突变的4倍然而，在家族病例中(约占所有TSC个体的三分之一)，该比例为1:1
4、oTSC相关肿瘤一般为良性、非浸润性，世界卫生组织分级为I级，死亡和发病风险与其体积和位置相关。TSC的特征之一是随着时间的推移，从产前时期开始在各个器官发生年龄特异性肿瘤。心脏肿瘤和皮质脑结节发生于产前，皮肤病变通常在幼儿中开始生长，脑和肾肿瘤发生于年龄较大的儿童和青少年，肺部受累通常不早于成人。值得注意的是，一些肿瘤在特定年龄后通常不会生长：例如，心脏肿瘤通常在婴儿中趋于消退，而脑肿瘤在成人中不会增大。其他病变，如肾和肝AMLs、皮肤表现或肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的特征是不断增长的趋势。尽管TSC是一种良性肿瘤，但它与儿童和年轻人的死亡率增加相关。对结节性硬化症联盟TSC自然史数据库中
5、2233例TSC患者的分析显示，31例死亡患者的中位年龄为28岁。TSC的诊断主要依据临床表现或病理遗传学结果。TSC的最新诊断标准最近已经发布（图1）。2021年国际TSC临床共识小组重申了单独基因诊断的重要性。无论临床表现如何，识别TSC1或TSC2的致病性变异足以诊断TSCo如果存在两项主要临床标准或一项主要临床标准和两项次要临床标准，也可确定诊断。目前，越来越多的胎儿因常规胎儿超声检查和磁共振成像（MRI）发现的心脏和脑部病变而被产前诊断。TSC特异性心脏肿瘤和脑部病变的揭露与TSC的产前诊断一致。QiniCal diatmoslic CritCriaGCnCtiCdiaFno$tic
6、CritCriaMajor features1. Hypoinclanotic macuics(at least 3. at least 5-un diameter)2. Angiofibromas (at least 3)or fibrous cq)halic plaque3. Ungual bromas (at least 2)4. Shagrccn patch5. Multiple retinal hamartomas6. Multiple conical tubers and/or radialmigration lines7. Subependymal nodules8. Subep
7、endymal giant cell astrocytoma9. Cardiac rhabdomyoma10. LymphangioIeiomyomatosis (LAM)II. Angiomyolipomas(at least 2)Minor featuresI .Confirtti skinlesions2. Dental enamel pits(3)3. Intraoral fibromas(at least 2)4. Retinal achromicpatch5. Multiple renal cysts6. Nonrcnalhamartomas7. Sclerotic boneles
8、ionsIdentification of apathogenicvariant in TSCl or TSC2genu(most TSCausingvariants arc sequencevariants that clearlyprevent TSC1 or TSC2protein production)Certaindiagnosis-twomajororonemajorandatleasttwominordiagnosticcriteriaProbablediagnosis-onemajororatleast2minordiagnosticcriteriaFigure1.Update
9、dDiagnosticCriteriaofTuberousSclerosisComplexAccordingtoNorthrupetal.(2021)12.本文就目前关于室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的病理、发展和治疗现状进行综述。这些脑肿瘤是TSC的特征和TSC患者发病和死亡的主要原因。SEGA的流行病学通常，SEGA的诊断是在MRI监测中建立的，或者是由于TSC患者出现的相关急性脑积水症状，现在较少见。在没有TSC诊断的患者中，组织病理学检查可能显示SEGA特征。然而，在其中一些病例中，进一步扩大的临床检查可能揭示疾病的其他体征，并确认TSC的诊断。SEGA是一种占所有儿童脑肿瘤1%
10、-2%的肿瘤，通常与TSC相关。在现有文献中，SEGA在TSC中的患病率从6%到25%不等。研究显示，男性的SEGA发病率（22%）高于女性（18%）。SEGA在儿童中的发生率高于成人，26.3%的18岁患者存在SEGA,13.9%的年龄较大患者存在SEGAo这种效应可能是由于儿童和青少年的SEGA治疗有效，另一方面是由于SEGA患者的死亡率增加。关于SEGAs在25岁后增长的报道很少，因此仅建议对较年轻的患者进行脑部MRl监测。一般情况下，SEGA在5-15岁的患者中被诊断，但也有早期肿瘤发生的报道，甚至在产前也有报道。极早期表现为SEGA的儿童发生严重癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的风险也
11、较高。SEGA早期发病与TSC2基因型有很强的相关性。先天性SEGA几乎只与TSC2基因突变相关。Chan等人报道的所有10例先天性SEGA患者（2021）和Kotulska研究中所有8例经遗传学证实的TSC患儿均有TSC2突变。据报道，TSC2基因大片段缺失影响邻近PKD1基因的患者发生早期SEGA的风险最高。这种大片段缺失占所有TSC病例的2-3%,但在先天性SEGA病例中发现的频率显著更高在KOtUISka等人的研究中为37.5%（3/8）,在Chan等人的研究中为10%（110）oSEGA的病理和发病机制皮质结节、室管膜下结节（SENs）和SEGAs是TSC患者的主要神经病理病变。与不
12、生长的皮质结节相反，SENs和SEGAs可能随着时间的推移而增大，并导致危及生命的表现。SENs被认为是SEGAs的前驱病变，通常是小病变，见于90%以上的TSe患者,位于大脑侧脑室室管膜下区。多项研究表明，非钙化的SENs可能会缓慢转化为SEGAS。然而这种转变的确切时间尚未完全确定。在组织病理学上，SEN和SEGA无法区分（图2）。SEN转化为SEGA的发病机制尚未完全清楚。SEGAS生长的分子背景也不确定。一些研究证明了SEGA中TSC1或TSC2的二次打击失活，表明SEGA发展的一个促进因素是功能性结核蛋白-错构瘤复合体的完全丧失和随后的mTORC1激活。这符合肿瘤发展的Knudson
13、二次打击机制，也在TSC相关的其他病变中发现。在Bongaarts的研究中，34个脑肿瘤样本中有19个（56%）存在TSC2突变，10个（29%）存在TSC1突变，5个（15%）未发现TSC1/TSC2突变。这些样本中的大多数在发现原发突变的同一基因中存在杂合性缺失。Bongaarts等人也研究了BRAF激酶作为促进SEGA发展的替代因子的作用。他们在一个由58个TSC相关SEGAs组成的大型队列中评估了BRAFV600E突变的发生率，结果未发现BRAFV600E或BRAF其他突变的证据。Figure2.SEGA.Largecellsresemblingganglioncellsandgemi
14、stocyticastrocytes.HEstaining.(CourtesyOfprof.WiesiawaGrajkowskazPathologyDepartment,TheChildrensMemorialHealthInstitute,Warsaw).图2目前，越来越多的证据表明，SENs向SEGAs的转化可能是由MAPK通路相关基因的上调触发的。Siedlecka等人研究了SEN和SEGAs中AktxErk和mT0R通路的表达。SEN和SEGA样本来自同一患者。研究发现p-Erkxp-Mek或p-RSK1在SEGAs中显著上调，但在SEN样本中未发现。同时同一TSC患者的SEN和SEG
15、A中P-Akt、p-GSK3和p-PDK1表达均上调。作者提出以下事件的顺序：PI3KAkt的激活导致mTOR的上调。这两个事件导致SEN的形成，但不足以使细胞转化为SEGA。根据这一假设JE是Erk的激活触发了SEN向SEGA的生长（图3）。IGROWTHIFACTORIRECEPTORRheB-GTPRapamycin.mTORClS6K4E-BP1I1RibosomalS6elF4EIIProteinsynthesis.Cellproliferation,Synaptkplasticity.Cellgrowth,NeurogenesisFigure 3. Schematic presen
16、tation of mammalian target of rapamycin (mTOR)-signaIing pathway. The mTORCl is activated by extracellular growth factors via two pathways: PI3KAKT andRas/RAF/MEK/ERK. The TSClfSC2 is a critical integrator for upstream signals and functions asnegative regulator Of mTORCl. Rapamycin is an alternative
17、 negative regulator of mTORCl. TheS6K and eIF4E.Bongaarts等人也发现在SAG样本中与MAPK通路相关的基因表达上调。ERK的激活在蛋白水平上得到证实，ERK抑制剂U0126和雷帕霉素均能在体外抑制SEGA细胞的增殖。止匕外，与对照组织相比,与RagUIatOr复合侬一种激活MAPK/ERK和mT0RC1通路的复合体）相关的基因在SEGA中过表达。总之，SEGAs的增长很可能不是由一个而是由几个触发因素引起的。可获得的SENs标本数量有限是进一步研究的一个重要局限性。非TSC相关SEGA近年来，在“健康”患者中进行SEGA诊断的报道越来越多
18、。非TSC患者发生SEGA的情况非常罕见，在寻找TSC的“形成障碍”时，应详细了解TSC的其他特征，包括TSC1/TSC2基因分析。对于临床表现不足以明确诊断的TSC患者，可能具有低水平的TSC1/TSC2突变体细胞嵌合体，只能通过深度测序方法检测到。然而，在其他健康人群中也有报道出现SEGAs,其中所有TSC检查（包括对颊黏膜上皮、尿沉渣和血细胞的DNA基因检测均为阴性。例如，Ichikawa等人描述了一名20岁的女性患者，有脑肿瘤的临床表现。她接受了脑部手术，肿瘤的组织学检查与SEGA诊断一致。肿瘤的分子生物学分析证实TSC2基因杂合性缺失和等位基因突变。TSC临床表现为阴性。外周血、颊黏
19、膜、尿沉渣、指甲及毛发的DNA检测均未发现TSC1/TSC2致病性突变。从遗传学角度来看，这些孤立的SEGAs被认为是由仅限于肿瘤的TSC基因（TSC1或TSC2）之一的两个纯体细胞突变引起的。在散发性视网膜母细胞瘤和其他几种癌症中也报道了类似的机制。必须强调的是，在这种情况下，排除其他组织中的低水平嵌合体至关重要，因为它的存在意味着特定的随访和可能传播给后代的风险。SEGA患者的临床表现和监测SEGAs通常生长缓慢，长时间内不出现临床症状，但在较长时间的随访中，由于室间孔的闭塞，可能会导致脑积水和颅内压增高的症状（图4）。这些症状包括头痛、恶心、呕吐（尤其是在早晨或夜间）、视力模糊、行为改变
20、以及新发或恶化的癫痫发作。在残疾患者中，卢页内压升高的早期体征可能容易被忽视，因此现在建议使用神经影像学对SEGA进行监测。PlateA.12February2019PlateB.14May2020PhteC.29January2021Figure4.GrowthoftheSEGAintheproximityofforamenMonroduringoneyearoffollow-up(platesA,B,C).Pronouncedhydrocephaluscausedbygrowing灾GAisseenonplateC.ThisMRIimageshowsalsoasubcorticalnodu
21、leintherightoccipitallobe.(Courtesyofprof.ElzbietaJurkiewicz,TheChildrensMemorialHealthInstitute,Warsaw).图4过去，SEGAs常在出现颅内压增高症状的患者中诊断。如今，由于MRI监测的实施，大多数肿瘤在早期就被诊断出来，从而可以进行有效的治疗。在约15-40%的患者中,SEGAS可发生于双侧或多个不同部位。2021年，国际结节性硬化症共识组更新了诊断标准和治疗建议。25岁以下的TSC患者应每1-3年定期进行颅脑MRI检查以评估是否存在SEGA,并评估肿瘤大小的变化。患有较大或不断增长的SEG
22、A,或SEGA导致心室扩大但无症状的患者应更频繁地接受MRI扫描,并对患者及其家人进行有关潜在新症状的教育。由于肿瘤的生长似乎在25岁后急剧减缓，因此不建议常规进行频繁的MRl检查，而应根据个人需要进行检查。然而，在TOSCA研究纳入的成人TSC人群中,21%的患者（主要是TSC2基因型患者）报告SEGA持续增长，2.4%的患者是在成年期新诊断的，其中年龄最大的患者为57岁。大多数患者存在TSC2基因突变。因此，在儿童期诊断为SEGA的患者在25岁以后也应定期进行卢页脑影像学检查。SEGAs患者的手术和药物治疗目前,有两种治疗模式可用于增长的SEGAs:手术或mTOR抑制剂（mTORi）的药物
23、干预。在mTORis时代之前，神经外科手术切除SEGAs是TSC患者的标准治疗。目前，根据国际结节性硬化症共识会议的建议，应对症状急性的SEGA进行手术切除（有时需要置入脑脊液分流器）。对于生长但无症状的SEGA,可以采用手术切除或mTORi药物治疗。最常见的切除途径是经额叶经皮层和半球间经脱脏体。早期和全切除肿瘤与较好的预后相关。手术团队的经验也是获得良好结局的重要因素。当SEGA侵犯邻近结构以及双侧和较大的肿瘤时，术后发病率和死亡率增加。在对263例接受SEGA治疗的TSC患者进行的回顾中z81.1%的病例获得了全切除，死亡率和永久性发病率分别为4.9%和6.1%o81例（30.8%）患者
24、需要脑脊液分流术。肿瘤再生率为11.5%,并且多数肿瘤部分切除时可见再生。次全切除导致肿瘤再生的概率非常高，对于不能全切除或肿瘤大小超过4cm的病例应首选药物治疗。在64例切除SEGAs的最大系列中，4cm的肿瘤或双侧肿瘤的手术治疗与非常高的并发症风险相关,分别为73%和67%。手术相关并发症（偏瘫、脑积水、记忆缺陷和颅内出血）最常见于3岁以下的儿童（表1）。Table1.MostcommonsideeffectsofsurgicalandmedicaltreatmentsofSEGA.SideEffectsofSurgicalTreatmentSideE仔ectsofmTORInhibito
25、rsTreatment1.Stomatitis1.Hemiparesis2.Pyrexia2.Hydrocephalus3.Diarrhea3.Memorydeficits4.Nasopharyngitis4.Intracranialbleeding5.Upperrespiratorytractinfection5.Meningitis6.Vomiting6.7.SubduralhygromaBasaledema7.8.HypercholesterolemiaAmenorrhoea9.Pneumonitis表1微创手术技术可以提高特定患者的手术安全性。近年来，内镜下肿瘤切除得到了更广泛的考虑，
26、然而，它的主要局限性是肿瘤大小（3cm）和肿瘤与基底神经节的广泛附着。内镜治疗的优势还包括在切除肿瘤的基础上增加鼻中隔造口术。在微创外科技术中，锁孔概念方法同样值得重点关注。通过小骨瓣开颅进入颅内深部病变，明显降低了手术风险，提高了美容效果。激光间质热疗（UTT）是最近被考虑的选择。它与内镜手术有相似的局限性（肿瘤大小2cm,肿瘤广泛附着于基底），此外，存在急性脑积水和基底节区水肿的风险，因此活动性脑积水是SEGAs的LITT禁忌症。这种新的微创技术非常有前景，然而，到目前为止，在SEGA中还没有关于LITT的长期结果数据。考虑到伽玛刀立体定向放射外科（GK-SRS）相关的肿瘤辐射可能促进恶性
27、畸形，该疗法在SEGA治疗中的应用非常有限。SEGAs是TSC的最早表现，mTORi已在其中使用。目前，依维莫司和西罗莫司这两种mTORi被广泛应用于SEGAs的治疗。几项前瞻性试验证明两种药物均成功逆转了SEGA,但在一项对照、随机研究中仅使用了依维莫司。在双盲EXIST-1研究中，依维莫司在治疗6个月后使35%的患者的SEGAs体积显著缩小了至少50%o对这些患者的长期随访显示,62%的患者在4年治疗后达到至少50%的肿瘤体积缩小。依维莫司目前已被FDA和EMA批准用于不适合手术治疗的SEGAs患者的药物治疗。依维莫司和西罗莫司这两种mTOR抑制剂具有相同的降低mTOR通路活性的主要机制。
28、然而，由于其不同的临床特征，患者可能对一种药物的耐受性优于另一种药物，依维莫司可能比雷帕霉素有更大的反应和/或更少的副作用，反之亦然。国际结节性硬化症共识会议广泛推荐mTOR抑制剂用于无症状和生长中的SEGA患者，以及不适合手术或偏好药物治疗的轻、中度症状患者。还有一些情况下使用mTOR抑制剂可能特别有用。mTOR抑制剂术前应用于大的SEGAs或侵犯下丘脑或丘脑等深部脑结构的肿瘤的报道越来越多。新辅助治疗可能使肿瘤缩小并全切除。此外，此类病例的术中检查显示出血较少，肿瘤边界清晰。mTOR抑制剂也可用于显微镜下残留肿瘤的治疗。这种治疗用于手术效果不佳的肿瘤或对其消灭缺乏绝对确定性的病例的新辅助治
29、疗。这种操作显著降低了患者再次手术的风险和相关的不便。另外，mTORi也被报道用于急性梗阻性脑积水,包括5例有颅内压增高临床症状的患者。这种方法可以在不使用脑脊液分流的情况下使肿瘤显著缩小和脑室扩张缩小。其他研究纳入了不适合手术的中度脑积水患者。依维莫司治疗可改善心室扩张。最后，mTORi用于预防SEGA次全切除术后肿瘤复发。Franz等人报道，在长期药物治疗期间，4例患者中有3例出现持续性容量减少。在制定SEGA治疗方案的过程中,还应考虑mTOR抑制剂对TSC其他表现的影响。应用mTORi还可以降低难治性局灶性癫痫患者的发作频率，使婴儿心脏横纹肌瘤消退，缩小肾脏血管平滑肌脂肪瘤和改善面部血管
30、纤维瘤。mTOR抑制剂治疗还可以改善自闭症行为。Yui等人报道了4例接受mTOR抑制剂治疗的年轻TSC患者在社交、语言和非语言交流方面的显著改善。同时观察到铜蓝蛋白和转铁蛋白的增加。尽管有这些有益作用，但mTORi治疗也会导致一些不良事件。首先,治疗应长期持续。前瞻性临床试验表明，停止治疗导致肿瘤的不完全缓解和再生。即使25岁以后肿瘤的生长潜能似乎较弱，但也有一些在25岁之后诊断为SEGA的报道。到目前为止,还没有25岁以上患者成功停药且肿瘤无再生长的报道。其次，高达96%的患者存在mTORi的副作用。最常见的不良事件通常是轻度的，包括口疮性溃疡、口腔炎、发热、鼻咽炎、疲劳、中耳炎和上呼吸道感
31、染。胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗的风险也增加。一些患者可能会因mTOR抑制剂发生严重不良事件，包括肺炎、败血症和闭经。第三，要记住一些增加细胞色素P450活性的药物可能会干扰mTORi的治疗。大麻二酚、利福平、一些抗生素和抗癫痫药物可能会改变依维莫司和西罗莫司的治疗水平，这就是为什么需要许多实验室检查才能启动和继续mTOR抑制剂治疗TSC患者。随着治疗时间的延长，治疗第一年报告的不良事件变得不那么明显。然而，mTORi的长期副作用尚不清楚。表2列出了药物和手术治疗SEGA的利弊。所提出的诊断算法如图5所示。Table2.Indicationsforsurgicalandmedicaltreatm
32、entofSEGA.IndicationsforSurgeryIndicationsformTORInhibitors1. AcutesymptomaticSEGA2. AsymptomaticSEGAwithdilatationofventricles4. Contraindicationsforsurgery(e.g.zveryhighproteininCSEcontraindicationforgeneralanesthesia,existingrhythmabnormalities),5. BilateralSEGAs3.Residualtumorafterneoadjuvanttre
33、atmentwithmTORinhibitor6. Difficultieswithtotalresection(riskofregrowth)7. Neoadjuvanttherapybeforesurgicalresection8. NeedfortreatmentofothermanifestationsofTSCConsiderneoadjuvanttreatmentwithmTORQinicalsymptomsofthetumor?Tumorexceeding2cmindUmKerorcausingventriculomefaly?Totalresectionpossible?Oth
34、erTSC-MsodatedlesionsthatmavreQuiremTORinhibitor?GintraindIcMiotuforsurgery?mTORInhlbitonSubsequentMRJandCUniCaIevaluationSurgerySurgery?ainlcallysignificantsideeffectsmTORinhibitorsstandarddosemTORinhibitorsIowdose?FurthertherapeuticconceptsFigure5.AlgorithmofSEGAmanagement(modifiedfromJaZWiaketal7
35、).很少有研究描述长期治疗方案。由于治疗具有剂量依赖性，因此可降低药物的剂量以免患者遭受副作用。EMINENTS研究表明,在使用全剂量依维莫司有效治疗的患者中，可以减少药物剂量并获得持续的治疗效果。在新的治疗选择不断出现的时代，SEGA的治疗决策可能更加复杂，应由多学科团队做出，包括神经内科医师、神经外科医师以及患者及其照护者。决策应考虑到患者的所有需求、预期治疗持续时间和手术团队的经验。1、如今，由于推荐的MRI随访，大多数TSC患者在神经系统症状出现之前就被诊断出SEGA,从而能够早期治疗。然而，SEGA治疗的最佳时机尚未确定，需要进一步研究。2、外科手术和mTORi药物治疗是治疗SEGA
36、的主要方法，但对于一种治疗的优先顺序尚未达成共识。目前，依维莫司已被批准用于不可切除肿瘤的治疗，但越来越多的证据表明，依维莫司可以成功地与手术联合作为新辅助治疗。3、治疗决策应在涉及患者个体需求和挑战的多学科讨论中做出。参考文献：GaozC.;ZabielskazB.;JiaozF.;MeizD.;Wang,X.;Kotulska,K.;Jozwiak,S.SubependymalGiantCellAstrocytomasinTuberousSclerosisComplex一CurrentViewsonTheirPathogenesisandManagement.J.Clin.Med.2023l12,956.https:/doi.Org/10.3390jcm12030956
