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1、IgA肾病的免疫机制及免疫治疗与诊治研究进展免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）是全世界最常见的原发性肾小球疾病，肾衰竭风险高。潜在的IgA肾病发病机制已在亚分子水平上得到表征，免疫治疗近年来取得了突破性进展，口服布地奈德已上市，针对IgA肾病发病机制中Gd-IgAI产生环节的补体抑制剂及B细胞抑制剂是目前临床研究热点，IgA肾病的转归有望被改变。从IgA肾病的免疫发病机制及免疫治疗方面与大家交流探讨。Ol免疫机制IgA是人体内合成最丰富的免疫球蛋白。它在粘膜中浓度最高，在血清中仅次于IgGoIgA在粘膜免疫中发挥着重要作用，是保护粘膜表面免受病原体侵袭、维持肠道菌群稳态的主要抗体。IgA是人类免疫
2、球蛋白中糖基化程度最高的抗体之一。IgA的糖基化已被证明对其免疫功能有显著影响。IgA糖型的变化通常是自身免疫性疾病的主要特征，例如IgA肾病。粘膜浆细胞中的IgA单体（mIgA）通过J链形成二聚体。dlgA通过与PIgR结合而转运穿过上皮，在管腔侧，dlgA从plgR中释放出来，形成SIgAo一 O-Iinked glycosylationSecretory componentEpithdial cdl（mlgA及其糖基化位点形成SIgA的过程示意图）IgA肾病是一种自身免疫性疾病，具有遗传和环境共同决定的多重打击过程。IgAI与一些缺乏半乳糖的。聚糖（半乳糖缺陷型IgAl5Gd-IgAD在
3、IgA肾病患者的循环中水平通常升高（Hit#1）,产生GdJgAl特异性IgG自身抗体（Hit#2）,形成致病性免疫复合物并添加其他血清蛋白（例如补体）（Hit#3）oIgA肾病患者中自身抗原（Gd-IgAl）的血液水平和相应的IgG自身抗体相关，表明Gd-IgAl循环水平升高与Gd-IgAl特异性IgG自身抗体的产生相关。一些在肾脏循环沉积中形成的免疫复合物激活系膜细胞,并诱导肾小球损伤（Hit#4）。Elevated circulatoryGd-IgAIProduction of IgGautoantibodiesHit #1Hit#2lgA1 mpleesProliferationECM
4、 productionCytokines Growth factorsPodocyteMesangial cellCytokinesHit#3FormationofIgG-GcMgAVcontainingcirculatingimmunecomplexesHit#4Mesangialdepositionandglomerularinjury（IgA肾病发病机制模型）第一重打击在人类和高等灵长类动物中，IgA以两种亚型存在，即IgAl和IgA2（分别占循环IgA总量的约84%和约16%）o两种同工型都可以是单体和聚合形式：mlgA和pigAoIgA肾病患者的血清IgAl比健康人含有更多半乳糖缺陷
5、型较链区（HR）聚糖（Gd-IgAl）oIgA肾病患者Gd-IgAl产生的机制仍在研究中。（人类IgAl的结构和糖基化。（a）IgAl的每条重链均包含两个N聚糖,一个位于CH2结构域（Asn263）,另一个位于尾段（Asn459）（b）与IgA2不同，IgAl的较链区（HR）包含9个Ser和Thr残基，它们是潜在的O-糖基化位点。这些残基中只有3-6个被O-糖基化，最常见的IgAl糖型在HR中具有4或5个O-聚糖。（C）正常循环IgAl的O-聚糖组成是可变的，但通常由核心1二糖结构组成，其中N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）与半乳糖（Gal）以01,3-键连接；这些单糖中的每一种都可以被唾液酸化
6、。（d）N-糖基化的CH2位点包含二半乳糖基化的双触角聚糖，有或没有二等分的N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）,但通常不被岩藻糖基化。（e）尾段N-糖基化位点含有岩藻糖基化聚糖。）Gd-IgAl的产生具有IgA肾病特征的Gd-IgAl分子由B细胞分泌在IgAl重链的钱链区，每个钱链通常有3到6个O-聚糖的糖基化位点正常IgAlO聚糖处包括N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）和半乳糖（Gal）,含或不含唾液酸IgA肾病患者血清中IgAl的0聚糖会缺乏半乳糖IgAl的O聚糖缺乏半乳糖的原因与一些关键酶的表达和活性相关：核心1l,3-半乳糖基转移酶1（由C1GAE1基因编码）表达和活性下降；稳定的伴侣蛋白1
7、（由COSMC基因编码）表达减少；-N-乙酰半乳糖胺（由ST6GALNAC2基因编码）的表达和活性增加第二重打击IgA肾病患者的自身抗体可识别IgAl的异常糖基化较链区。血清Gd-IgAl特异性抗体可以是IgGIgM或IgA同种型，对IgA肾病患者血清标本的后续研究表明，IgG是Gd-IgAl特异性的主要自身抗体同种型。IgA肾病患者中Gd-IgAl特异性IgG自身抗体具有独特的序列特征。目前尚不清楚是什么触发了针对较链区末端N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基的IgAl的自身抗体的产生。一种假设提出，外表面携带GalNAc的微生物感染会引发GaINAC识别抗体的产生，这些抗体与Gd-IgAl
8、发生交叉反应。Epstein-Barr病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒和链球菌的感染可能诱导此类抗体的产生。无论Gd-IgAl特异性自身抗体的来源如何，其血清水平与疾病严重程度相关并预测疾病进展。第三重打击IgA肾病患者的循环免疫复合物（ClC）由IgG自身抗体与聚合IgAl和缺乏半乳糖的钱链区0聚糖结合而成。在循环中也发现了Gd-IgAl和纤连蛋白以及细胞外基质蛋白的聚集体，可见，除了IgG之外，ClC还由IgAIgM和补体C3组成。补体成分C3及其片段（iC3b、C3c和C3dg）也存在于Gd-IgAl-IgG免疫复合物中，证实了这些复合物激活补体旁路途径的生物学能力。补体系统是先天免疫
9、的重要组成部分，保护身体免受病原体侵害，同时通过消除细胞碎片和免疫复合物维持体内平衡。IgA在补体系统激活中的作用仍不清楚。一般认为IgA通过旁路途径或凝集素途径激活补体系统。在IgA肾病患者中，Gd-IgAl主要以聚合或免疫复合物状态存在。这种IgAl可以识别MBL并激活补体系统。AlternativeAcvaMngsurfosBadBr0dMQComplement Activation Pathways 1 Lctin ExpoMdgtycane MamxeGlcNAcCIaMlcaI lmmun oompix* B，. Z 3 and wClqrsMBL MASB FkolinsC4b2
10、a3bC3bBbC3bFH, Fl, MCP, CRl, CFHR 1-5CS Convertases第四重打击IgA肾病特征是含有Gd-IgAl和Gd-IgAl特异性IgG自身抗体的免疫复合物沉积在肾小球内。这些含有IgAI的肾小球免疫沉积物通常还含有补体C3o由于IgA肾病患者循环中的Gd-IgAl和IgG自身抗体水平通常升高，并且Gd-IgAl-IgG免疫复合物还含有C3和相同的IgG亚类（IgGl和3）,因此认为肾小球免疫沉积源自循环。使用培养的原代人系膜细胞进行的体外实验表明，IgA肾病患者血清中含有IgAl的免疫复合物可以激活系膜细胞。相反，游离的（未复合的）Gd-IgAl不会刺激
11、培养的系膜细胞的增殖。最近的一项研究提供了体内实验证据，将Gd-IgAl-IgG免疫复合物注射到免疫缺陷小鼠体内，与鼠补体C3一起沉积在肾小球系膜中，并产生肾小球损伤，组织学特征与IgA肾病相似，例如系膜增殖性变化。注射单个成分（IgAI或IgG）则不会产生这样的效果。据报道，死于外伤的肾移植捐献者和尸检个体虽然存在肾小球IgA沉积，但均无症状。尽管这些报告没有证实这些个体的肾小球IgA是Gd-IgA1,但至少IgA沉积本身很可能不会导致诱发肾炎。在IgA肾病中，免疫复合物（IC）的形成被认为对于引发肾小球炎症很重要。这已被实验证明；体外和体内实验均表明，人系膜细胞的激活需要含有IgG的IC,
12、而不仅仅是IgAoIgA肾病患者的血清Gd-IgAl和抗Gd-IgAlIgG和/或IgM-Abs水平升高。通过各种机制产生的包括这些Abs在内的肾小球原性IC在肾小球中沉积系膜区域并诱导系膜炎症。Production of Gd-IgAIProduction of anti-Gd-lgA1IgG and/or IgM7IgG 加 A Y ZlgMNephritogenic ICsICsformationviaAIM州AIMC3sCD89TG2 IlITfRl(IgAN肾小球炎症可能机制的方案)Gd-IgAl-ICS介导的肾小球内皮细胞损伤参与了免疫球蛋白进入系膜区的通透性改变，在IgA的发病机
13、制中起到重要作用。内皮细胞的保护可能会研发出新的治疗策略。Glomerulardepositionofgalactose-deficientIgAl-containingimmunecomplexesviaglomerularendothelialcellinjuriesSenxnlevelsofGalactose-deficientIgAI(Gd-IgAI)ondGd-IgALConloiningimmunecomplexes(ICs)BackgroundwithGd-IgA1-specificOutoaniibodiesarelevotedinpatientswithI9AN.Howeve
14、r,thePOtbOgOniCrolofGd-IgAI-ContoiningICsandmesangialimmundepositsisSNIluocar.BabcAJdunu (nud mic)GdJgAlQndecombioontQctidyconIgGformedIC(GdmiR-320、miR-374b和下调的miR-155诱导Thl7极化并影响适应性Treg细胞和ThlTh2平衡，以上导致免疫调节紊乱。C9K1 Elvted vlDecreased levelB Iympbocvte（IgA肾病中的特定miRNA、其假定靶标以及病理生理学效应）miR-29减少导致肾间质纤维化聚集。T
15、PMl和C0L2A1是miR-29c的预测靶标。miR-382升高有助于肾小管间质纤维化的进展，而miR-382的靶点是HSPDloMiR-21-5p、miR-199a-5p和miR-214-3p是三种成熟的“纤维miRNA,o它们和miR-192通过TGF-bSmad信号通路导致肾间质纤维化。miRNA200家族可以通过直接抑制E-钙粘蛋白来抑制EMTomiR-21、miR-93、miR-377和miR-216a都是肾间质纤维化的关键microRNA0ElevatedlevelDecreasedlevel 164mWWFOlRenal interstitial fibrosis（特定miRN
16、A在IgAN肾间质纤维化中发挥重要作用）多种microRNA作用于不同细胞引起炎症因子释放，从而引起炎症。在足细胞和肾小管上皮细胞中，靶向TWEAK的miR-200bc429减少，导致炎症细胞因子的释放。在肾间质单核细胞中，miR-146b升高导致CXeL2、CXCL3、IL-lbIL-IO的释放。在系膜细胞中，miR-100-3p和miR-877-3p的减少有助于IL-8和IL-Ib的释放。miR-233的减少作用于肾小球内皮细胞，导致肾小球内皮细胞增殖。在足细胞和肾小管上皮细胞中，miR-21和miR-148b升高分别通过靶向PTEN和巨蛋白导致足细胞和肾小管细胞损伤。mesangialc
17、ellglomeruli（炎症是IgAN进展的另一个重要因素）参与IgA肾病的异常免疫过程T细胞B细胞Toll样受体单核/巨噬细胞补体结论：虽然Gd-IgAl及其抗体的形成的几个关键问题仍没有答案，但是越来越多的证据揭示固有免疫和适应性免疫机制参与了这一复杂过程。02免疫治疗以发病机制为导向RASi SGLT2i ETA阻滞剂 为氯蹉CompitfnefrtInNbitonGnwvtMMtor nUgonist etc.Correction preuwd bnormtttetncr*Md occurrnc of IfAl wh poor ctrMoc 5 th CirculMionMwria
18、c t ，Mtvtion of secondary pathway!TRFudMOiMdeAMS-BAFFs9oozkmox .e JU03n,补体抑制剂免疫抑制剂在真实世界应用评价Effect of immunosuppression, compared with supportive care, in real-world setting of IgA nephropathyCJASNChinaJanuary 2019 to May 2022Patients Witb IgA Nopbropathy n=394636 yars Ma agGFR 85 mUmin/1.73 m,1.4 24
19、 hr Mean ProtegUrUfflINTERVENTIONNw users o immunosuppressive agents n1973lPropensity score matched rclpts of supportive care n1973Composit of 40% decrease eGFR. kidney failure, and all-cause mortalityPRIMARY OUTCOMEaHR0.60(95% Cl 0.4S-0.75)12%Comparable ffct siz was observed for glucocorticoid mott
20、wrapy and mycophnolat motet” aonSerious advrM events were more frequent in the Wnmunotuppfossion group compared with the supportiv care groupHaoZhao.YangUJngdiSn.(atmmunotuppr99sioversusSupportiveCronKidneyOutcNephropathyInt/xWoridSettingCJASNdot10000000000000215.VisualAbstractbyEd9arLrma,MD.FASN背景：
21、免疫抑制治疗IgA肾病的疗效仍存在很大争议。该研究旨在评估免疫抑制与支持治疗在IgA肾病的现实环境中的效果。方法：回顾性队列研究，对中国2019年1月至2022年5月全国登记数据中的3946名IgA肾病患者进行了分析，其中包括1973名新使用免疫抑制剂和1973名倾向评分匹配的支持性护理接受者。主要结局是由基线eGFR降低40%、肾衰竭和全因死亡率组成的综合结果。结果：在3946名个体中（平均SD年龄361101岁，平均SDeGFR8528mLmin1.73m2,平均SD蛋白尿1.41.7g24h）,396观察到主要复合结局事件，其中免疫抑制组有156例（8%）,支持治疗组有240例（12%）
22、。与支持治疗相比，免疫抑制治疗将主要结局事件的风险降低了40%（调整后风险比0.60；95%Cl,0.48-0.75）o观察到糖皮质激素单药治疗和单独使用吗替麦考酚酯的效果大小相当。在预先指定的亚组分析中，免疫抑制的治疗效果在不同年龄、性别、蛋白尿水平和基线eGFR值之间是一致的。与支持治疗组相比，免疫抑制组发生严重不良事件的频率更高。结论：与支持治疗相比，免疫抑制治疗可使IgA肾病患者出现临床重要肾脏结局的风险降低40%布地奈德靶向释放制剂Efficacyandsafetyofatargeted-releaseformulationof（Dbudesonideinpatientswithpr
23、imaryIgAnephropathy（NefIgArd）:2-yearresultsfromarandomisedphase3trial方法：3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，IgA肾病患者（年龄18岁），eGFR为35-90mLmin*1.73m2,尽管优化了肾素血管紧张素系统阻断,但仍存在持续性蛋白尿（尿蛋白/肌B0.8gg或蛋白尿Zlg/24小时）。患者被随机分配（1:1）接受为期9个月的16mg天口服Nefecon胶囊或匹配的安慰剂治疗，随后进行为期15个月的停药观察随访期。根据基线蛋白尿（2或2g24小时）、基线eGFR（60或60mLmin*1.73m2）和地区（亚太地区
24、、欧洲、北美或南美），通过交互式应答技术进行随机分组。在整个试验过程中还继续优化支持治疗。主要疗效终点是两年eGFR的时间加权平均值。结果：2018年9月5日至2021年1月20日期间招募了364名患者参加NeflgArd试验，两年内eGFR的时间加权平均值显示，与安慰剂组相比，Nefecon组的治疗获益具有统计学意义（差异为5.05mLminL73m2,95%C13.247.38,Pawfwwr力ESKD(透析CW无4电丽QMIMJtLwec.“*tnacamlgd;eGFR140/9OmmHg且两次就诊间隔至少1天）或需要服用降压药。治疗方式：SC组：使用ARB药物（氯沙坦）控制血压，改变
25、生活方式，必要时使用他汀类药物；MMF组：MMF口服1.5gd共12个月，之后减量至0.75-1.0gd,用药6个月以上。支持治疗部分同上。主要终点：肾脏复合终点定义为满足以下任意一项：血清肌好翻倍；进展为ESKD（需要透析/移植/无肾脏替代治疗的肾衰竭）；因肾脏或心血管原因死亡。结论：在进展风险较高的IgA肾病患者中，在支持治疗的基础上联用MMF可显著降低肾脏不良结局事件以及进展为CKD的风险，有效改善肾脏预后。补体抑制剂凝集素途径：MASP-2旁路途径：C3、B因子、D因子凝集素+旁路途径：C5C5b和C3bBb终末途径:C5、C5aRlTte 2 Ovwww of cotomft tbf
26、tn for IAN ia 2Q7S.NbM of MASM Nenopnmd MtMm Wteetsi XST21)hM(Ztir tcxpc ft9thATMV3)CaZIMrtaaR DNITMbgvveMMM0*Mdaat of G mA C kxkeoncmv FnTn)tlXRM0)BO(W)DAnBeaKM a:Dx IOTiMi CM RMqraubecao CBMWtMPMepfHTBMMI GRIbv，fe 0( Gdeavtr CenAMnn by CScwaioe LNC0 GvfttfklmA *EKMX) a*riMOne.AnBu , aMcntaMtoBMMK4
27、mtoecrSC4b11omSC wrtc* vwtJjrRmm 11.m- fetwktt4afh a。，RwmMIRuwlNcTCM4OM AMSNhcrooM4 AAOOttOCKCTCMtMt* DSCDVIXYNO cats MiMe k ao Rtdto MAatt,twMmMateRMMSCeMWyRwwlNcroaoxmRMIOHa144 X，UKznZ UMt n 9d wty poibM0r*Mr (M40jZS IlAmXJU 依NO i3 RUM i*yAtfaZ3Qw*vkVhaM 1KCTfflWMo *r3 MAM tCrP1CBg6人2。3，RtttelNCT5
28、13M KDiSWN Fvltt Mite KlipeBhseoomliEr” 3m jc0zoSYNKIGY4MMyrcrtfEcsAbMflAAaanAMCa AkMonAStBZTMCB4tta ABttOS9XvMrIX XInC &MB*adflhMlMCTODMaiNCTMMtmSAMCWAjerN9r*dEMlMeOncOtntryxSkMI SKtacuhOrtv*3yMMMlNcTaSM 九,XUCgmthCUraIRS yWWm*V. S ns. Mw4 k*l pilot trialResult*creatinine decreased 30%during treatme
29、ntI event: uns*oble angina - unrelated Io ovacopanThisstudyevaluatesthesafetyandefficacyofavocopaninpatientswithIgANwithpersistentproteinuriadespiteRASiblockageZUPCR1ggJoGFR60mlmml.73m,OR RAASWXMDf OftytQftMHjpGFR45mlmin73mj(4GFRhosno10mlw1.73m2i24wBrVCM电 A. 6 ol.Oinicol Kidney Journal (2021) cxftflnjchflKMiu.s eCKJslConclusion:Thisshort-termtrialshowedonimprovementintheslopeofUPCRin6outof7patients,with50%improvementin3outof7patientswithIgAN.Longeravacopantreatmentdurationmaybeindicatedformaximalbenefit.B细胞抑制剂Atacicept 和Telitacicept 是市组 TACI-Fc融合蛋白，抑制 APRIL 和 BAF
