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1、血管迷走性晕厥(VVS)是临床上最常见的晕厥类型，其机制涉及多个信号通路，目前尚未完全阐明。VVS的诊断和治疗需要综合考虑患者的发病诱因、临床表现和潜在机制，仍然存在一定困难。本文旨在对VVS的发病机制、诊断和治疗策略作简要综述。血管迷走性晕厥(VaSOVagalsyncope,VVS)属于神经介导性晕厥，是临床常见且难以诊断、管理的晕厥类型。经典的VVS与自主神经反射异常导致的心动过缓和/或外周血管阻力下降有关，分为血管抑制型、心脏抑制型和混合型。VVS发作前多有明显诱因，以体循环低血压、脑血流灌注减低继而出现意识丧失为主要特征，可伴有出汗、恶心、面色苍白等症状1。本文将通过回顾系列文献对V
2、VS的机制、诊断和治疗作一综述。一、血管迷走性晕厥的发病机制VVS的机制较为复杂，可能涉及多条信号通路，目前仍存在诸多疑惑。1 .感受器功能障碍和Bezold-Jarish反射：足够的血液充盈是形成和维持动脉血压的前提条件，外周血管阻力是影响动脉血压的重要因素，而感受器是调节血压的关键环节之一。后者主要包括以颈动脉窦和主动脉弓分布为主的压力感受器和以左心室壁分布为主的机械感受器。在生理条件下，压力感受器可以感知血压波动，将信号传入位于下丘脑和延髓的心血管中枢，后者通过调节交感神经和迷走神经活性、心率和心肌收缩力、外周血管阻力，从而维持血压相对稳定。因压力感受器功能障碍，VVS患者的心血管中枢无
3、法对血压下降做出及时、有效的反应，从而产生晕厥21。Bezold-Jcirish反射是VVS的另一重要机制。回心血量减少、心排血量下降时，心血管中枢交感传出信号增强、迷走神经传出减弱，使心室收缩力增强。然而，当心室过度收缩激活机械感受器，中枢神经系统接收到错误信号，继而下调交感神经活性、提高迷走神经活性，导致外周血管舒张、心率下降、心排血量减少，使患者发作晕厥，即为Bezold-Jarish反射2。需要注意的是，除低血容量以外，VVS还可以由其他因素触发，如情绪刺激、疼痛等，提示VVS可能由多种途径介导，Bezold-Jcirish反射并非其唯一机制。2 .神经内分泌功能失调：调节心脏和血管功
4、能的神经内分泌因子也可能在VVS的发病过程中起到了重要作用。研究证据多来自动物实验和直立倾斜试验(head-uptilt,HUT),可能与真实世界存在一定差异，目前也并未得出确定结论。(1)儿茶酚胺：HUT阳性患者直立时体内的肾上腺素水平高于HUT阴性患者。NiISSOn等发现，未经药物诱发的HUT阳性患者体内肾上腺素水平更高，提示高水平肾上腺素可能与VVS易感性增加有关。Benditt等的研究结果表明HUT直立体位时肾上腺素水平高的患者晕厥前时间短，进一步验证肾上腺素可能直接触发VVS,并不仅仅参与代偿机制。(2)血管升压素：生理条件下，血管升压素并非维持血流动力学稳定的关键因素。研究发现，
5、HUT阳性患者在VVS发作前的血管升压素水平显著升高5,提示其可能作为血压调节的代偿机制，并且可能直接介导了VVS的发作。(3)肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)：作为一种内源性血管活性肽，ADM具有舒张血管、利尿排钠等作用。TOrabi等6研究表明，基础ADM水平较高的患者，其HUT结果多为心脏抑制型，且晕厥前时间更长，而HUT阴性患者的ADM水平相对更高，提示平素体内血管舒张因子水平偏低的患者对低血压可能具有更强的适应能力。(4)五-羟色胺(5-hydorytroptophan,5-HT)：研究表明5-HT信号通路相关基因如5-HT1A受体基因、COMTc.472等位基因
6、与不同性别患者发生VVS有关，提示5-HT通路可能是VVS的机制之一7,而长期口服5-HT再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRl)类药物可能下调5-HT受体密度和敏感性，有助于预防VVS发作，但未来仍需进一步验证。3 .心脏自主神经系统功能紊乱：心脏由内在和外在自主神经系统共同支配，多数内在神经元位于心外膜神经节丛，包括交感和副交感传入、传出神经元。心脏、外周和中枢神经系统之间存在多级反馈通路，调节心血管功能。研究表明，VVS患者的心脏自主神经反射活性间歇性升高，多是作为对触发因素的反应，可能通过抑制交感神经活性、增强副交感神经活性导致心
7、动过缓、低血压8。4 .基因多态性：VVS致病基因的筛查亦是近年来的研究热点。据Sheldon等9报道，受体基因突变ADRAlAB受体基因突变ADRB1腺昔转运相关基因突变AD0RA2A可能与HUT试验阳性有关,但无证据证明这些基因是VVS的致病基因。目前发现3个5-HT和多巴胺信号通路的基因突变可能与VVS表型有关，而可以减少5-HT释放进入突触的c.472A等位基因可能与男性晕厥发生率降低有关7。需要指出的是，VVS表型和机制复杂，并非单一基因突变所能解释，未来仍需对可能的致病基因做进一步筛查和确认。二、血管迷走性晕厥的临床诊断1 .初始评估：初始评估是明确诱因、确定诊断的关键，重点应围绕
8、发作情境、临床表现和持续时间、有无特殊用药史和晕厥家族史，做到完整、可靠。通过详细的体格检查明确有无器质性心脏病、神经系统疾病等，以除外其他原因导致的晕厥。2 .HUT：HUT通过维持长时间直立静止体位以诱发VVS,如出现晕厥或先兆晕厥即为试验阳性，可用于疑诊或初始评估不能确诊的患者，并有助于判断VVS的类型，是诊断的重要辅助手段之一。常用的检查方法包括基础试验、药物激发试验和优化方案，后者诊断灵敏度可达78%92%,特异度约90%10尽管HUT在临床中应用广泛，但目前尚缺乏同时具有高度敏感性和特异性的理想试验方案，且结果为阳性时仅提示患者有发生VVS的倾向，不能确保与真实世界中的发作情形一致
9、，指南亦不推荐用于评估治疗效果11,12。3 .心脏自主神经功能评估：自主神经系统功能失调是VVS的发病机制之一，评估心脏自主神经功能状态有助于识别晕厥的潜在病因。目前指南推荐的检测手段包括Valsalva动作和深呼吸试验，并要求在过程中对患者进行逐搏血压、心电图、动态24h血压等监测12。ValSalVa动作不能使心率加快和/或血压恢复延迟、深呼吸试验过程中心率变异度和外周血管阻力波动不达标均提示心脏自主神经功能不全，可以为制订治疗方案提供参考依据。4 .心电监测：12导联心电图检查简便易行，但受限于监测时长、阳性率偏低。长时程心电监测手段包括院内心电监护、动态心电图、便携式心电监测设备、植
10、入式循环记录仪(implantablelooprecorder,ILR)等，心律失常检出率较12导联心电图有显著提高。ILR通过微创手段植入皮下，可记录事件发生时的心电图资料，监测时限长达3年，与传统检查手段相比，对晕厥病因的检出率也更高1引，其应用也在指南中得到了推荐Ul,13。三、血管迷走性晕厥的治疗基于发病机制的多样性，VVS的治疗选择也应做到多样化和个体化，且循证医学证据表明单一治疗手段并不能完全预防发作。1 .健康宣教和改善生活方式：VVS发作前常有明显诱因及前驱症状，这一特点对预防复发具有重要价值。对患者及家属进行健康宣教，告知VVS的发作特点、明确并在生活中避免诱发因素、症状出现
11、时采取何种措施，适当增加液体摄入可有效预防复发。然而，目前并无随机对照试验对这一管理手段的有效性进行系统性评估。2 .物理训练：肢体加压动作是治疗VVS的重要手段。即通过交叉双腿、紧握双手等动作使肢体肌肉做等长收缩，增加回心血量。肢体加压动作可以提高HUT中患者的血压和心排血量，可用于晕厥前期时间足够长的患者，但对于65岁以上、无前驱症状的患者，肢体加压动作可能并无帮助12。另外，尚无充分证据证实立位训练在VVS治疗中的有效性。3 .药物治疗：对于经健康管理、生活方式改善及物理训练仍反复发作VVS的患者，可以尝试进行药物治疗。(1)氟氢可的松：可以通过增加水钠潴留提高前负荷，增加心排血量和收缩
12、压，其治疗VVS的临床试验证据主要来自于POST2研究该研究结果表明，氟氢可的松可降低年轻患病人群的晕厥复发率，且剂量较高时效果更为显著。然而，该药在儿童VVS人群中的治疗效果仍然存在争议15,16。因此，在VVS治疗中应用氟氢可的松需要考虑适应人群和禁忌证。(2)交感神经受体激动剂和去甲肾上腺素转运(norepinephrinetransporter,NET)抑制齐J:Q受体激动剂可以提高外周血管阻力，是针对VVS发病机制的另一类药物。近期一项荟萃分析结果证实，与安慰剂组相比，米多君可显著降低晕厥复发率17。目前指南推荐可将米多君试用于不伴高血压、心力衰竭或尿潴留的血管抑制型VVS患者11。
13、NET抑制剂可选择性抑制去甲肾上腺素的突触前转运，增强其活性，主要包括托莫西汀、瑞波西汀和西布曲明。荟萃分析结果表明，托莫西汀可以显著降低VVS患者进行HUT时的晕厥风险(RR=O.49,P=0.01),其机制可能与心率代偿后增加心排血量和平均动脉压有关18。但因循证医学证据不够充分，药物不良反应多，目前指南尚未对NET抑制剂作相应推荐。(3) B受体阻滞剂：B受体阻滞剂对VVS的治疗效果并未在随机临床对照试验中得到证实，但荟萃分析结果显示，其预防VVS发作的效果可能具有年龄依赖性，42岁以上人群可能从中获益1。AtiCi等19的研究结果表明，在接受B1受体阻滞剂的VVS人群中，Arg389A
14、rg基因型患者的晕厥发作次数显著低于Arg389Gly基因型，提示Bl受体基因多态性可能与B受体阻滞剂在不同人群中的治疗效果有关。(4) 5-HT再摄取抑制齐I：SSRl可以提高中枢神经系统5-HT的浓度，下调其受体的密度，从而可能预防5-HT水平的急剧波动诱发的VVS,但治疗效果尚存争议。尽管指南推荐对VVS反复发作的患者，可以考虑SSRI(推荐级别11b、证据级别C)ll.需要特别注意的是，5-HT通路极为复杂，如何选择药物种类和剂量、有何不良反应等问题都亟需解答。4 .心脏起搏治疗：如前所述，心率下降在心脏抑制型VVS的发生及发展过程中起到关键作用，对此类患者进行心脏起搏治疗理论上可以有
15、效预防晕厥复发。ISSUE系列研究结果证实，起搏治疗可显著降低40岁以上经ILR明确晕厥发作时伴有心动过缓或心脏停搏患者的晕厥复发率20。ISSUE-3研究比较了DDD-RDR(ratedropresponse)起搏与单纯ODo起搏治疗VVS的有效性。其研究结果表明，与对照组相比，DDD-RDR模式起搏可显著降低晕厥复发率(25%对49%,P0.04),且在HUT阴性但ILR证实有心脏停搏的患者人群中效果更佳21。闭环刺激双腔频率适应性起搏器(DDD-CIoSedloopsystem,CLS)在VVS的起搏治疗中可能具有更重要的价值。SPAIN研究结果表明，与DDl模式相比，DDD-CLS模式
16、可显著降低晕厥复发率22。随后的BiOSynCCLS研究也得出了类似结论，即DDD-CLS组患者的晕厥复发率显著低于ODO组，绝对风险可降低46%23无导线起搏器(IeadIeSSpacemaker,LP)在VVS治疗中的应用也取得了一定进展。TUragam等24研究证实，LP在心脏抑制型VVS人群中的治疗效果和安全性并不劣于传统DDD起搏器，但临床证据较少。基于目前的研究结果，2021年欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)指南推荐对于40岁以上、因窦性停搏或房室传导阻滞导致症状性心脏停搏3S或无症状性停搏6s,或HUT记录到心脏停搏的VVS患者行D
17、DD起搏治疗(推荐级别I类、证据级别A),但并不推荐非心脏抑制型VVS患者进行起搏治疗25。然而如何确定起搏时机、以何种方式起搏、参数如何设邕等问题仍需进一步研究。5 .心脏神经消融(CardioneUroablatiOn,CNA)：CNA以心房神经节丛为主要消融靶点，通过调节心脏自主神经活性起到预防VVS复发的作用。最新一项荟萃分析共纳入14项临床研究465例接受CNA的患者，分析结果表明91.9%的患者术后未复发VVS,且左心房和双心房神经节丛消融成功率显著高于单独行右心房神经节丛消融，手术相关不良事件发生率约为13%,主要包括不恰当窦性心动过速、心房颤动等26。尽管目前研究表明CNA手术
18、成功率高，可显著降低VVS复发率，但作为新型的有创治疗手段，未来仍需开展一系列随机临床对照试验对其安全性和有效性做进一步验证。四、总结与展望VVS的发病机制极为复杂，涉及多个信号传导通路，基因多态性可能与遗传易感性有关，但仍缺乏足够的临床证据。基于对VVS机制及临床特点研究的不断深入，其诊疗手段也在不断推陈出新。ILR和心脏自主神经功能评估不仅有助于识别晕厥的潜在病因，对后续制订个体化的治疗策略亦具有重要参考价值。DDD-CLS起搏和CNA在特定VVS人群中的治疗效果已经得到证实，未来仍需更多循证医学证据以便为起搏和CNA在临床的实际应用提供指导性意见。附相关参考资料6 -羟色胺、催乳素及皮质
19、醇与血管迷走性晕厥血管迷走性晕厥(vasovagalsyncope,VVS)的发病机制尚不明确。中枢5-羟色胺(serotonin,5-HT)是一种神经递质，由色氨酸合成，储存于囊泡中。5-HT释放后与突触后膜不同的5-HT受体(SerotoninreCePtor,5-HTR)结合，发挥不同的生物效应。参与心血管调节的中枢5-HTR主要包括5-HT1AR、5-HT2AR.5-HT3R、5-HT7R,其中5-HT1AR激活，降低交感神经反射，增高迷走神经反射，引起血压及(或)心率下降；5-HT3R参与BeZOki-JariSCh反射。中枢5-HT可通过与5-HT1A.5-HT1B、5-HT2A/
20、2C等受体结合促进催乳素(Prolaetin,PRL)释放，同时中枢5-HT与5-HT1A、5-HTlB5-HT2A/2C、5-HT4受体结合促进皮质醇(CortiSol,Cor)释放。因此，PRL及COr水平与中枢5-HT成正相关性。VVS患者在晕厥或晕厥先兆时PRL及Cor浓度显著增高，提示中枢5-HT可能与VVS发病过程有一定的相关性。晕厥是指一过性脑血流灌注减少、中断或缺氧导致的短暂性意识丧失且体位不能维持，随后能迅速自主恢复。自主神经介导性晕厥(autonomic-mediatedreflexsyncope,AMS),占儿童晕厥的70%80%,是最常见的类型1-2。血管迷走性晕厥(V
21、aSoVagaIsyncope,VVS)是AMS中最常见的一种，其发病机制尚未完全明确。目前，Bezold-Jarisch反射为普遍认同的病理生理机制3,除此之外，VVS还与自主神经功能障碍、低血容量状态、血管功能异常、儿茶酚胺及5-羟色胺(serotonin,5-HT)代谢紊乱4、脑血流调节异常、右侧岛叶萎缩、遗传学发病机制等多个机制有关。近年来，中枢5-HT触发心血管抑制反应备受关注。1 5-羟色胺能系统1.1 5-HT5-HT是一种单胺类神经递质，又称为血清素，作为一种缩血管物质，广泛分布于中枢神经系统(1%2%)以及外周(90%),由于外周5-HT不易通过血-脑屏障(bloodbrai
22、nbarrier,BBB)进入中枢神经系统，因此将5-HT分为中枢5-HT和外周5-HT两个独立的系统L51o1.2 5-HT的生物化学合成5-HT以色氨酸(tryptophan,TP)为底物，在色氨酸羟化酶(tryptophanhydroxylase,TPH)的催化下羟化为5-羟色氨酸(5-hydroxy-tryptophan,5-HTP),辅助因子为氧及四氢蝶吟。TPH为限速酶，分别为TPHl和TPH2两种亚型，其中TPH2主要负责中枢5-HT的催化。5-HTP再经5-羟色氨酸脱竣酶(5-hydroxytryptophandecarboxylase,5-HTPDC)作用下合成5-HT,辅助
23、因子为维生素B6、维生素B3及镁离子。外周血5-HT无法通过BBB进入中枢，TP可与载体蛋白结合主动转运通过BBB,所以中枢5-HT的产量与通过BBB的TP量有关5。1.3 5-HT的储存、代谢及功能外周5-HT主要由肠嗜格细胞合成并储存，释放后通过5-HT转运体(SerOtOnintranSPOrter,SERT)被血小板迅速吸收并储存于血小板密集颗粒中。中枢5-HT位于中缝核脑干神经元合成，储存于囊泡中。中枢5-HT释放，与相应突触前膜或后膜受体结合，发挥不同生物效能。最终被位于轴突末端的SERT再摄取回突触前膜5。中枢及外周5-HT通过单胺氧化酶转化为5羟基呷I噪乙醛(5-hydroxy
24、indoleacetalydehyde),再在醛脱氢酶的作用下代谢为5-羟基口引口朵乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-HIAA),中枢5-HIAA被主动运输至外周血，与外周血5-HIAA共同通过尿液排泄到体外5o中枢5-HT在脑内参与多种生理功能及病理状态的调节，如睡眠、摄食、情绪、焦虑、体温、心血管功能、痛觉等。外周5-HT则参与胃肠道的运动、分泌和感觉调节，血小板的止血作用等5。1.4 5-HT受体5-HT受体(SerotOninreceptor,5-HTR)根据功能、结构及信号传导等特性，共分7种类型，分别为5-HT1R.5-HT2R.5-HT3R、5-HT4
25、R5-HT5R、5-HT6R、5-HT7R,并有14种不同的亚型5。中枢5-HTR在突触前膜及突触后膜均有分布，根据其不同信号传导特性与5-HT结合后发挥不同生物效应。有报道显示,参与心血管调节的中枢5-HTR主要包括5HT1AR、5-HT2AR、5-HT3R、5-HT7R6。中枢5-HT对血压的影响为3个阶段，短暂下降期、上升期、持续下降期。短暂下降期：中枢5-HT释放，位于延髓头端腹外侧(rostralventrolateralmedulla,RVLM)及孤束核(nucleustractusSolitarius,NTS)的5-HTIAR、5-HT3R激活，迷走神经反射增加、交感神经反射降低
26、，引起心率、血压下降6,其中5-HT3R通过启动BeZOld-JariSCh反射发挥作用7。5-HT1AR可直接作用于迷走传入神经元末梢；5-HT3R作用于迷走传入神经元末梢有两种假说L6：(1)中枢5-HT直接作用于突触后轴突5-HT3R,兴奋迷走神经元；(2)中枢5-HT刺激神经胶质细胞释放谷氨酸，同时激活5-HT3R及NMDA受体、非NMDA受体，兴奋迷走传入神经元末梢。上升期：位于RVLM的5-HT2AR激活，兴奋交感神经、抑制迷走神经，升高心率、血压7。平台期：位于NTS的5-HT1B/1DR、5-HT5A/5BR抑制心脏交感神经末梢释放去甲肾上腺素，导致心率及血压下降，但目前尚无证
27、据证实。此外，中枢5-HT7R在心血管调节的作用机制尚不明确，在大鼠试验中，心内注射5-HT7R拮抗剂SB-269970后，可阻断压力感受器、化学感受器等作用于迷走神经，维持心率；但在清醒大鼠实验中，中枢注射SB-269970可引起血压升高。在外周位于血管平滑肌5-HT1BR、5-HT2AR激活，收缩血管，升高血压；位于血管平滑肌的5-HT7R激活，舒张静脉血管，降低血压6。健康人中，各个受体相互协同，保证正常血压和心率。在VVS患儿中5-HT1AR、5-HT3R可能为主要受体，引起迷走神经兴奋升高，交感神经兴奋降低，导致血压、心率下降。2中枢5-HT与催乳素、皮质醇中枢5-HT同时参与下丘脑
28、(hypothalamus,POAH)对神经内分泌系统的调控。PoAH是大脑皮层调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在，调节着体温、摄食、水平衡、血糖和内分泌腺活动等重要的生理功能。5-HT释放后，传递至PoAH,再至神经垂体及腺垂体，从而调节促肾上腺皮质激素释放激素、抗利尿激素、生长激素释放激素、催产素等激素释放，其中代表产物为催乳素(prolactin,PRL)皮质醇(cortisol,Cor)生长激素等8o文献9研究表明，应用提高中枢5-HT活性的药物可升高血浆中PRL及Cor水平，表明中枢5-HT释放可引起PRL、Cor释放。2.1 中枢5-HT、5-HTR与PRL中枢5-HT可
29、调节PRL的释放，其机制可能有以下3种：(1)抑制催乳素释放抑制因子(prolactinreleaseinhibitingfactor,PIF)10；(2)刺激催乳素释放因子(prolactinreleasingfactor,PRF)11；(3)直接刺激血管活性肠蛋白(VaSOaCtiVeintestinalprotein,VlP)或间接刺激伽马氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)而经元增加催产素水平来调节PRL释放Lll-12oBarofSky等13通过切断乳鼠中缝核背侧神经元(即5-HT神经元分布位置)后发现，中枢5-HT水平降低后，乳鼠血浆PRL水平显著降低
30、。BarofSky等进一步对乳鼠应用5-HT合成抑制剂氯苯丙氨酸后发现，乳鼠血浆PRL浓度明显降低。Crosignani等14对产后妇女应用5-HT拮抗剂后发现，产后妇女血浆PRL水平明显降低。上述实验均表明，中枢5-HT水平下降后，可同时降低血浆PRL的水平。Bagdy等15通过给大鼠静脉注射5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT及Ipsapirone后发现，大鼠血浆PRL浓度显著升高。Bagdy等继续在上述实验给大鼠静脉注射5-HT2A/2C受体激动剂DOI后发现，大鼠血浆PRL浓度显著增加。上述试验均提示应用相应5-HTR激动剂后，中枢5-HT反应性增加的同时，血浆PRL亦有升高。以上
31、试验均表明，中枢5-HT反应性与血浆PRL水平正相关，其中参与调节的相关受体为5-HT1A、5-HT1B.5-HT2A/2C受体，因此，血浆PRL可能作为评估中枢5-HT水平的外周指标之一。2.2 中枢5-HT、5-HTR与COr大多数研究认为中枢5-HT有促进Cor生成的作用。中枢5-HT释放后，传递至POAH,释放促肾上腺皮质激素释放激素，再通过下丘脑室旁核(paraventricularnucleusofthehypothalamus,PVH)的肽能神经元轴突到达腺垂体(adenohypophysis)释放肾上腺皮质激素(adrenalcortexhormones,ACTH),共同作用于
32、HPA轴，进一步释放Cor11。HinSOn等16在1989年发现5-HT通过增加肾上腺的血液流动，可以直接促进糖皮质类激素的释放，并且这种刺激作用与5-HT水平正相关。HeiSler等17通过检测小鼠HPA轴激活后在PVH中5-HTRmRNA的表达，发现5-HT2c受体表达水平最高。应用5-HT2C激动剂后，PVH-CRH神经元持续去极化激活HPA轴，而再应用5-HT2C拮抗剂后可阻断此效应，表明5-HT2C受体参与了PVH-CRH去极化激活HPA轴的过程。文献11,18-19表明，在大鼠实验中发现5-HT1A/1B、5-HT2A/2C和5-HT3受体可引起ACTH释放，并通过HPA轴释放皮
33、质酮。另外，COnteSSe等20发现5-HT可通过激活与腺甘酸环化酶(adenylylcyclase,ADCY)和Ca2+内流耦合的5-HT4受体来刺激Cor分泌。上述实验均表明，中枢5-HT的反应性与HPA轴相关糖皮质类激素释放呈正相关，其中参与调节的受体主要包括5-HT1A、5-HT1B.5-HT2A2C5-HT4等受体，因此血浆Cor浓度同样可作为评估中枢5-HT水平的外周指标之一。2.3 中枢5-HT、PRL、Cor与VVS本课题组前期研究发现，中枢5-HT可能参与了VVS的发病过程21。我们对VVS患儿基础状态及晕厥、晕厥先兆时进行血小板5-HT测定，其水平与晕厥及晕厥先兆时较静息
34、状态明显升高。有研究指出血小板5-HT与中枢5-HT在SERT重摄取、储存、代谢及释放机制具有相似性，血小板5-HT可作为测量中枢5-HT的外周指标之一22,但这个结论还存在分歧。Theodorakis等23研究发现，血浆PRL.Cor作为反映中枢5-HT的外周指标，在WS发病中显著升高。磬取36例VVS患者进行直立倾斜试验(head-uptilttest,HUTT),结果显示HUTT试验后患者血浆Cor、PRL水平较其基础状态显著增高，提示中枢5-HT反应性增高，表明中枢5-HT参与VVS发生。TheodorakiS等24进一步对VVS患者及健康人通过静脉注射选择性5-HT再摄取抑制剂(Se
35、IeCtiVeSerOtOninreUPtakeinhibitor,SSRI)氯米帕明，测定血中PRL和Cor水平来评价VVS患者中枢5-HT的反应性。结果显示注射氯米帕明后VVS患者PRL及Cor浓度较健康人显著升高，且VVS患者在注射氯米帕明后48h复查HUTT阳性率升高，提示VVS患者对SSRI类药物具有高反应性，进一步证明中枢5-HT参与了VVS的发生机制。3SSRl对VVS患者的治疗SSRI可有效地控制VVS发生，其作用机制可能是长期应用SSRl后，抑制突触前膜5-HT的再摄取，突触间隙5-HT水平的长期增高导致5-HT突触后膜受体分布密度下调，继而减轻了中枢5-HT的反应性，来防止
36、晕厥发作24。Kadri等25对186例应用SSRI西配普兰的VVS患者进行随访，对受试者进行随诊评分，结果显示VVS患者应用西猷普兰后，其晕厥症状及生活质量明显改善。FleVari等26选取106例复发性VVS患者，对其进行焦虑评估(焦虑敏感指数问卷，ASI）,ASl阳性患者入组，分为氟西汀组（每日口服氟西汀1040mg）及安慰剂组，并随访1年，结果显示氟西汀组的疗效高于安慰剂组，表明SSRl类药物对难治性VVS患者疗效显著。4结语VVS目前发病机制尚不明确。中枢5-HT释放，与突触后膜5-HT1A.5-HT3R结合，减弱交感神经反射并增强迷走神经反射，引起心率和（或）血压下降，致使晕厥发作
37、。中枢5-HT与5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT2A/2CR结合，抑制PIF或刺激PRF促进PRL释放,或直接刺激VIP或间接刺激GABA神经元增加催产素水平来调节PRL释放；中枢5-HT与5-HTlAR、5-HTlBR、5-HT2A/2CR、5-HT4R结合，刺激促肾上腺素激素释放激素释放，通过PVH释放ACTH,再作用于HPA轴释放Cor。血浆PRL、Cor变化水平作为中枢5-HT反应性外周指标，与VVS的发病机制有一定的相关性。SSRl可有效减少VVS患者晕厥及晕厥先兆的发生且提高患者生活质量。中枢5-HT对儿童VVS患者中的研究甚少，有效测定中枢5-HT水平，从而准确评价中枢5-HT是否参与VVS的发生发展过程是未来的研究方向之一。
