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1、最新中国恶性肿瘤学科发展报告（2023）肝癌是一种具有高发病率和高死亡率的消化系统恶性肿瘤，其中绝大部分都是肝细胞癌（HCC：）。近年来，中国肝癌的规范化诊疗水平不断提升，同时，单细胞测序、空间组学测序和基于深度学习的人工智能等多种新技术的应用也使得肝癌的基础研究领域不断取得突破。这些突破有助于更全面、系统地了解肝癌的生物学特性，从而为产学研和临床疗效的提升提供关键支持。2023年，肝癌的基础研究和临床试验取得了丰硕的成果，创新研究层出不穷。先进的科学技术和爆炸增长的生物学大数据为我们进一步了解肝癌复杂时空多维度构成和演变提供了有力支持。在临床诊断治疗方面，肝癌转化治疗发展迅速，多药联合方案以
2、及新型治疗方式也在不断推进探索。在国际肿瘤大会上，我们也发出了前所未有的中国声音，展示了中国在肝癌诊疗领域的实力和进步。未来，我们将在规范化诊疗的基础上，不断向精准化、个体化迈进，为攻克肝癌带来新的曙光。本文回顾2023年度肝癌领域的重磅研究进展，为肝癌的诊治研究提供更多的视角和思路！流行病学趋势1、HCC流行病学全球趋势，对筛查、预防和治疗具有重大意义该研究概述了HCC的全球流行病学，并给出了HCC筛查、预防和治疗的启ZFoHCC的死亡率在全球范围内仍呈增加趋势（发病率和死亡率如下图）。肝硬化仍是HCC的主要风险因素。然而，HCC的发病率贡献分布从病毒相关性肝病患者向非病毒性病因（包括酒精相
3、关和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病）导致的患者转变。这对于HCC的预防、监测和治疗具有重要指导意义。Anulkidnc.%(95%Cl)UntreatedHCV*.3J6(2/7Y25)CuredHCV111.90(1.60-2.20)-UntreatedHBVu288(U3-455pTreatedHBVr,1.74(13S-2J0)aAUX,.099(O48-2XM)MASUy：一3.78(247-5.78)-O05IOU20233jO154045&05560AnnualincidencePerCOntaQe11d95%ClsHCC预防尚未满足的需求：在具有基础设施障碍的国家普遍实施乙型肝炎病
4、毒（HBV）疫苗接种计划；广泛筛查和治疗HCV感染,消除HCV;鉴定HBV感染者中HCC风险增加的个体，并开始抗病毒治疗；继续研究开发HCV疫苗以及治愈（而非抑制）HBV的治疗方案；有效的非病毒性肝病预防工作，包括评估已有药物的疗效的试验，以及寻找新药物的研究。HCC监测尚未满足的需求：准确的风险分层工具，用于区分高风险个体和低风险个体；高度敏感的筛查工具，能够在早期阶段检测到HCC;具有足够特异性的筛查工具，可减少假阳性或不确定性导致的身体、经济和心理创伤风险；有效解决患者和提供者对HCC监测干预实施的障碍；更好地了解HCC生物学的变异，以制定减少过度诊断和过度治疗风险的策略。提高HCC治疗
5、效果的潜在策略：保护或改善肝功能的技术；增加对HCC生物学的理解；根据预测治疗反应的生物标志物，指导治疗决策；有效的联合治疗方案，能够改善接受局部治疗的中期HCC患者的PFS和OS;持续改进晚期HCC患者的全身治疗;经验证的OS替代指标，可用于关键性临床试验；通过更可靠的数据，对于肝功能严重受损（Child-PughB肝硬化）患者的全身治疗选择给予建议。重磅外科治疗进展1、RATIONALE-301研究结果为晚期HCC患者的一线免疫治疗提供了新的选择和可靠依据2研究纳入177例患者，入组患者按1:1比例随机分配接受索拉非尼(400mg,BID)或SBRT(27.5-50Gy/5次)序贯索拉非尼
6、(200mgxBID),28天后增至400mg(BID)o主要终点是OS,次要终点包括PFS.不良事件(AEsCTCAEv4)和QOL(基线至6个月FACT-HeP评分改善5分)，索拉非尼组(S,n=92)和SBRT序贯索拉非尼组(SBRT/S,n=85)。所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2个月和33.7个月。在153个OS事件中，与S组(12.3个月)相比，SBRT/S的中位OS(15.8个月)有所改善(HR=0.77,A0.0554)。调整PS、M分期、MVI等因素后,SBRT/S组对比S组的OS有统计学意义显著改善(HR=0.72,P=0.042),S组和SBRT/S组的中位
7、PFS分别为5.5个月和9.2个月(HR=0.55,P=0.0001)。3级及以上治疗相关不良事件无显著差异(S组：42%;SBRT/S组：47%;P=O.52)。在基线和6个月时进行QOL评估的20例S组和17例SBRT/S组患者中,S组和SBRT/S组分别有10%和35%患者的FACT-Hep评分得到改善。与单独索拉非尼相比，SBRT序贯索拉非尼明显改善HCC患者OS和PFS,未观察到不良事件增加。2、mRNA疗法OTX2002:在HCC和其他MYC相关实体瘤患者中具有安全性.耐受性和初步抗肿瘤活性入组患者每两周静脉注射一次0.02mg/kg(n=4)或0.05mg/kg(n=4)的OTX
8、-2002。通过测量无细胞DNA和外泌体mRNA来分析MYCDNA甲基化和mRNA水平的变化。在两种剂量水平下，所有八名患者都观察到靶向位点的高度特异性表观遗传变化，增加的甲基化信号在整个给药间隔内持续存在。所有八名患者MYC表达快速、稳健、持久下调，在给予OTX-2002后7天两种剂量水平患者MYC表达平均降低约55%,这一比例符合预期。药代动力学各项参数符合预期。安全性和耐受性方面,两种剂量水平下OTX-2002耐受量好，没有剂量限制毒性；大多数不良事件为1级或2级。OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒(LNP)递送、潜在first-in-class”的mRNA疗法，可以在不改变细胞内M
9、YC基因序列的情况下来控制此基因的表达，具有克服MYC在癌症中自调节异常问题的潜力。重磅内科治疗进展围术期治疗进展1、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合使用在可切除HcC患者的新辅助治疗中可使疾病缓解(PRIME-HOC)该研究入组标准为18岁以上且组织学或影像学诊断为可切除HCC且不适合肝移植的患者，其他关键纳入标准包括根据RECISTv1.1标准的可评估疾病，ECOG评分状态为。或1,Child-PUghA级疾病以及足够的血液学和器官功能。如果患者有自身免疫性疾病病史、有肝外疾病、既往接受过免疫检查点抑制剂治疗或既往接受过移植，则被排除在外。患者每3周接受一次3mg/kg纳武利尤单抗静脉注射，每
10、6周接受一次1mg/kg伊匹木单抗静脉注射，然后在第44天和第85天之间接受手术。联合治疗的安全性和可行性是试验的主要终点。次要终点包括符合RECISTv1.1标准的ORR和病理缓解率。长期生存结局和生物标志物发现的转化分析是探索性的终点。研究结果显示，接受联合治疗（n=23）的可评估患者的影像学ORR为26%,CR率为4%,部分缓解率为22%疾病控制率为96%,1例患者（4%）经历了原发性疾病进展。在可评估病理反应（n=19）的患者中，42%经历了至少70%的MPR,32%具有完全的病理反应。在中位随访14.5个月（95%CI,7.4-21.6）时，没有达到MPR的患者出现疾病复发。在没有M
11、PR的患者中，中位无复发生存期为32.8个月（95%CI,未达到-NR）。转化分析的结果表明，肿瘤周围CD4+和CD8T细胞的基线富集与MPR有关。此外，血浆中的游离DNA（CfDNA）与肿瘤负荷相关,并且在应答者中观察到CfDNA水平降低。关于安全性（n=26）,88%的患者发生任何级别的AE,23%的患者出现3级不良事件。没有报告4级或5级不良事件。任何级别的TRAEs和3级TRAE的发生率分别为72%和8%o两名患者接受了3级TRAE类固醇治疗。中位手术时间为2.4个月（IQR,2.22.6）,1例患者因治疗相关的2级甲状腺功能减退症而出现手术延迟。2、ASCOGI2023:SOR-TA
12、CE作为合并PVTT的HCC患者的术后辅助治疗可获得更长的RFS和OSisi符合条件患有PVTT的HCC患者被纳入并随机分配（1:1）接受SOR-TACE或单独索拉非尼作为术后辅助治疗。索拉非尼治疗在随机分组后3天内开始初始剂量为400mg每天两次。在SOR-TACE组中,TACE在索拉非尼给药一天后进行。主要终点是RFSo2019年10月至2022年3月，共有158名中国的PVTTHCC患者被纳入并随机分组。在中位随访时间为28.4个月后，SOR-TACE组的中位RFS明显更长（16.8vs12.6个月；HR0.57;P=0.002）。SOR-TACE组的mOS也显著长于索拉非尼组（30.4
13、VS22.5个月；HR0.57;A0.017）。多变量分析表明SOR-TACE治疗是RFS和OS的独立预后因素。与单独索拉非尼组相比，SOR-TACE组未显示出额外的毒性。该研究显示与单用索拉非尼相比，SoR-TACE作为合并PVTT的HCC:患者术后辅助治疗可获得更长的RFS和OS,且耐受性良好。3、AACR2023:T+A联合疗法或可成为高复发风险HCC患者辅助治疗的选择（IMbraveOSO）该研究报道了辅助阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（简称T+A疗法）vs主动监测在手术切除或消融后疾病复发风险较高的HCC患者中的疗效和安全性。研究入组了668例接受手术切除或射频消融的肝癌患者，按照1:1的
14、比例随机接受T+A方案辅助治疗。关键次要终点OS尚不成熟（7%事件率）。但无新发安全信号。Primarydpoit:IRFssssdRFSwasSigrWfIcanliyM三三TMGimprovedwithatzo.bvvsactlvsurvUInc在中位随访17.4月后：T+A疗法对比主动监测显著改善RFS阚78%vs65%）,可减少癌症复发风险28%HR0.72,95%CI:0.56-0.93;A0.0120）。相信在未来，T+A联合疗法或可成为高复发风险HCC患者辅助治疗的选择，改变手术切除或消融后的临床适应证。不可手术患者治疗进展1、与晚期HCC标准一线治疗药物索拉非尼相比，PD-1抑
15、制剂替雷利珠单抗具有有效性和安全性（RATIONALE-301）该研究旨在评估与晚期HCC标准一线治疗药物索拉非尼相比，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗的有效性和安全性。该研究的主要终点为两个治疗组OS的非劣效比较；关键次要终点是BIRC根据RECIST1.1版评估的ORR7其他次要终点包括有效性评估（如根据BIRC评估的无进展生存期PFSx缓解持续时间DOR和至疾病进展时间TTP）和健康相关生活质量指标，以及安全性与耐受性。结果显示，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即OS为非劣效性。替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，而索拉非尼组的中位OS为14.1个月（HR=0.8
16、5,95%CI:0.71-1.02）f死亡风险降低了15%,mOS延长了1.8个月，具有生存获益的趋势。从研究的生存曲线图也可以看出，随着治疗时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线分离逐渐分开和显著，生存获益趋势增加，免疫治疗的拖尾效应得以体现。在肿瘤缓解方面，替雷利珠单抗组的ORR为14.3%,其中有将近3%的患者（10例）获得了肿瘤CRz而索拉非尼组的ORR仅为5.4%更为可喜的是，在肿瘤DOR方面，替雷利珠单抗显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，该数据超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌In期临床研究的中位DoR数据（多为10-24个月）。这就意味着即使晚期一线HCC患
17、者仅接受替雷利珠单抗的单药治疗，一旦获得肿瘤缓解，将可能获得持久的缓解。OverallsurvivalO 36912 IS 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Sl 54Stratified HR, 0.8S (95.003% Q. O.71-l.O2)a P=.N( suedTime, moNo. at risk 售雷利球单抗3423072S92281911701S51371261111019877533318400索拉非尼33229124720817914713611396847766S2392913410036912151821242730333639424
18、4Numberofpatientsatrisk:Time(months)替雷利的杭49443732282725211917161411652米拉非尼1818141173322220000从安全性角度来看，替雷利珠单抗展现出了更优的安全性特征。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗3级的TRAE发生率(22.2%VS53.4%)较低。此外，替雷利珠单抗任何级别的imAE发生率仅为18.3%,3级的imAE发生率仅为8.3%而从生活质量角度看,替雷利珠单抗组患者在第4和第6周期的健康相关生活质量也明显地优于索拉非尼组患者，且疾病和治疗相关症状控制也优于索拉非尼组患者。2、ESMO2023:在晚期HCC患者中
19、，TIS+BAT1706显示出良好的ORR（AdvanTIG-206）网ESMO2023上，南方医科大学白雪教授公布了晚期HCe患者接受欧司珀利单抗（OCl）+替雷利珠单抗（TIS）BAT1706（贝伐珠单抗生物类似物）或TIS+BAT1706的11期研究结果。入组患者均为成年人，患有经组织学确认的HCC,属于BCLCB或C期，不适宜或已经经历局部区域治疗，并且之前未接受系统治疗。患者随机分配到OCI900mg+TIS200mg+BAT170615mg/kg（OTB）或T+B,每3周一次,直到临床效益丧失为止。主要终点为由研究者评估的ORR。次要终点包括DoR、PFS和OS。截至2023年2月
20、27日，共有94名患者参与，中位年龄为58.5岁。其中,62名患者接受了O+T+B,32名患者接受了T+Bo疗效方面,研究者评估的ORR分别为OT+B组的35.5%和T+B组的37.5%安全性方面,在O+T+B和T+B组中，至少为3级的TRAES发生率分别为50.0%和25.8%,最常见的TRAEs（发生率5%）包括高血压（14.5%和6.5%）和蛋白尿（均为6.5%）;导致治疗中断的TRAES分别为16.1%和6.5%。O+T+B组有3例（4.8%）治疗相关死亡病例，而+B组没有。在晚期HCC患者中，TIS+BAT1706显示出良好的ORR,而在双联中添加OCI并不能提高治疗效果。两组患者均
21、未发现新的安全信号。OS数据不成熟，需要进一步跟进。3、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性(CARES_310)9该研究由南京天印山医院的秦叔逵教授牵头开展，发表于TheLanceto研究共纳入543例既往未接受过系统治疗的BCLC分期B/C期、ECOG或PS评分0/1、Child-Pugh分级A级、至少有一个可测量的病灶的不可切除或转移性HCC患者；随机分为两组，试验组采用卡瑞利珠单抗(200mg,iv,Q2W)联合阿帕替尼(250mg,p。，QD),对照组采用分子靶向药物索拉非尼(400mgzpozBID),持续治疗至患者无临床获益或出现无法耐受的毒性。研究设立了
22、PFS与OS双主要研究终点，次要终点指标包括ORR、DOR和安全性等。旨在全面验证卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。相较于索拉非尼对照组，试验组(双艾组合)一线治疗晚期HCC实现了PFS和OS双主要终点的阳性,且在不同亚组中具有完全一致的获益。试验组与对照组的中位PFS分别为5.6个月对比3.7个月，疾病进展或死亡风险降低了48%(95%CI:0.410.65,P0.0001);而中位OS分别为22.1个月对比15.2个月，死亡风险降低了38%(95%CI:0.49-0.80,ARID1A proficient cellsLibrary ARID1A deficie
23、nt cellsX2. ARID1A deficient cells f. ARID1A proficient cellsGlucoseARID1A deficient cells4 Aerobic Glycolysissynthetic lethalityCuproptosisCell survival在机制上，ARlDlA缺失抑制关键糖酵解相关基因PKM的表达，将细胞葡萄糖代谢从有氧糖酵解转变为依赖TCA循环和氧化磷酸化。ARID1A缺陷的HCC细胞和异种移植肿瘤对铜治疗高度敏感。总之，研究强调了ARlDlA与TCA循环相关基因之间的关系，使用铜靶向TCA循环是治疗ARlDIA缺陷型HCC
24、患者的一种有前途的有效手段。4、高果糖饮食可通过微生物来源乙酸盐诱导的O-GICNAC糖基化在小鼠模型中诱导肝癌进展M】重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爰龙/唐霓团队在MetaboVsm上在线发表了论文,详细揭示了果糖促进HCC进展的分子机制。研究者首先通过化学诱导（DEN.DEN联合CCL4）及基因缺陷（Pten-/-）小鼠模型，确定高果糖可诱导小鼠肝癌进展。止匕外，研究者也发现高果糖处理可提高氧连-N-乙酰葡萄糖胺修饰（O-GICNACyIatiorl）的供体底物尿吉二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（UDP-GIcNAc）的表达水平。而UDP-GIcNac则可通过乙酰葡萄糖胺转
25、移酶对蛋白质进行O-GIcNAc糖基化修饰。研究人员随后发现果糖可被肠道菌群转化为乙酸等脂肪酸，而乙酸可上调谷氨酰胺水平和UDP-GIcNAc的合成,导致O-GICNAC修饰增强。此外，谷氨酸氨连接酶（GLUL）合成的谷氨酰胺为UTP的合成和细胞增殖提供了必需的氮源，为果糖诱导肝癌进展提供基础。最后,研究人员利用定量O-GICNACyIomic修饰组学全面描绘了果糖诱导O-GIcNAc修饰图谱,表明高果糖摄入诱导eEF1A1蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GICNAC修饰并促进肝癌细胞增殖。综上，此研究证实动物模型中高果糖促进肝癌进展的详细机制，乙酸盐代谢和GLUL的联合抑制为肝
26、癌治疗提供了一种新的思路，为肝癌的防治提供了理论依据和潜在的干预靶点。5、褐示HCuICC和CHC的分子架构U复旦大学研究人员在Communications上发表研究。本研究使用单细胞RNA测序，空间转录组和批量多组学，阐述了三种PLC类型,即HCCz肝内胆管细胞癌（ICc）和混合型肝细胞胆管细胞癌（CHC）的分子架构。研究人员调查了约289156个细胞，对ICC.HCC和CHC的微环境进行了比较分析，包括癌细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞和内皮细胞。研究人员发现一个具有不同表型的中间状态内皮细胞亚群，并研究了其空间分布格局。这些结果提供了对PLC微环境同质和异质特征的见解，有助于药物开发和
27、病理研究的广泛影响。利用ST结合scRNA-seq数据，研究人员立体观察了HCC和ICC的表型差异，HCC表现为脂肪酸代谢、胆汁酸生物合成、胆固醇稳态和单竣酸代谢异常的代谢富集，而ICC表现为肌生成和EMTo肝癌的代谢异常和肝内胆管癌的上皮-间充质转化为更精准的治疗策略提供了新的思路。通过ATAC-seqxmRNA-seqxIncRNA-seq和蛋白质组学，研究人员发现了HCC样本中单竣酸的代谢过程。细胞外结构组织在ICC和CHC组织中显著富集，miRNA是这一过程的关键调节因子。在中国恶性肿瘤学科发展报告年度盘点中，通过权威专家集结的深度解读，精准勾勒了恶性肿瘤领域的最新研究面貌，推动肿瘤医
28、学领域的学术普及，为未来研究和治疗提供了坚实的基础。参考文献1SingalAG,KanwalF,LlovetJM.Globaltrendsinhepatocellularcarcinomaepidemiology:implicationsforscreening,preventionandtherapypublishedonlineaheadofprint,2023Oct26.NatRevClinOncol.2023;10.1038s41571-023-00825-32QinS,KudoM,MeyerT,etal.TislelizumabvsSorafenibasFirst-LineTreat
29、mentforUnresectableHepatocellularCarcinoma:APhase3RandomizedClinicalTrialpublishedonlineaheadofprint,2023Oct5.JAMAOncol.2023;e23400330megaTherapeuticsannouncespromisingpreliminaryclinicaldataforOTX-2002fromongoingMYCHELANGELOItrial.Newsrelease.OmegaTherapeutics.September26,2023.AccessedSeptember26,2
30、023.https:/shorturl.at/hmqNZ4D*AlessioAzPaiMzSpaldingDzetal.Predictorsofresponsetoneoadjuvantimmunotherapyinresectablehepatocellularcarcinoma:preliminaryclinicalandtranslationalanalysesfromthePRIME-HCCstudy.Presentedat:2023InternationalLiverCancerAssociationConference;September7-9,2023;Amsterdam,Net
31、herlands5DOI:10.1200JCO.2023.41.4-suppl.493JournalofClinicalOncology41,no.4_suppl(February01,2023)493-493.6ChowP,ChenM,ChengAL1etal.IMbrave050:Phase3studyofadjuvantatezolizumab+bevacizumabversusactivesurveillanceinpatientswithhepatocellularcarcinoma(HCC)athighriskofdiseaserecurrencefollowingresectio
32、norablation.PresentedatAmericanAssociationforCancerResearch(AACR)AnnualConference2023;16April2023.Abstract#CT003.7QinS1KudoM,MeyerT,etal.TislelizumabVSSorafenibasFirst-LineTreatmentforUnresectableHepatocellularCarcinoma:APhase3RandomizedClinicalTrialpublishedonlineaheadofprint,2023Oct5.JAMAOncol.202
33、3;e234008945MOAdvanTIG-206:PhaseIIrandomizedopen-labelstudyofOciperlimab(OCI)+tislelizumab(TIS)+BAT1706(bevacizumabbiosimilar)versusTIS+BAT1706inpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC)Ren,Z.etal.AnnalsofOncology,Volume34,S594.9QinS,ChanSL,GuS,etal.Camrelizumabplusrivoceranibversussoraf
34、enibasfirst-linetherapyforUnresectablehepatocellularcarcinoma(CARES-310):arandomised,open-label,internationalphase3studypublishedonlineaheadofprint,2023JuI24,Lancet.2023;S0140-6736(23)00961-3.doi:10.1016S0140-6736(23)00961-310HeM,HuangY,DuZ1etal.Lenvatinib,ToripalimabplusFOLFOXChemotherapyinHepatoce
35、llularCarcinomaPatientswithExtrahepaticMetastasis:ABiomolecularExploratory,Phase11Trial(LTSC).ClinCancerRes.2023Dec15;29(24):5104-5115.doi：10.1158/1078-0432.CCR-23-006011TangW,SunG,JiGW,etal.Single-cellRNA-sequencingatlasrevealsanFABP1-dependentimmunosuppressiveenvironmentinhepatocellularcarcinoma.J
36、ImmunotherCancer.2023;11(11):e007030.Published2023Nov24.doi:10.1136ZjitC-2023-00703012ChenZ1ZhangG,RenX,etal.Cross-talkbetweenMyeloidandBCellsShapestheDistinctMicroenvironmentsofPrimaryandSecondaryLiverCancer.CancerRes.2023;83(21):3544-3561.doi:10.11580008-5472.CAN-23-019313XingT,LiL,ChenY,etal.Targ
37、etingtheTCAcyclethroughCuproptosisconferssyntheticlethalityonARID1A-deficienthepatocellularcarcinoma.CellRepMed.2023;4(11):101264.doi:10.1016/j.xcrm.2023.10126414ZhouP,ChangWY,GongDA,etal.HighdietaryfructosepromoteshepatocellularcarcinomaprogressionbyenhancingO-GIcNAcyIationviamicrobiota-derivedacetate.CellMetab.2023;35(11):1961-1975.e6.doi:10.1016/j.cmet.2023.09.00915ZhouPY,ZhouC,GanW,etal.Single-cellandspatialarchitectureofprimaryIivercancer.CommunBiol.2023;6(1):1181.Published2023Nov20.doi:10.1038/s42003-023-05455-0
