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1、最新：幽门螺杆菌诊疗新动向：同步聚焦消化疾病周2023新进展摘要：本文结合2023年消化疾病周(DigestiveDiseaseWeek,DDW)的内容以及近年来发表的文献,对幽门螺杆菌(HelicobacterpylorizHP)流行病学、HP与消化系统疾病的关系以及HP治疗的新进展进行了总结。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,HP)是一种革兰阴性微需氧细菌，是消化系统重要病原体，在人群中感染率很高UHP感染会导致胃炎、消化性溃疡以及胃癌等疾病2,3,HP的诊疗对于这些疾病的治疗和预防十分重要。消化疾病周(DigestiveDiseaseWeekzDDW)由美国肝病研究协会、
2、美国胃肠病协会、美国胃肠内镜学会和消化外科学会4个协会联合主办，是消化系统疾病领域水平最高的会议。本文聚焦2023年DDW会议内容并结合近年来发表的文献,总结HP诊疗领域的新进展。一、HP流行病学新趋势HP的全球感染率从19801990年的58.2%下降到20112022年的43.1%尤其在2011年至2022年期间急剧下降40我国的感染率从19831994年的58.3%下降至20152019年的40.0%5,负担仍然很大。此外，我国HP家庭感染率较高，HP治疗需要从以个人为基础到以家庭为基础转变60HP感染与多种因素相关。维生素D缺乏患者HP感染率更高，可能是由于维生素D的免疫调节作用影响H
3、P的易感性7o补充维生素D有利于HP的根除8o提高锌的摄入量也能降氐感染HP风险，因为锌能维持健康的肠道菌群并调节免疫功能9o膳食炎症指数是根据饮食成分来衡量饮食炎症潜力的指标，膳食炎症指数水平增加与HP感染风险增加有关，可能原因是促炎饮食可能改变肠道菌群，增加胃肠黏膜屏障的通透性。此外，促炎饮食可能增加氧化应激和炎症，影响机体对HP的免疫反应，并促进其定植10z11L高糖饮食以及高血糖会增加HP感染风险,其原因是高血糖损坏肠内神经影响胃排空和胃酸分泌使HP更易感烈120我国成人HP原发耐药率为阿莫西林1.35%、克拉霉素23.76%、甲硝嘤69.32%和左氧氟沙星29.45%13z因此在使用
4、甲硝嘤、左氧氟沙星和克拉霉素时应当注意。美国的一项系统回顾与荟萃分析显示f20112021年美国HP耐药率为甲硝嗖42.1%、左氧氟沙星37.6%、克拉霉素31.5%.阿莫西林2.6%、四环素0.87%、利福布汀0.17%、克拉霉素和甲硝嘤双耐药11.7%。甲硝嗖、左氧氟沙星、克拉霉素耐药率均较高14,这一点与我国相似。相应抗生素的大量使用可能是诱发耐药性的原因15o此外，有文献报告HP的异质性耐药，在药敏检测时应取多个部位的活检来避免这个问题16o既往使用抗生素同样也会影响HP的根除。研究报道既往使用甲硝嘤的患者接受锁剂四联方案的HP根除成功率小于未使用过甲硝嘤的患者17o另一项研究也发现既
5、往使用抗生素会降低HP根除率，但同时发现近30天使用抗生素和3年之前使用过抗生素不会对根除率造成影响，因为HP耐药性需要一定时间的抗生素使用才能形成，同时耐药性也只能维持一定时间。这项研究还发现既往有某些抗生素（如头泡菌素和硝基咪嘤）的使用史有助于HP的成功根除,可能原因是这些抗生素与后续根除治疗形成序贯疗法的效果18LHP通常在细胞外，但也有研究在胃活检中发现了细胞内HPz且细胞内HP与根除失败相关。细胞内HP常呈球形，抵抗力更强，因此需要高组织渗透性、高细胞内活性以及更长时间的治疗才能达到效果19o体型也可能与HP根除成功率有关，在接受双联疗法的患者中，体表面积较小的患者根除成功率更高，其
6、原因可能是肥胖患者脂肪组织增多,影响药物的分布容积,从而使血药浓度降低20,210因此,HP治疗药物的剂量可能要根据患者体型进行调整。11型糖尿病患者HP根除成功率较低，这与糖尿病影响药物吸收和排泄、容易继发感染以及免疫系统受损等有关220糖尿病患者接受HP根除治疗容易诱发低血糖，这可能是由于克拉霉素与降糖药物相互作用，以及PPl影响糖代谢230吸烟也会增加HP根除的失败率，因为吸烟会促进胃酸分泌24LDDW新进展：一项纳入来自106个国家的系统回顾与荟萃分析研究显示，20152021年全球成人HP感染率为43.7%,儿童HP感染率为35.3%从2010年开始全球成人HP感染率逐渐下降，但儿童
7、感染率没有下降25o这与近年来文献中报导的趋势相同。日本的一项研究表明,在使用伏诺拉生根除HP的患者中，年龄、严重萎缩是根除失败的危险因素26o二、HP感染与消化系统疾病HP主要导致胃部疾病，但有研究发现消化系统的其他疾病也与HP密切相关。有研究发现HP根除可减少食管蠕动，增加食管酸暴露，加重胃食管反流症状270HP抗体阳性与胃食管反流疾病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)的风险呈负相关，且胃黏膜萎缩程度也与GERD呈负相关，因此，HP对GERD的保护作用可能是由于胃黏膜萎缩后胃酸分泌减少造成的280日本的一项研究发现HP患者根除治疗成功后，反流性食管炎的
8、发病风险升高到与正常人群相似的水平，这反映了HP对反流性食管炎的保护作用，该研究还显示胃黏膜萎缩程度与反流性食管炎无关，说明还有其他因素影响，比如HP产生氨对食管炎的保护作用290虽然HP主要定植在胃部，但许多研究发现其对肠道疾病有作用。HP感染可能通过扰乱肠道菌群、导致炎症反应以及促进胃泌素分泌等方式导致结直肠癌300动物实验也发现HP感染会导致Treg细胞和促炎T细胞减少，以及癌性STAT3信号传导和杯状细胞缺失，从而导致结直肠癌发生310对于根除HP后的患者，在前5年内，结直肠癌发病风险会升高,尤其是结肠癌，随后发病率会逐渐下降到普通人水平，该研究结果可以解释为在根治后初期，HP造成的损
9、害仍然存在，因此结直肠癌发病率升高，HP根除的保护作用需要长时间才能体现30L另一项研究则发现，HP与不明原因的孤立性末端回肠炎呈负相关，可能是因为HP下调促炎免疫反应以及HP抗体对其他微生物产生交叉保护作用320患者根除HP后3年内炎症性肠病发病率上升33,其原因可能是HP感染会产生半成熟树突状细胞，诱导免疫耐受34z这也反映了HP对肠道免疫反应有调节作用。HP感染还与患肠易激综合征的风险增加有关。HP可通过介导炎症反应、刺激肥大细胞以及改变肠道菌群而导致肠易激综合征35L根除HP可以改善肠易激综合征的症状。HP还可能与异时性胃癌的发生有关。在一项针对内镜黏膜下剥离术后患者的研究中，发现只有
10、HP感染患者发生了异时性胃癌360OLGIM011期HP根除患者的异时性胃癌发病率显著低于未根除患者，而HP根除对OLGlM11IIV期患者则没有影响37o根除HP可预防轻中度萎缩性胃炎患者异时性胃癌的发生，但对重度患者无效38o以上结果说明轻中度萎缩性胃炎根除HP后病情可以逆转，但发展为重度萎缩性胃炎后则不可逆。除胃肠道疾病外，HP也可影响肝胆疾病的发生。一项队列研究发现HP感染会增加胆结石的发生风险。HP可能通过胆总管或血运进入肝胆系统,并影响胆固醇代谢和胆红素代谢诱发胆结石39o有研究发现HP还会增加非酒精性脂肪肝发病风险，HP可能通过慢性炎症反应以及诱发细菌移位导致非酒精性脂肪肝发生4
11、0oDDW新进展：大部分研究认为HP感染与反流性食管炎呈负相关，但其与反流性食管炎严重程度的关系仍不清楚。单因素分析显示，HP阳性反流性食管炎患者食管糜烂条带较多，糜烂长度较长,LA分级较高；HP阳性反流性食管炎患者胃窦和胃体黏膜活动性炎症的比例较高41o其原因可能是HP感染后加重炎症，具体机制还有待进一步研究。有研究发现在15年随访期内，HP阳，性患者结直肠癌发病率高于HP阴性患者，HP治疗可以显著降低结直肠癌发病率；HP阳性以及未根除患者因结直肠癌死亡的风险也更高420另一项基于大样本人群的研究利用多变量分析发现HP是结直肠癌发生的独立危险因素43o这些结果都与文献中报告的一致。HP根除3
12、4年后仍可能发生胃癌,因此定期的内镜检查十分必要260三、HP根除治疗新动向1 .抑酸药物的选择HP生长活性受胃内pH影响,体外研究表明HP主要在PH67时生长活跃，只有在生长活跃阶段,HP才易被抗生素杀灭44z4502022年第6版马斯特里赫特/佛罗伦萨共识(简称马六共识)也提到胃PH值较低时，HP更难根除；HP最佳根除需要稳定而充分的胃酸抑制，要求胃内PH值中位数6,或全天胃内PH值4的时间百分比高于90%460同时，抗生素在酸性条件下也更不稳定470因此，充分抑酸是HP成功根除的决定因素。2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南48推荐在HP感染者的根除治疗中,含质子泵抑制剂(protonpu
13、mpinhibitor,PPI)的铀剂四联方案和含钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitiveacidblocker,P-CAB)的锄剂四联方案均为根除治疗的首选方案。这是我国指南首次推荐含P-CAB的锁剂四联方案。2022年马六共识46也提至JP-CAB联合抗生素方案在一线和二线疗法中均优于或不劣于传统含PPI三联方案,且在证实耐药的HP感染者中优势更加明显，共识提出目前可用的PPI通常难以在24h内维持所需的抑酸效果或持续时间，无法达到治疗所需PH目标，而P-CAB起效迅速，可以简化复杂的根除方案，为HP根除带来新选择。PPI依赖于酸性环境活化，同时仅抑制活化状态的HK
14、+-ATP酶,而P-CAB(如替戈拉生和伏诺拉生等)无需酸激活，以氢键和静电相互作用的方式与H+/K+-ATP酶竞争性可逆结合，可同时结合静息、激活态的HK+-ATP酶。P-CAB首剂服药即可达到最大抑酸效果,不同于PPI需要更多剂量才可达到最大抑酸49o与阿莫西林和克拉霉素联用时，P-CAB快速起效，第1天pH6的时间明显高于PPI500PPI与抗生素联用时，需要餐前服用PPI,餐后服用抗生素，造成不便，而P-CAB的药代动力学和药效学特性不受进食影响，患者空腹和餐后都可以给药510P-CAB主要由CYP3A4代谢52,不受CYP2C19多态性影响，因此，个体间差异可忽略不计。若考虑CYP2
15、C19基因型的话，抗HP治疗可选择二代PPI（如雷贝拉理和埃索美拉嗖）或P-CAB20z53L2 .四联方案组合对于HP感染者的初次和再次治疗我国指南推荐锄剂四联方案，不推荐非锄剂四联方案（伴同方案、杂合方案和序贯方案），在锄剂不能获得、对锄剂过敏或存在钠剂使用禁忌时，可以考虑使用非锁剂四联方案48Jo相关研究也表明四联方案的效果好于三联方案54,且四联治疗后复发率更低55,锁剂还有助于耐药HP的根除56L意大利一项研究分析20132021年接受初次和再次治疗的患者，发现只有含钠剂四联方案在初次和再次治疗中均达到90%以上的根除率570一项韩国研究比较了7d的P-CAB与PPI锄剂四联根除方案
16、发现P-CAB组HP根除率更高，而且对于首次根除HP的患者，P-CAB组治疗7d的根除率达到88.3%,证实P-CAB作为抑酸剂是一种理想的根除HP方案58o在四联方案中P-CAB可能优于PPIo研究表明14d替戈拉生四环素钠剂四联方案，HP根除率可达90%,高于兰索拉嗖四联组，且安全性良好59o四环素+左氧氟沙星四联方案和阿莫西林+左氧氟沙星四联方案相比，对左氧氟沙星敏感菌株的根除率均较高，但四环素+左氧氟沙星方案对左氧氟沙星耐药菌株的根除率明显优于阿莫西林+左氧氟沙星方案60L四环素钠剂方案已被推荐为HP根除一线方案，但四环素的常见不良反应和复杂的给药方式（34次/d）使其难以在临床上应用
17、。一项研究表明使用米诺环素替代四环素不影响四联方案的效果，而且无论四环素还是米诺环素方案都不受甲硝嘤耐药性的影响61o米诺环素还可以与头抱吠辛、甲硝嘤两两配对构成含钠四联方案，对青霉素过敏患者首次HP根除的疗效同样令人满意，且安全性和依从性均较好62o除此之外，四环素类的多西环素也在四联方案当中展现出良好效果630对于难治性HP患者，通常需要进行药敏试验来指导抗生素选择，但HP培养条件要求较高，而且培养时间较长，因此也有研究者提出通过检测耐药基因的方法来指导用药，结果表明与药敏试验指导结果相当64o检测耐药基因后再决定治疗方案能提高HP根除率650含味喃嗖酮的方案也被推荐用于耐药菌以及难治性患
18、者的治疗48o吠喃嘤酮含锄四联方案具有较好的效果和安全性66o吠喃嘤酮四联方案对于根除失败5次以上的患者也有一定疗效，在克拉霉素、甲硝嘤、四环素、左氧氟沙星和利福布汀等抗生素治疗失败后可作为补救治疗方案67JO3 .大剂量双联方案在临床中的应用大剂量双联方案指含双倍剂量PPI和3g/d(分3次或以上给予)阿莫西林的方案，疗程为14d2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南48推荐大剂量双联方案作为HP初次和再次治疗方案。高频率给药可维持阿莫西林的血药浓度，同时大剂量的PPl也能维持胃内PH值。临床研究发现，P-CAB双联和三联方案均优于兰索拉理三联方案,在克拉霉素耐药人群中亦是如此。P-CAB和兰索
19、拉嘤方案治疗中出现不良事件的总体频率相当68z69o阿莫西林+埃索美拉嗖70或伏诺拉生71的大剂量双联方案均与锄剂四联方案的疗效相当，且不良反应少，治疗依从性好。在双联方案中使用埃索美拉嗖和伏诺拉生疗效相当72o大剂量双联方案的成本也低于钠剂四联方案730对于多次治疗失败的患者，伏诺拉生+阿莫西林大剂量双联方案的HP根除率可达90%以上,因此可作为一种简化的补救治疗740还有研究发现在14d伏诺拉生双联方案中,无论阿莫西林是低剂量(1OOomg,bid)还是高剂量(1Ooomg,tid),均能取得满意疗效75,这进一步反映P-CAB强效抑酸作用能大大加强阿莫西林的药效。然而，也有研究发现如果疗
20、程不够，双联方案也无法取得满意的根除率76Jo还有研究认为大剂量双联+非锁剂四联的混合方案比单纯大剂量双联更好77o对于青霉素过敏或者既往阿莫西林治疗失败的患者，使用伏诺拉生十四环素的双联方案同样有效，一项针对上述患者的研究显示，伏诺拉生十四环素方案在首次治疗组达到100%的HP根除率，在补救治疗组根除率也超过90%,不良反应发生率较低且均轻微78o然而，也有研究发现14d混合方案和Wd锁剂四联方案在HP的一线治疗中优于14d大剂量双联方案，但是双联方案的不良反应更少。结果差异的原因可能是不同地区抗生素耐药率不同，以及这项研究中阿莫西林是在餐前服用的79o4 .HP根除治疗疗程目前HP根除治疗
21、常用疗程为14d,也有研究尝试缩短疗程。10d锄剂四联方案80和Iod伏诺拉生+阿莫西林的大剂量双联方案81也能达到90%以上的HP根除率。另外一项研究也发现为期1周的伏诺拉生三联方案与为期2周的PPI三联方案疗效相当，且耐受性良好。伏诺拉生更快速、持续和更大程度的抑酸加强了抗生素的疗效，因此可以缩短疗程821对于四联和双联方案也发现Iod以伏诺拉生为基础的治疗与14d以PPI为基础的治疗效果相当83,84oDDW新进展：一项我国的临床研究发现，14d的P-CAB锁剂四联方案非劣效于14d艾司奥美拉嗖锄剂四联方案P-CAB组根除率较高两组安全性相似850鉴于标准剂量四环素有较高的不良事件风险，
22、有研究者探究减量四环素方案,发现减量四环素钞剂四联方案（四环素500mg,bid）HP根除非劣效于标准剂量四环素钠剂四联方案（四环素750mg,bid;四环素500mg,tid）,且具有更好的安全性861有研究在四联方案中使用米诺环素（100mg,bid）代替四环素，取得很好的疗效，同时具有良好的安全性和依从性870一项系统回顾和荟萃分析显示，与非铀剂方案相比，添加锄剂根除HP疗效更好，并且添加锄剂方案在用药依从性和不良事件方面没有表现出明显差异881将7d和IOd的P-CAB+阿莫西林+锄剂方案与14d的PPI标准三联方案进行比较发现/0d的P-CAB方案HP根除率高于14d的PPl三联方案
23、,且耐受性良好；7d的P-CAB方案耐受性良好，HP根除率高于14d的PPI三联方案，但差异没有统计学意义；7d或Iod的P-CAB方案可能是治疗HP的一种替代方案，具有疗程短、不良反应少、避免不必要的抗生素等优点89o四、总结全球HP感染率仍不容乐观，多项研究证实HP感染为多种消化系统疾病的主要病因。P-CAB作为一种全新抑酸药物，首剂全效、快速起效、抑酸效果好且不受进食影响，为HP根除治疗提供全新选择。多个指南或共识推荐P-CAB用于HP的一线和二线根除方案。P-CAB钳剂四联方案能达到满意根除率。大剂量双联方案被推荐作为HP初次和再次治疗方案。7d或IOd缩短疗程的HP根除方案可能是一种替代方案。未来,更好的HP治疗方案还需要进一步探究。
