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1、2024血胰屏障及其临床意义机体对药物的处理常由其吸收、分布、代谢和排出等几个序贯性的过程所组成。一种药物只有在靶器官和组织达到有效的治疗浓度才能真正意义上的发挥其药效。重症急性胰腺炎(SAP)时，用于治疗胰腺继发感染的理想抗生素除了能够充分抑制引起感染的常见致病菌外，还应具备较强的穿透胰腺组织的能力。而胰腺癌辅助化疗的疗效则取决于化疗药物在胰腺内的药代动力学行为，即胰腺内浓度越高其疗效越强。研究表明，胰腺组织与血液之间存在着一种类似于血脑屏障的结构一一血胰屏障(BPB),对不同结构和分子大小的药物具有选择性通透和滤过的作用，使其在胰腺组织和胰液中的药代动力学过程有着不同于其他器官的特殊性，从
2、而直接影响了其在胰腺内的分布及药理作用的充分发挥。可见，不断加强对BPB的认知程度是指导临床抗生素、化疗药物合理应用及提高SAP抗感染和胰腺癌辅助化疗疗效的前提和基础，具有重要的现实意义。1.BPB的解剖学和组织学基础胰腺外分泌组织为浆液性复管泡状腺，包含胰腺腺泡、排泄导管和间质三部分，而腺泡和导管系统则构成了胰腺外分泌部组织结构和生理功能的基本单位。腺泡呈泡状、串珠状或管状，是外分泌部的基本分泌单位。主要由腺泡细胞组成。腺泡细胞属典型的浆液性外分泌腺细胞，顶端聚集于中心的腺泡腔，底部位于基底膜上，外面包附着丰富的毛细血管和少许纤细的网状纤维。顶部腺泡细胞之间存在着紧密连接，以防止腺泡腔内容物
3、的返流和细胞质膜与侧膜之间分子物质的异常移动。相邻腺泡细胞之间由缝隙连接或桥粒等细胞间连接复合体相连，在防止胰液外溢的同时，也促进了细胞间小分子物质及离子的交换功能。腺泡腔体积较小，并随腺泡细胞功能和状态的变化而改变，胰腺病变可使其弥漫性扩张。由闰管延伸至腺泡腔内体积较小的胰管上皮细胞称为泡心细胞，呈扁平或立方形，位于腺泡中央，形成了闰管的起始部。泡心细胞之间的间隙构成了腺泡细胞分泌物通向腺泡腔的流出道。面向管腔的泡心细胞游离面常伸出少许绒毛，促进了胰液向胰管的排出。胰腺排泄导管分为闰管、小叶内导管、小叶间导管和总导管四个部分。闰管长而细，由单层扁平上皮构成，细胞结构与泡心细胞相似，且基膜与腺
4、泡细胞紧密连接。闰管上皮细胞腔面含少量微绒毛和泡状突出物，促进了胰液的正常排出。闰管一端与泡心细胞相连，一端逐渐增粗，并最终构成主胰管。因此，抗生素和化疗药物从血液进入胰腺依次通过的腺泡周围毛细血管内皮细胞层、基底膜层.腺泡周围间隙.腺泡细胞层.泡心细胞层及闰管等结构构成了独特的BPB,为其在临床的合理应用奠定了坚实的理论基础。SAP胰腺坏死感染并发率可达20%-30%,而80%的SAP死因与胰腺感染有关。Bulller等报道的86例SAP中，无菌性坏死的病死率为1.8%,而感染性坏死的病死率为24%o理论意义上讲，抗生素的应用在SAP早期非手术治疗中应该具有重要的临床意义，也是降低SAP感染
5、并发症发生率和远期病死率的关键。但诱发、加重胰腺继发感染细菌的菌群改变、菌种增加及菌株耐药性的增强在很大程度上给临床抗感染的这场细菌战争增加了难度也对抗生素的使用提出了更高的要求。SAP抗生素的选择应主要遵循以下原则：（1）使用安全，不良反应小；（2）抗菌谱能覆盖引起胰腺感染的常见致病菌（主要为G-菌和厌氧菌）；（3）能够有效穿透胰腺组织；（4）在胰液和胰腺组织中的浓度达到最小抑菌浓度（MIC）以上，作用持久，从而能够抑制细菌过度繁殖。早期临床实践中虽可根据经验或药敏试验结果选用敏感性高、针对性强、覆盖面广的抗生素，并在使用方法上能够做到重拳出击，从而长时间维持足量的血药浓度以保证体内足够大的
6、抗菌力度。但对BPB认识不足使得传统治疗方法带有很大的盲目性，多数抗生素不能充分通过BPB,从而无法在胰腺组织内形成有效的治疗浓度，且体内过量堆积不仅不能提高其抗感染效应，还会导致细菌耐药和二重感染，甚至对病人产生明显的副反应，治疗结果令人失望。但人们对BPB认识的不足使得传统治疗方法带有很大的盲目性，多数抗生素不能充分通过BPB,从而无法在胰腺内形成有效的治疗浓度，且抗生素在体内的大量堆积不但不能提高其抗感染效应，还会导致细菌耐药和二重感染，甚至对病人产生明显的副反应，治疗结果令人失望。因此，应用抗生素治疗SAP继发感染的可行性、合理性和有效性受到了广泛的质疑。BPB概念的提出，使临床医师在
7、针对胰腺继发感染选择用药时有了明确的方向。在BPB理论指导下，人们逐渐意识到其在决定SAP抗感染疗效中所扮演的重要角色。并根据BPB的解剖和生理特点,选择了能较强进入胰腺的抗生素，使得抗生素在SAP个体化治疗中的地位得到了肯定，并逐渐成为治疗SAP继发感染的规范化措施。除血药浓度外，抗生素的一些理化性质和药动学特性也对其穿透BPB的能力有着较大影响：（1）脂溶性高、极性小的抗生素易通过BPB;（2）与血清蛋白结合率越低，则胰腺中的药物浓度越高；（3）抗生素的半衰期、PH值、排泄率及促胰液素浓度也与其穿透BPB的能力密切相关。BPB实际上可分为血液胰腺组织屏障和胰腺组织-胰液屏障两个部分，即药物
8、首先由血液穿透至胰腺组织，再由腺泡分泌进入胰液。由于抗生素是通过胰管和胰液的弥散而非血液途径到达坏死、出血的胰腺组织及感染部位，所以胰液中药物有效治疗浓度的形成对保证其在胰腺内抗菌效应的充分发挥至关重要。SAP时，胰腺水肿、坏死及炎症反应改变了BPB的解剖结构及生理功能，进而影响了抗生素的正常穿透能力，使其在炎症胰腺和坏死胰腺组织中的分布与正常胰腺相比表现出了明显的差异。作为治疗腹腔感染的常用药如庆大霉素、氨节青霉素和链霉素等均无法有效穿过BPB而达到较好的抗菌效应。碳青霉烯类（亚胺培南）、三代头抱（如头抱他咤、头抱哌酮）.噬诺酮类（如环丙沙星、氧氟沙星）和甲硝理等则能通过BPB,从而在胰腺内
9、达到理想的药物浓度。胰腺癌为临床常见的消化系统恶性肿瘤，手术切除根治率及术后5年存活率低，预后极差。化疗是胰腺癌有效的辅助治疗手段之一，分为选择性动脉插管区域性化疗和全身化疗两种。进展期胰腺癌术前行区域性化疗可提高手术切除率，而术后化疗可在一定程度上缓解病人疼痛、延长生存期并改善生活质量。目前，胰腺癌临床化疗效果并不令人十分满意，而BPB则是影响化疗药物疗效的重要因素之一。研究表明，胰腺癌病人行胰十二指肠切除术后静脉快速推注5-氟尿11密咤(5-FU),药物可较好地穿透术后残留的胰腺组织进入胰液，平均PR为1.010.49,且胰液中药物浓度明显高于同期血药浓度，表明5-FU适用于胰腺癌病人术后
10、的辅助化疗。易穿透BPB的5-FU、丝裂霉素和表阿霉素应作为胰腺癌辅助化疗的基本药物选择。实验证实，大鼠经常规和大剂量放射线照射后颈总静脉给予5-FU,其在胰腺组织中的PR明显升高,说明5-FU具有放疗增敏效应，而联合治疗方案可能会取得更好的治疗效果。自从BPB作为一个全新概念被提出以来，临床医师已逐渐认同并广泛接受了这一观点，且开展了大量有价值的研究工作。但较之于血脑屏障，人们对BPB的了解还远未达到完善的程度。达到应有的广度和深度。因此，BPB在带给我们希望的同时，也留给我们很多思考：(1)目前，能有效穿过BPB的抗生素和化疗药物的数量有限，且此方面的研究多为动物实验。因此，临床医师应继续
11、开展符合循证医学原则的多中心前瞻性临床对照研究。此外，应提高对BPB的重视程度。当抗生素治疗无法有效控制胰腺感染的进一步发展时，应及时意识到是耐药：还是由于药物无法穿透BPBs充分弥散人胰腺组织而导致的抗感染治疗失败，并果断调整治疗方案和药物选择。（2）注意BPB作用的双重性二BPB为血液与胰腺组织间的一道天然屏障，虽然给SAP抗感染治疗和胰腺癌辅助化疗的药物选择带来一定的障碍,但也同时阻挡了病原微生物对胰腺的侵袭。因此，SAP和胰腺癌采取外科干预时应尽量减轻对正常胰腺组织的破坏程度，以保持BPB的完整，从而使胰腺免受细菌感染、病毒侵袭和免疫复合物淤积等多种理化因素作用而造成的损伤。（3）抗生
12、素对胰腺组织的穿透性还依赖于药物的给予方式和途径。静脉输入抗生素时胰腺局部的药物浓度仅为外周血的40%左右。而且下降很快，细菌培养和胰腺组织坏死的阳性率均在50%左右。所以，选择正确、合理的给药方式可弥补BPB带来的不利影响，从而提高胰腺组织内抗生素的有效浓度。胰动脉区域灌注可使胰腺局部药物浓度达静脉给药的6倍以上，且药物浓度高峰提前，并能够保证抗生素100%作用于靶器官，在提高疗效的同时，减少了药物造成的全身副反应。胰腺被膜为具有良好渗透扩散作用和分泌吸收功能的生物半透膜。在灌洗液中加入敏感抗生素后行腹腔镜下灌洗引流术也不失为一种有效的药物给予方式。（4）目前，胰液的采集主要通过胰屡管或内镜
13、导管两种方式完成，但内镜导管采集的胰液多为胰液、其他浆液和胆汁的混合液。因此，应不断改进、完善胰液的采集方法，以保证获得高纯度的胰液，使其药物浓度的测量更加准确、合理。（5）有些抗生素虽能通过BPB,但在胰腺内却无法达到MlC90和有效治疗浓度。Brattstrom等11I1发现，人胰液中克林霉素、头泡西丁和氧哌嗪青霉素的浓度分别与其血药浓度平行，并成比例变化。因此，药物穿透BPB是否存在明显的浓度差效应，即加大抗生素血药浓度是否能使其在胰腺组织和胰液中达到临床有效治疗浓度仍有待于我们进一步探讨。抗生素及化疗药物的合理应用已成为SAP个体化治疗和胰腺癌综合治疗中不可或缺的重要组成部分。虽然我们尚未完全揭开BPB的神秘面纱，但为了确保SAP和胰腺癌治愈率的稳步上升及从整体上提高抗生素治疗SAP和胰腺癌辅助化疗的有效性,对BPB解剖及生理功能的细化研究仍应不断深入地继续进行。
