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1、BK病毒相关性肾病图示BK病毒粒子直径为45nm,无包膜，将病毒基因组与宿主细胞组蛋（包装的DNA在右侧以黄色和红色描绘）包围，被衣壳包围。最丰富的病毒蛋白是VP1（左侧为蓝色，右侧为灰色），排列成72个五聚体，形成病毒衣壳的外表面，而衣壳的内部则由蛋白VP2和VP3（右侧以蓝色和绿色表示）Ol流行病学几项研究表明，BKV与人类共同进化，这解释了健康个体的高患病率和低发病率在出生后的头几个月，母体抗体保护婴儿免受BKV感染，在其消失后开始发生BKV感染原发性感染通常发生在青春期之前，健康的5-9岁儿童的IgG血清阳性率90%80%的健康成年人患有BKV潜伏感染免疫功能正常的患者的原发性BKV感
2、染通常是亚临床事件或伴有轻微的非特异性症状外周血单个核细胞将BK病毒传播，会持续存在于肾脏、外周血白细胞和大脑中BKVN在1-10%的肾移植受者中发生10-80%的BKVN的KT患者会出现同种异体移植物丢失15%的患者预计会在BKVN诊断后1年内失去同种异体肾02发病机制原发感染后，BK病毒扩散并感染肾小管上皮细胞和泌尿生殖道上皮细胞，在其中潜伏,同种异体移植物、病毒和宿主因素在内的几个因素影响BKV,致其再激活-受感染的肾小管上皮细胞核增大并产生核内嗜碱性包涵体从基底膜上分离出来，成为诱饵细胞出现在尿液中病毒在肾小管上皮细胞中发生广泛的基因组变化，调节生物过程，如细胞周期、细胞凋亡、DNA损
3、伤和免疫介质的释放最终病毒粒子通过细胞裂解排出，导致病毒尿穿过间质进入毛细血管，导致病毒血症所有这些事件最终导致肾小管间质坏死和溶解性破坏，肾移植受者出现BKV相关肾病先天免疫系统被认为在控制原发性BKV感染方面很重要，但其在控制BKV再激活或BKV相关肾病方面的作用有限适应性体液反应可能在控制或限制BKV再激活方面发挥作用，因为血清反应阴性的受者患病毒血症和BKV相关肾病的风险增加发生病毒血症的患者移植前针对BKV的抗体滴度较低移植前高BKV抗体滴度与低血浆病毒载量和感染消退时间短相关尽管这些研究强调了抗BKV抗体的重要性，但大多数BKV相关肾病患者在移植前血清阳性且抗BKV抗体滴度较高，仍
4、会发生活动性感染脱节原因：在95%的情况下，复制的BKV毒株是供体来源的。这导致受体的抗BKV中和抗体(nAbs)与复制BKV菌株之间的不匹配，从而使nAbs无效细胞免疫，特别是记忆细胞功能被认为是控制潜伏病毒状态和抑制病毒血症和BKV相关肾病的基石血清阳性的健康个体具有强烈的BKV特异性T细胞反应，而血清阴性的健康个体则没有肾移植后，没有BKV复制迹象的患者或有病毒尿但没有病毒血症的患者具有阳性BKV特异性T淋巴细胞反应产生有效的BKV特异性细胞反应与BKV相关肾病患者血清肌酎水平的稳定或降低有关03临床表现和危险因素当BKV相关肾病发生时，通常表现无症状急性或进行性移植肾功能障碍19%的患
5、者出现肾小球滤过率降低血尿48%的患者出现Vlgd的蛋白尿BKV相关肾病发展的几个风险因素04筛查和诊断1筛查BKV复制可以在BKV相关肾病发展之前检测到BK病毒尿先于病毒血症4周(中位数),而病毒血症先BKV相关肾病8周(中位数)检测病毒尿或病毒血症并随后降低免疫抑制可有效预防BKV相关肾病表示BK病毒相关肾病的无创诊断测试总结Tble1.NonmvasMDiagnosticTeststorBKVirus-AssociatedNephropathyTestThresholdValueSensitMtySpdfkityPPVNPVReferencesDecoycels10ceftcyt08p2
6、S%1OO71%9%5%57%7%100%2248.68-70UnneBKPCR1X10CoPteSZmL100%92%-96%3167%100%70,71BloodZpiasmaBKPCR110*cop*smt100%88%96%50%82%100%22,68.70.71Hmlen1tflht3dme(3napotynavrsdusters100%9%7%100%72VPlUmarymRNA6.54XlOftCOPMng93S%100%93%97%7%100%73.74BloodEcroRNACqof31.9100%94%77.8100%75UrtfWyoxoaomemcroRNASQIOg
7、locopm/mL100%986%W%100%7mRNA.mhg,RNA.NV.A9t*vvu.POyYMrBMc*mectoM.PPV.po12使用分子技术和实时聚合酶链反应(PCR)在尿液或血液中进行筛查是目前最常用的技术血液或血浆中的BKVPCR是2019年美国移植传染病实践社区(AST-IDCoP)指南推荐的首选筛查方法，但其重要的限制是缺乏国际实验室标准和实验室之间的高度可变性细胞学尿液异常(诱饵细胞)对BKV感染具有提示性但不具特异性、敏感性或确定性(1)诱饵细胞可存在于其他肾病毒感染如(CMV或腺病毒)(2)诱饵细胞与肾移植受者中经活检证实的BKVN相关性较差(3)阴性并不能排除
8、BKVN图示具有特征性大病毒包涵体的尿液诱饵细胞BKV相关肾病最常见于移植后的前2年或排斥反应治疗后，很少在移植后早期和移植后5年出现2009年KDIGO肾移植受者护理指南建议在前3至6个月每月筛查BK病毒尿或病毒血症，然后每3个月筛查一次，直到第一年年底移植后2019年ASt-IDCOP指南建议每月进行一次血液或血浆PCR筛查，直到第9个月，然后每3个月一次，直到移植后2年2诊断和组织学BKV相关肾病的明确诊断是根据同种异体移植肾活检标本的组织学特征作出的活检的特征性组织学变化包括肾小管损伤伴肾小管炎和间质炎症浸润，这些特征类似于同种异体细胞排斥Figure 2. Marked Acute
9、Tubular Necrosis With Significant Tubulitis Raises Concerns for Concurrent Rejection在光镜和电子显微镜下，核内均质嗜碱性病毒包涵体而没有周围晕圈的特征使BKV相关肾病的可能性更大免疫组织化学使用SV40免疫组化，但其与其他多瘤病毒发生交叉反应Figure 6. Immunohistochemistry Showing Positive SV40 Staining of BK VirUS in Renal Tissue区分BKV相关肾病和急性排斥反应可能具有挑战性，在某些情况下，这两种生物学过程可并存表示BKV相
10、关肾病组织学总结SummaryOfKhistologygrdtngsystemsBKvW ftc UiUwnity M MaryUM (Ml)(4StNh cMnetAny W*e* 3 IUbUUr injury *No fbmmt10AMym15nn tMrtcipl*nar work group Amfto Scly f TramtUfKMd (Mll) (21) (J0M4TM kHvct*fc S S Nmit14i MUmmMn 10ait)ncytp0 ChMtM 35TuboUr WOphy -H4mmM MummM 14bM 2S-TuImAm Mrophy lmmttM(
11、10Banff working proposalMraI M3kCfcted Mml tuMM pthHMMillyth-MoKvtetutMMfWCWM QmlceyicQreyOAnd coPlrthiC cKmm100H-IMmCHMi MiAMnmMion M-*MTubuUr Mfphy2)EntitW ,4on 3Mral InftClAtM ChMtK ll-SO IMmtitiAl MmmM n0(Bl HMS)-TuM*f Mrophy W*ma HMM opMh50 twtuM Mwphy o fb*MV*Mlt VVai tftxcyocMtMc M AtefMbtt i
12、nlUmm50Wal rpCMn COrtn Oe HWduIUTubuUr 12 Wtl KUte twMr W6, ChronkWy corc3 and Wal rplKM4 m COftea or amSuMaicity cvdlaM CU由于病毒病灶呈斑片状，在获得的组织中可能会漏诊对于BKV,趋向性是髓质，而不是皮层，可能会增加错过病毒性病变诊断的风险05治疗由于缺乏直接靶向的抗BKV药物，目前大多数治疗选择都是经验性的目前的研究使用不同的纳入标准（即病毒尿症vs病毒血症vs活检证实的BKV相关肾病），且并非所有研究报告同种异体移植物丢失或排斥事件，难以得出明确的结论表示BKV相关性
13、肾病临床研究总结Mfech0002)RoapoctwecohortN11ed.OHwwneaboorswitchciIOSQ*3/5OfIONAL4/SPtfcntsfBKANatooXCOftCXFTertreectandrecvdMreleCtOntNmenland*jlmedS(2002)Rf0octMCOMIAZSTnoMctOK34/87CNIM(V67fwwncAAon,B,7tec-OfK3/7CNI-mT0,3&SMMF改.WMMF50%educton67HM78M7PpoetBKAN&.7PMMSdMc*outse(*Hronc4wsoonWMhMaltroflmntwh-o
14、rISomoutset(200)octc*0*iD0rtWX三bOfEpMratW0(AZAcrMMF)；wwwdWcrah，44CNldOMwur4xd(IargMCAIg200AQMiLYxgpffiUWM023vn2LPMntSrand11AWgrWdIoTBCQrQAbrBKta9ncm.noMrnoerr*0tf*cebfwwngrucnandoft49ncPetertMnva：Of*AografttoaSaad(20OS)Cmmtm50%2tondMMF.3.6db241ETOR2S41.2484XSjrAKT,24yPMtBK7lHutn62Md3wrtu0nnCNtnddoor
15、ruMCOeMKtf加11fC0/13w/oBKANPMMK1/3BKAN13WMtQOOOCamMnMBKAN:MMml9ro(n17)M93SMbor*xokm(20%)orCNICtO%);而Mt6groupCC1*)he3rmL(A对SoPMMFs00BD.*o*u2wM(9MpmU.Wwme*9BKANwMr*MofCM2LIS(ft-2)NRBKAN135;w*n83g。Uplotty6%pab*v*W*rOOCNVmTOftr9mcAboo*BKANte9n0M;vwv1erapvwdCMrvPetOnt6力.MG彷1制.Hktftom(P0.00).0aiswMwx02m%.Q
16、Oeoa；aox)ScMub-(2010)Ropect*C*1SurWdVMMCHI*vrmrM36/13WSJ5MMFdoerA/wmeprMdax1005PMeM4d*d“emiayotf-73pWrh*dCCnCMreMUWtnW4torCtfecscn1imuMibWlVKIeiIMeotdpiitoMIAMogrWIumAftorBKTrMmMMmaFo*owmpC0vnM1,Study1)StudyDMntmyBKVBKANCMfBfCiHMd119r(2018coo11tC11taMkondntOUrMM*pen(AZAcmMMD4wen(MM200nfmLTec3-SvU23/
17、022/73S3;1/23DCGL53k5yMomtpa三Mrby8wnanyiSwrjOolarcpecitMcomfXMooo8Wc,.CNI2rAxd.4wm(MWcvTKmCodIo3c三*onpect*wthprwcMrtBKvmeauafwtGp!*rtshnoEnU(OR.253;95%0.14M5W;BKtf*mawmnotaMOCaiodwuutftonofmtaMMJwa9am(AZAorMMO:dvMaMno.5y24WVmCpbe11tshd*wrwB*ra(iaOOpM1M.).12/101whocterdwmeh*drte0OCGlwmernai12n06hadco
18、nc40tvc*M0di$,&33*lograftmduto(ClCABmK,(20l)Rropocico*olNodMCdbdMNrwnSst8Crd*co11t*u(onOrCNIBavroWr!*7W126111NRfmLMMFOeconWMMicnmduc*on2wociekacvleWCten(OR0.11.8,a.OOZO1).CNIIMICodgOn720%oc3dfmcnctE(OR.?5.8%U4W272S)雨JowponOOM)CMem*wUN4tow(三imcrIFNadofowWJ6:7)cottod“fhISgjct0AWCMMF.TctvceUrge446BWJLF
19、Ndw：LD100-95d.MD206Om9M:tMb*oodImISTOOWIM5NR。，3力AlPMHHEtru!dwrtISroductonbeforo3LFNOLO18Bd-58/125/12am123P*INV*IhodCOfKMtVfttMMtdMO40m9raUz9Mm400U.wdTX9(x0dtoUr9c4w4&crrjc必inrtdw*codPMEIOn9MCTable3(GMiTd).TmtmentSralegeoHxBKVH9c60nBaMe(2o)K tfeme : MMF Med; BKAN . *yact8 (4) “g PUM. WMF f*0ACd by LF
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25、毒筛查、诊断和治疗建议IJMXjwithPrTnmMUnlro*nJOhnWilrySw),Inr(Copyn(ht3013Ihrmm4nSOCMtyo4IrjtfpUnUttamunJthrmtfvk4nSirtyoTran*pLmtSUr)runjw再移植对于因BKV相关肾病而失去同种异体移植物的患者，再移植似乎是安全的一项研究中126名患者在第一次同种异体移植物因BKV相关肾病而丢失后接受了第二次移植。再移植后3例同种异体移植失败中有1例归因于BKV相关肾病复发，1年和3年同种异体移植物的存活率分别为98.5%和93.6%本研究未报告再移植前的BK病毒血症状态，但建议等到病毒血症消退后再
26、移植由于BKV在丢失的同种异体移植物中仍然潜伏，有主张在再移植前进行同种异体肾切除术，但这种方法有争议06其它BKV相关性泌尿系疾病1输尿管狭窄BKV感染与晚期输尿管狭窄(移植后1个月)相关BKV复制已在输尿管狭窄患者的尿路上皮中得到证实输尿管BKV感染最初是局灶性的，随后是破坏性阶段，其中尿路上皮和平滑肌细胞受到影响特点是明显的炎症和溃疡，最终导致输尿管狭窄临床表现包括无症状性肾积水导致GFR下降，通过超声确认在晚期输尿管狭窄的情况下应检查BKV复制2出血性膀胱炎一种严重的并发症，发生在25%的儿童和青年造血干细胞移植受者身上表现为疼痛、尿路梗阻和血尿在造血干细胞移植受者中，大量无症状患者出
27、现高级别BK病毒血症BK病毒血症的患者死亡率更高，慢性肾病风险更高尽管对BKV生物学和肾移植受者易患BKV相关肾病的风险因素的理解取得了进展，但其仍然是同种异体移植物功能障碍最具挑战性的原因之一病毒复制和BKV相关肾病的筛查和早期诊断对于在严重的同种异体移植物损伤发生之前制定有效的管理策略至关重要尽管降低免疫抑制是BKV相关肾病的标准治疗方法，但该治疗增加供体特异性抗体发展和急性排斥发作的风险而与有害影响有关新兴的治疗策略均具有局限性，突出了对靶向抗BKV治疗的迫切需求Ref1KidneyMed.2020Oct11;2(6):771-782Lancet.1971Jun19;1(7712):12
28、53-73NephrolDialTransplant.2015Feb;30(2):209-174ExpClinTransplant.2020Nov;18(6):659-6705PediatrNephrol.2020Mar;35(3):375-382肾移植术后BK病毒相关性肾病的诊断与治疗肾移植受者由于服用抑制剂机体长期处于免疫抑制状态，各类病菌感染的风险高于正常人。他克莫司及吗替麦考酚酯等强效免疫抑制剂的广泛应用显著提高了移植受者的存活率及移植肾的存活时间，但由此也使BK病毒相关性肾病(BKvirusassociatednephropathy,BKVAN)的发病率显著增加1,2,3。肾移植术后
29、BKV感染发生率为5.7%,BKVN的发生率约为1%10%,50%的BKVAN受者最终会发展为不可逆的移植肾功能衰竭。武汉大学人民医院对肾移植术后血肌酎进行性升高且排除其他病因的受者常规行血液及尿液BKV-DNA定量检测，现总结报告如下。资料与方法一、一般资料选择血肌酎进行性升高的62例肾移植受者常规行血液及尿液BKV-DNA定量检测，其中男性49例，女性13例，年龄2370岁。62例受者均为公民逝世后器官捐献供肾，术前以巴利昔单抗进行诱导，术后采用他克莫司+吗替麦考酚酯(MMF)+醋酸泼尼松的三联免疫抑制方案，其中有6例合并有移植肾输尿管狭窄。其中21例BKV-DNA检测阳性患者，男性17例
30、，女性4例，年龄2670岁，平均年龄45岁，2例受者合并有移植肾输尿管膀胱吻合口狭窄。二、检测方法62例受者常规行血液及尿液BKV-DNA定量检测。其中检测结果阳性的受者行移植肾穿刺活检术进一步明确诊断（图1）。另外通过收集受者尿液进行decoy细胞检测也可以初步诊断BKV感染，但decoy细胞监测BKV感染的灵敏度和特异度均较低，存在细胞收集困难、细胞破坏、标本污染等问题，同时与JC病毒鉴别困难，判断的主观性强，因此我科并未进行这一检测。图1BK病毒相关性肾病移植肾穿刺活检病理结果（HE染色）A.肾组织间内部分肾小管管腔轻度扩张及上皮受压扁平；B.多数淋巴细胞和中性粒细胞呈混合性局灶性炎性浸
31、润；C.少数肾小管上皮细胞胞核大小不一及异嗜性染色。三、治疗经过我科对于BKV检测阳性受者予以停用MMF,用来氟米特替代MMF,减少他克莫司用量，将他克莫司谷浓度维持在6gL,定期监测受者血液及尿液BKV-DNA载量及血肌酎变化情况。结果一、检测结果62例受者中，41例受者尿液及血液BKV-DNA检测呈阴性，11例受者尿液检测呈阳性而血液呈阴性，9例受者尿液及血液均呈阳性，1例受者血液检测呈阳性而尿液检测呈阴性。二、疾病转归经过治疗后，其中11例BKV-DNA检测尿液（+）血液G）受者中，4例受者尿液BKV-DNA转阴且血肌肝明显下降，4例受者尿液BKV-DNA载量有所下降且血肌好维持稳定，1
32、例受者因肺部感染合并肝肾功能衰竭导致死亡，1例受者尿液BKV-DNA较前下降但血肌肝较前升高，1例受者合并急性排斥反应及移植肾积水，血肌好较前上升，BKV-DNA尚未复查；9例BKV-DNA检测尿液（十）血液（十）受者中,6例尿液BKV-DNA载量下降并血液检测转阴,2例受者血液BKV载量有所下降，尿液BKV载量无变化，血肌酎维持稳定，1例受者尚未复查，但血肌好维持稳定；1例尿液（一）血液（+）受者因大幅度减少免疫抑制剂引起急性排斥反应，因治疗不及时导致移植肾功能衰竭，最终恢复血液透析。讨论BK病毒隶属多瘤病毒亚群，是一类无包膜的双链环状DNA病毒。BK病毒包含5300对碱基，是直径为40-4
33、5nm的20面晶体结构，外面包被VPl、VP2、VP3三种结构病毒颗粒蛋白。其基因组有三个区域：分别为：早期区域，编码大小T抗原；晚期区域，编码VPl、VP2、VP3蛋白；非编码基因调控区。BK病毒对肾小管上皮细胞具有亲嗜性，当受者免疫功能低下时，病毒可能激活复制。影响BK病毒再活化的危险因素较多，主要包括：供者BKV血清学阳性；HLA错配；移植肾缺血或免疫性损伤；供者或受者缺失HLA-C7等位基因；放置输尿管支架；皮质激素；新型免疫抑制剂的使用。BK病毒感染后常伴随输尿管狭窄、淋巴囊肿、泌尿系感染、血尿和巨细胞病毒感染等多种并发症。1例受者肾移植术后血肌酢缓慢上升，尿量减少，并出现移植肾输尿管膀胱吻合口狭窄而怀疑BKVANo行血液及尿液BKV-DNA定量检测，查出尿液BKV阳性，经移植肾穿刺活检后确诊为BKV相关性肾病。通过移植肾穿刺造屡术解除移植肾输尿管梗阻，并用来氟米特替代MMF,减少他克莫司用量进行治疗。受者尿量逐渐增多，血肌酊也逐渐降至正常。该受者既往有糖尿病病史，免疫功能较正常人低下，故在强效免疫抑制剂的作用下更易引起BK病毒活化。另外1例受者既往也患有糖尿病，肾移植术后血肌酊缓慢上升，行BKV-DNA定量检测，结果为尿液呈阳性，血液呈阴性，
