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1、1型糖尿病（TlDM）是一种以自身免疫介导B细胞破坏，从而导致胰岛素分泌减少或胰岛素绝对缺乏为特征的疾病，疾病的发生可能与自身免疫失调或环境因素有关。从免疫学角度来看，TlDM是调节性T淋巴细胞（Treg细胞）功能下降与炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-IP,IL-6,IL-I7和干扰素（IFN）-产生增加导致Thl7细胞的炎性活性增加之间的失衡导致的1。另一方面是由于带有B细胞抗原肽的抗原提呈细胞（APC）迁移到胰腺淋巴结后与自身反应性CD4T淋巴细胞相互作用，进而介导自身反应性CD8+T细胞的活化。活化的CD8+T细胞返回胰岛，裂解B细胞，并且在主要组织相容性复合体I（MHCD类分子上表达
2、自身抗原。固有免疫细胞（巨噬细胞，NK细胞和中性粒细胞）释放的促炎性细胞因子和活性氧，进一步加剧了B细胞的破坏2。胰岛B细胞特异性自身免疫抗体谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA2A）、锌转运体-8自身抗体（ZnT8A）等是目前诊断该疾病的重要血清学标志物，并且自身抗体阳性的数量与1型糖尿病的病程进展呈现正相关2。各个国家或地区的TlDM发病率差异很大，据统计，东亚人和美洲印第安人的发病率最低，为（0.18）/10万人年，芬兰人发病率最高，为64.2/10万人年3。根据翁建平教授团队的全国性流行病学调查研究发现,在中国1型糖尿病的发病率为1.01/
3、10万人年（95%Cl0.18-1.84）,其中（M4岁人群中发病率为1.93/10万人年（95%CIo.833.03）,1529岁发病率为1.28/10万人年（95%Clo.452.il）,30岁及以上是0.69/10万人年（95%Clo.001.51）,据估计每年中国将新增1.3万余例新诊断TlDM患者4。由翁教授团队研究数据可见，在全世界范围内，中国的1型糖尿病发病率很低，尽管如此与20年前相比发病率还是有所增加。相较于成人，儿童及青少年TlDM患者依从性差，因此家长和医疗机构面临着更加严峻的挑战。TlDM起病急剧，且患者体内胰岛素绝对缺乏，因此，胰岛素治疗是目前最广泛认可的治疗方式。但
4、是胰岛素治疗仍存在一定不足，不仅存在着体重增加、低血糖发生、胰岛素需要量增加等副反应，而且不能阻止或延缓胰岛功能进行性破坏，从而导致TlDM患者难以维持理想的血糖控制目标。严格的血糖控制可以减少大血管、微血管并发症的发生，但是糖尿病患者的治疗目标不应只局限于血糖控制效果，还应注重生活质量的提高，因此减少心血管高危因素、避免心血管事件发生、延缓微血管并发症进展等指标也应纳入评估治疗方式优劣的范围之内5。在本文中，我们提出了胰岛素治疗外的非胰岛素辅助降糖治疗方式，通过总结其降糖机制分类，详细阐述了它们在TlDM辅助治疗中所起的作用。1降低血糖，减少血糖波动1.1抑制肾小管葡萄糖重吸收钠-葡萄糖协同
5、转运蛋白（SGUTs）是介导小肠和肾脏葡萄糖重吸收的重要转运载体，其中SGLT-1、SGLT-2位于肾脏的近端小管，它介导钠、葡萄糖从肾小管腔共转运至肾小管细胞中，己有实验表明SGLT2在该过程中起主导作用。SGLT-2抑制剂是一种非胰岛素依赖性降糖药,它通过阻断近端肾小管的SGLT-2而抑制葡萄糖再吸收，增加尿糖排出，从而降低血糖。有研究认为，使用这类药可以减少TlDM患者外源性胰岛素需要量，从而减少胰岛素治疗的副反应，改善生活质量，实现更严格的血糖控制。依帕列净、卡格列净、达格列净、埃格列净是目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）的SGLT2抑制剂，下文将就
6、这些降糖药在TlDM治疗中的相关研究成果进行介绍。1.1.1依帕列净LUiPPOkl等研究表明，依帕列净联合1.5U胰岛素治疗TlDM大鼠模型的降糖效果与单独接受6U胰岛素注射的效果相似。除此之外，在胰岛素预处理的大鼠上加用依帕列净可以使高血糖状态得到长期缓解，并且减少低血糖事件的发生。为评估依帕列净是否可以长期改善葡萄糖稳态，他们对TlDM大鼠的颈部植入了能够持续释放胰岛素的植入物，该植入物每天能够释放2U的胰岛素，且持续释放40d。依帕列净在28d内每天给药2次联合插入1个植入物治疗，与插入2个植入物的大鼠相比产生了相似的葡萄糖分布，并且联合用药组的糖化血红蛋白(HbAIC)明显降低，几乎
7、达到了2个胰岛素植入物治疗组水平。此项研究证实依帕列净在TlDM动物模型中有效，但是否能在临床患者中使用还需要进一步评估。随后，Pieber等对TlDM患者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。75例平均年龄41岁，平均HbAIC8.24%,肾功能和血压均正常的TlDM患者被随机分配到2.5mg、10mg或25mg依帕列净治疗组或安慰剂组联合胰岛素治疗。试验结果表明，在治疗28d后，依帕列净不同剂量治疗组的HbAlC较安慰剂组下降更明显(治疗后各组与基线的差值为：2.5mg,-0.35%；IOmg,-0.36%；25mg,-0.49%；P0.0i),各组体重也均有下降。然后，作者对受试者进行连
8、续葡萄糖监测，监测数据提示，依帕列净联合胰岛素治疗可降低24h血糖平均曲线下面积和血糖变异性。但是，这些试验周期短且具有局限性，因此需要更多长期临床试验来证实依帕列净能使得HbAlc长期降低这一结论。1.1.2达格列净一项为期2周的随机、双盲、安慰剂对照研究中，随机分配70例HbAlC为7%10%的TlDM患者接受达格列净1mg、2.5mg、5mg、Iomg或安慰剂治疗8。与胰岛素用量下降小于20%的达格列净试验组相比，胰岛素用量下降大于20%的达格列净受试者的P-羟丁酸糖尿病酮症和(或)酮症酸中毒的标志物水平明显升高，并且每日IOmg的达格列净辅助治疗显著改善了12例TlDM患者24周内的H
9、bAIc、空腹及餐后血糖、低密度脂蛋白(LDL)和三酰甘油水平9。这为达格列净适用于TlDM患者的胰岛素辅助治疗提供了的临床证据。目前，对TIDM患者的临床试验仍在不断进行中。1.13卡格列净在一项为期18周的多中心、随机、双盲试验中，研究了卡格列净联合胰岛素治疗成人TlDM的有效性和安全性。该研究纳入了351例平均患病时间为22年的TlDM患者，其平均HbAIc为7.9%。他们随机接受100mg或300mg卡格列净或安慰剂联合胰岛素治疗,与胰岛素单药治疗的对照组相比，加用卡格列净的患者HbAlC降低0.4%.与安慰剂组相比，加用卡格列净100mg和300mg后，HbAlc分别降低0.29%(
10、95%CI0.43-0.14)和0.25%(95%CI0.4-0.11),空腹血糖也相应有所降低10。但在另一项有关卡格列净联合胰岛素治疗的酮症酸中毒(DKA)发生率及诱发因素分析研究中发现，酮症相关不良事件和DKA仅发生在接受SGLT-2抑制剂组患者中(安慰剂组未见报道)，这一结果表明，SGLT-2抑制剂联合胰岛素治疗TlDM患者的安全性需要进一步评估，同时需要选择合适的患者使用该类降糖药11。综上，SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛素降糖，因此它可以让更多的患者在不增加体重或增加低血糖风险的情况下实现控糖目标，SGLT-2抑制剂也有通过降低肾小球滤过、血压和血容量负荷，从而减轻体重，为TlDM
11、患者降低肾脏和心脏并发症风险的潜力。但是其可能引发糖尿病酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染的用药风险不容小觑，尤其是对于使用胰岛素泵的患者12。因此建议TlDM患者咨询专科医师后再使用这类药物。但是Patel等13认为，DKA风险的增加主要是由于患者没有意识到较以往更低的血糖水平也会发生严重的代谢紊乱，而不是由于使用SGLT-2抑制剂后中断了基础胰岛素的注射。在接受SGLT-2抑制剂治疗的TlDM患者中发现，即使存在明显的酮症或DKA,但毛细血管葡萄糖浓度可能不会超过1112mmol/L。因此,对此类患者进行DKA风险的教育,提供血酮检测十分重要13。1.2肠促胰岛素分泌胰高血糖索样肽-I(GLP-
12、I)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，它主要通过增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感来调节血糖和体重，二肽基肽酶4(DPP-4)是一种能够降解GLP-I的酶。肠促胰岛素类似物GLP-I受体激动剂和DPP-4抑制剂，则分别通过调节餐后胰高血糖索分泌和抑制GLP-I降解起到降糖作用。虽然这两类药均存在着胃肠道不适、诱发胰腺炎等副反应，但是因其能减少低血糖事件、减轻体重，依旧被推荐用于T2DM患者降糖治疗14。对于TlDM患者来说，肠促胰岛素类似物也是值得关注与使用的。研究表明，GLP-I受体激动剂能够促进胰岛素合成和分泌，刺激B细胞增殖分化，减少B细胞凋亡，虽然没有提高C肽水
13、平，但是它减少了患者的胰岛素用量、降低了餐后血糖和体重，并且与安慰剂组相比增加了患者的胰岛素敏感性，因此肠促胰岛素类似物可以作为TlDM患者的非胰岛素辅助治疗15-16。1.2.1 GLP-I受体激动剂目前GLP-I受体激动剂艾塞那肽、利拉鲁肽、阿比鲁肽和利西那肽已被美国FDA、欧洲药品管理局(EMA)批准用于成人T2DM治疗。同样的，研究已经表明GLP-I受体激动剂可用于治疗有或无残余胰岛功能的成人TlDM14。KUhadiya等17将72例TIDM受试者随机分配到0.6mg、1.2mg、1.8mg利拉鲁肽治疗组和安慰剂组，进行为期12周的观察。研究结果表明，利拉格鲁肽1.2mg,1.8mg
14、治疗组的每周平均血糖与其他组相比显著降低(治疗12周后两组与基线的差值均为-0.55mmolL),但0.6mg治疗组(-0.03mmolL)和安慰剂组(+0.04mmolL)没有改变。观察结束时所有组的HbAIc均下降，尤其是1.2mg治疗组与安慰剂组相比出现了显著降低(0.780.15)%对(030.l5)%,P0.01L与此同时，90%接受利拉鲁肽1.2mg、1.8mg治疗的受试者出现了体重减轻，平均减重(51)kg(P0.001),多于0.6mg治疗组的3kg,因此研究认为体重减轻的程度与药物剂量相关。一项有关GLP-I受体激动剂治疗TlDM患者的Meta分析显示,GLP-I受体激动剂联
15、合胰岛素治疗对HbAlc的控制优于单胰岛素治疗,此外，联合治疗方式还能降低体重、减少每日胰岛素用量，有利于解决肥胖的问题。受试者均表示，即便有胃肠道不适的表现，也是可以耐受6。除了在血糖和体重上的作用外,GLP-I受体激动剂对血压也有一定影响。KUhadiya等17研究发现，GLP-I受体激动剂和胰岛素联合治疗后，与对照组相比，受试者的收缩压(SBP)平均减少了3mmHg。但是，GLP-I受体激动剂在心血管方面的作用还需进一步研究14。1.2.2 DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂通过竞争性抑制二肽基肽酶IV肽酶延长内源性GLP-I的半衰期，其抑制时间能长达16h18-20这类药，如西格列汀、沙
16、格列汀、利格列汀和维格列汀己经被批准用于成人T2DM的治疗，目前针对TlDM的治疗正处于研究中。DPP-4抑制剂，尤其是西格列汀和维格列汀已被证实可以降低餐后胰高血糖素分泌和增加GLP-I水平。一项有关DPP-4抑制剂应用于TIDM患者的meta分析证实,使用DPP4抑制剂治疗的受试者HbAIC无明显改善(95%Cl-0.160.15,P=0.97),异质性低(12=17%,P=0.31),且亚洲人和白种人在疗效上并无差别。但是，使用DPP-4抑制剂后，受试者每日胰岛素剂量平均减少2.4IU(95%CI-3.87-0.94,P=0.001).在副反应方面，该研究团队发现增加DPP-4抑制剂的治
17、疗并没有降低严重低血糖事件的发生率(RR=O.81,95%CI0.34-1.93,P=0.64)22,由此可见，该药对于改善TlDM患者的HbAlC并无明显益处,但是它作为辅助治疗并不会增加低血糖风险。已有研究表明，维生素D在免疫系统中具有保持树突状细胞未成熟状态，减少MHCll类分子表达和协同刺激的免疫调节作用23。并且己经有研究证实预防性补充维生素D可以降低TlDM发病率。因此将DPP-4抑制剂与维生素D联合使用可以为TlDM辅助治疗提供新思路。一项研究结果显示，西格列汀100mg/d与维生素D35000U/d的联合使用可延长TlDM患者的临床缓解时间平均(27.118.9)个月,并且使用
18、此联合治疗的患者血清CD8CD26+T细胞显著降低。13改变营养吸收13.1-葡萄糖甘酶抑制剂-葡萄糖汁酶抑制剂主要通过抑制小肠黏膜上双糖向单糖的转化，来达到延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖的作用。一项为期36周、评估第一代药物阿卡波糖在TIDM受试者中安全性和有效性的多中心双盲安慰剂对照研究表明，阿卡波糖治疗组与安慰剂组相比，HbAlc降低了0.48%,餐后60min血糖平均降低3.28mmolL,但是阿卡波糖治疗组增加了胃肠道副反应的发生率24。另一项多中心双盲、随机、安慰剂对照研究中，121例TlDM患者被随机分为阿卡波糖组、安慰剂组和高纤维或低纤维饮食组。阿卡波糖的初始剂量为1次50
19、mg,每日3次；2周后改为1次100mg,每日3次。研究结果表明，与安慰剂相比，阿卡波糖显著降低了餐后2h血糖水平(12.23083)mmol/L对(I4.93O.87)mmol/L；F=6.1,P0.02,但是对HbAIC和低血糖事件发生率无显著影响25.Nagai等26在二代药物米格列醇对TlDM患者治疗的研究中，探索了米格列醇对每日胰岛素剂量、体重、低血糖和混合餐糖耐量试验(MTT)中肠促胰岛素的影响。结果表明，米格列醇联合胰岛素治疗改善了患者的体重指数、每日胰岛素用量、胰岛素总剂量。MTT显示，碳水化合物的吸收延迟，但葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)分泌减少，GLP-I分泌增加。由此
20、可以推测，米格列醇联合胰岛素治疗通过延缓碳水化合物的吸收和改变肠促胰岛素、GlP和GLP-I的反应来改善血糖控制。综上，-葡萄糖存酶抑制剂可以在一定程度上通过改变营养吸收，达到减轻体重、降低TlDM患者胰岛素用量的作用。但是这类药在青少年中是否有效依然需要更多的研究来探索4J.1.3.2普兰林肽胰淀粉样多肽是一种由37个氨基酸组成的神经内分泌激素，它与胰岛素共同存在于胰腺B细胞中，当人体摄入营养时，与胰岛素共同分泌。胰淀粉样多肽分泌后会与中枢神经系统中特定的受体相结合，与胰岛素共同进行血糖调节。TlDM患者体内胰淀粉样多肽绝对缺乏，普兰林肽就是这样一类胰淀粉样多肽类似物，它主要通过延缓胃排空，
21、抑制食欲，抑制餐后胰高血糖素分泌从而达到降低外周循环中葡萄糖浓度的目的。普兰林肽在2005年被美国FDA证实批准用于治疗TlDM,但目前在国内应用并不广泛。一些实验研究表明，普兰林肽在降低HbAlc.减轻体重以及改善胰岛素用量上均有一定的作用。在注射餐时胰岛素前使用普兰林肽，并主动减少胰岛素剂量可以避免严重低血糖的发生27。此外也有研究表明使用普兰林肽后能够改善患者的氧化应激和心血管风险标志物，但是其长期影响需要进一步研究。普兰林肽最常见的副反应是胃肠道不适，约63%的患者出现恶心的症状，但是程度不剧烈，并且会随着用药时间的推移而消失28。总而言之，增加普兰林肽剂量并主动减少餐时胰岛素剂量为T
22、lDM的强化治疗提供了新方法。2增加胰岛素敏感性2.1 二甲双脏二甲双胭是一种天然产物山羊豆的衍生物，它通过延缓葡萄糖在肠道的吸收，降低肝葡输出，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，从而改善胰岛素敏感性，最终降低外周血葡萄糖浓度。由于二甲双呱的降糖机制不依赖于胰岛素，安全性较好，且价格低廉，因此它被作为糖尿病的一线用药。对于TlDM患者而言，二甲双胭被认为可以改善胰岛素抵抗，减轻体重，因此也是胰岛素辅助治疗的候选降糖药之一。在一项随机、单中心、双盲、平行试验中，100例HbAIC8.5%的TlDM受试者被随机分配至2g/d的二甲双胭治疗组和同等剂量的安慰剂组。研究结果表明，二甲双胭治疗组与安慰剂组
23、相比，HbAlC并没有显著降低(治疗组与基线的差值：-0.1%对-0.23%,P=0.422)29但是一项评估二甲双胭对超重或肥胖的TlDM患者胰岛素辅助治疗作用的研究表明，与安慰剂组相比，二甲双服治疗组显著降低了空腹血糖(8.32.8)mmol/L对(12.63.4)mmol/L,P0.001和HbAIC(7.81.1)%对(8.6l.2)%,P0.005,患者使用的胰岛素的剂量也得到了显著减少(5013)U对(5812)U,P0.0530。由此可见，二甲双池对于肥胖或超重的TlDM患者受益更大。虽然二甲双胭在降低HbAlc上效果不显著，但是可以在心血管方面获益。一项双盲、随机、安慰剂对照试
24、验评估了持续3年的二甲双麻联合胰岛素治疗是否能够减小颈总动脉内膜中层厚度(ClMT),从而降低40岁及以上TIDM患者的心血管事件风险。实验结果表明，二甲双胭没有减少CIMT的平均水平(-0.005mm年，95%CI-0.012-0.002,P=O.1664),但是它显著降低了平均最大CIMT(-0.013mm年，95%CI-0.024-0.003,P=0.0093)31同样，在一项糖尿病控制和并发症试验以及糖尿病干预和并发症流行病学研究(DCCT/EDIC)中发现，经过30年的二甲双肺联合胰岛素强化治疗，TlDM患者的心血管事件发生率降低了30%32.因此得出结论，二甲双脏对TlDM患者有心
25、血管获益，但这种益处需要多年才能显著地体现。一项有关二甲双肌:对TlDM患者疗效的meta分析显示，1183例TlDM患者的BMI(-1.14,95%CI-2.05-0.24,P=OO)、胰岛素需求量(-0.47,95%CI-0.70-0.23,P=0.0001)总胆固醇(TC)(-0.23,95%CI-0.34-0.12,P0.0001)和低密度脂蛋白C(LDLc)(-0.20,95%ClO.29-0.11,P0.0001)均有所降低，低血糖(1.23,95%CIoO(M.52,P=0.05)和胃肠道不良事件(2.67,95%CI2.063.45,P27的TlDM成人受试者随机分配到胰岛素联
26、合安慰剂治疗组和胰岛素联合罗格列酮治疗组。实验结果表明，与安慰剂组相比，罗格列酮治疗组能在不增加胰岛素用量的情况下改善血糖和血压。尽管两组受试者均出现了体重增加与低血糖事件，但是罗格列酮在胰岛素抵抗更明显的TlDM患者身上疗效更为显著。一项使用毗格列酮作为消瘦TlDM青少年患者的胰岛素辅助治疗的随机、双盲临床试验表明，在为期6个月的研究中，毗格列酮治疗组受试者的餐后血糖显著下降，HbAIC轻度改善。但与安慰剂组相比，毗格列酮治疗组患者的血压、胰岛素用量、血脂、体重均未发生明显变化，且两组总体低血糖事件发生风险相似37。由上述研究结果可以得出结论，超重或肥胖的TlDM患者使用嚷哇烷二酮类药物获益
27、较消瘦的TlDM患者更多，它不仅能帮助控制血糖，还能够改善代谢，改善胰岛素抵抗。但是由于其在老年人的研究中发现对骨代谢产生不良影响，因此为避免影响生长发育，儿童使用这类药需非常谨慎14。因此，超重或肥胖的TlDM患者，尤其是伴有胰岛素抵抗者，可以首先考虑二甲双服或唾嗖烷二酮这类胰岛素增敏剂作为胰岛素辅助治疗的药物选择。3病因治疗免疫治疗TlDM患者由于自身免疫反应破坏胰岛B细胞，导致其体内胰岛素缺少或胰岛素绝对缺乏。为了预防高血糖带来的大血管、微血管并发症，严格而规律地外源性胰岛素注射治疗是必不可少。但是一项回顾性分析发现，残存B细胞功能的TlDM患者微血管并发症和低血糖事件发生率显著降低，这
28、很可能是由于这类患者保留了胰岛对低血糖的反馈调节作用38减少低血糖发作次数还可以显著改善患者的生活质量。因此新型的治疗方式，尤其是针对TlDM病因的免疫治疗，近些年受到越来越多的关注。从病理学角度看，TlDM的发生和进展与胰岛炎症及白细胞浸润有关，白细胞浸润通常包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞，其中以CD8+T细胞为主39。而从免疫学角度看，TlDM发病机制为某种环境因素(如病毒感染)引起遗传易感个体(如HLA-DR3或DR4携带者)胰岛细胞损伤，启动胰岛自身免疫进程，产生胰岛细胞抗原特异性CD4+和CD8+T细胞，造成胰岛B细胞进行性损伤，同时胰岛细胞内抗原释放、暴露，特异性B细胞产生
29、相应的自身抗体，如IAA、GADA、IA-2A和ZnT8A等。糖尿病前期胰岛炎症不断复发与缓解导致B细胞功能衰竭，而致病性T细胞抗原表位的扩展、B细胞的增殖以及调节性T细胞(Treg)的失调导致了TlDM的不断进展40。这一系列的免疫学发病机制为免疫治疗提供了科学依据。理想情况下，免疫治疗的目的是为了长期缓解甚至治愈TlDM,但是目前，我们进行免疫治疗的主要目标是为了预防胰岛B细胞的进一步破坏，延缓病程进展。现有的免疫治疗方案包括了非抗原特异性免疫治疗、T细胞靶向治疗、B细胞靶向治疗和细胞因子靶向治疗。非抗原特异性免疫调节剂主要通抑制T、B淋巴细胞或促炎细胞因子从而抑制自身免疫反应。环抱菌素A
30、、泼尼松、硫嚏喋岭均属于此类免疫调节剂，实验表明以上药物均能一定程度减少患者胰岛素需要量，但是由于其副反应，如环也菌素A的肾脏毒性等，加之研究表明它们都不能特异性地减少效应T细胞，这类药已很少在临床上使用41。T细胞靶向治疗中最广泛应用的就是抗CD3靶向疗法，研究表明，抗CD3抗体(替利珠单抗、奥昔珠单抗)可以使NoD小鼠胰岛B细胞获得抗原耐受性。在一项评估替利珠单抗应用于新发TlDM患者的临床试验中，患者使用替利珠单抗治疗后2年，其C肽水平得到改善，HbAlC水平和胰岛素需要量得到降低42。随后，该团队继续随访同批受试者至第5年，随访研究发现，增加替利珠单抗的用量并不能提高胰岛功能的改善程度
31、，但是在这5年中，受试者内源性胰岛素产生的状态得以维持43。B细胞靶向治疗中最常见的是抗CD20靶向疗法。利妥昔单抗用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。但是研究表明，虽然使用利妥昔单抗后患者的HbAlc水平和胰岛素用量降低，但是C肽水平与安慰剂组相比并无显著差别。目前研究发现，IL-2对免疫细胞具有多种作用，包括刺激T细胞生长，诱导细胞凋亡以及Treg细胞功能的维持。低剂量的IL-2可以诱导T细胞活化，而高剂量的IL-2则诱导Treg细胞活化，因此IL-2具有治疗TlDM的潜力43-44。在一项单中心、随机、双盲研究中，24例胰岛素依赖的，且至少一种胰岛自身抗体阳性的
32、TlDM成年患者(1855岁)，被随机分配至0.33mU/d、1mU/d或3mU/d的IL2治疗组或安慰剂治疗组，进行为期5d的治疗，并随访60d。研究发现，与安慰剂组相比，IL-2诱导Treg细胞比例增加，且与剂量成正比增加安慰剂平均增加(0.5+0.4)%；0.33mU组(2.81.2)%,P=0.0039;1mU组(3.91.8)%,P=0.0039;3mU组(4.8l.9)%,P=0.003945。近年来有关免疫治疗的临床试验和基础研究越来越多,但是其作用机制仍不明确。并且,当前的免疫治疗方案都不能对所有接受治疗的患者成功诱导出永久性的免疫耐受,这也是目前免疫治疗发展的困难之一41。综
33、上所述，TlDM患者的非胰岛素辅助治疗包括了SGLT-2抑制剂、二甲双胭、a-葡萄糖甘酶抑制剂等口服降糖药，GLP-I受体激动剂、普兰林肽等注射类药物，也包括了针对病因的免疫治疗。这些治疗方式，通过不同的机制帮助患者改善血糖控制，减少胰岛素用量，有的甚至能够减轻体重，改善血脂，缓解胰岛素抵抗。因此，根据患者的病情选择合适的药物辅助胰岛素控制血糖，将会成为未来TlDM治疗的发展趋势。在未来，针对1型糖尿病的非胰岛素治疗依然需要进一步的临床试验，尤其是针对青少年的研究，需要不断探索。问题的提出自1921年开始，胰岛素的发现使1型糖尿病摆脱了“绝症”的帽子，使患者因急性并发症而死亡的命运彻底改变，治
34、疗目标也就随之转向对慢性并发症的延缓或预防上来。众所周知，1型糖尿病的主要病理生理学特征是细胞严重破坏导致的胰岛素分泌绝对缺乏，目前主要治疗手段仍然是胰岛素替代治疗。近年来，更加符合生理的胰岛素类似物及配合持续血糖监测(CGM)的胰岛素泵的临床应用一定程度上提高了患者的血糖达标率，延缓了长期微血管病变、神经病变及大血管并发症的发生发展。但尽管如此，目前1型糖尿病患者的血糖达标率仍仅有30%左右。具体来说，仅仅应用胰岛素治疗的1型糖尿病面临以下挑战：低血糖发生风险较高：强化血糖控制及不规律的血糖谱导致1型糖尿病低血糖发生率较高。而对低血糖的恐惧又严重影响了胰岛素的剂量调整，继而影响血糖达标。难以
35、抑制餐后血糖波动：1型糖尿病在细胞严重受损的同时伴有细胞功能异常导致的胰高血糖素过度分泌，而胰岛素只能起部分抑制作用。而胃排空功能的异常加剧了餐后血糖波动，目前速效胰岛素的吸收速度也不能完全抑制餐后葡萄糖的吸收峰值。当HbAIC7.8%时，餐后血糖对整体血糖的贡献度更大，不能有效控制严重影响了血糖达标。体重增加：肥胖在1型糖尿病患者中已经成为越来越严重的问题，一些发达国家肥胖或超重率已经达到3050%。胰岛素治疗可使患者体重增加，不仅对心血管风险有负面影响，还会导致患者减少胰岛素的使用频率或剂量而影响血糖达标。胰岛素抵抗的存在：越来越多的证据表明，成年及年轻1型糖尿病患者均存在全身性胰岛素抵抗
36、，增加了血糖控制的难度。BMI及腰围的升高、高脂血症、高血压和胰岛素需要量的升高等指标均提示胰岛素抵抗的存在。目前广泛应用于2型糖尿病治疗的非胰岛素类药物具有改善胰岛素抵抗、抑制胰高血糖素分泌、减轻体重等有益作用，那么这些药物是否可以作为胰岛素治疗的补充手段，克服以上缺陷呢？这显然是一个值得探讨的现实问题。下面我们就来回顾一下各类非胰岛素类降糖药在1型糖尿病患者中进行的研究。新型降糖药普兰林肽(Pramlintide)普林兰肽是一种胰淀素(amylin)类似物，是目前唯一被FDA批准作为餐时胰岛素辅助治疗用于1型糖尿病的药物(欧盟未批准)。胰淀素是细胞分泌的另一种神经内分泌激素，和胰岛素一起表
37、达、合成、分泌，协同调节体内血糖平衡。主要作用于脑部极后区刺激饱食中枢，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出，抑制胃排空，抑制食欲并降低体重，减少餐后血糖波动。3项在1型糖尿病患者中进行的29周或52周的随机、双盲、对照研究中，普林兰肽作为餐时胰岛素辅助药物，与安慰剂进行比较，结果显示：获益：在降糖（HbAIc降低0.304%）、减少胰岛素用量（313%）及体重减轻（l2.5kg）方面带来较弱获益；风险：起始时须先减少餐时胰岛素量再调整，否则低血糖发生率明显升高。恶心等胃肠道反应发生率较高；依从性：每日需要在胰岛素的基础再增加3-4次皮下注射。胰淀素（普林兰肽）类药物作用机制示意图分析：普林兰肽给
38、1型糖尿病患者在降糖、体重、胰岛素用量方面带来轻度获益，不良反应较轻微，但增加了每日34次注射，使可接受度大打折扣，因此在美国上市后的临床应用并不广泛。更长效（每天或每周注射一次）且有效安全的胰淀素类似物才真正具有治疗价值。肠促胰素（Incretin）类药物肠促胰素是一种肠源性激素,可促进进食后的胰岛素分泌,发挥葡萄糖依赖性降糖作用O主要由胰高血糖素样肽-I（GLP-I）和糖依赖性胰岛素释放肽（GlP）组成，其中GLP-I具有促进胰岛素分泌，促进0细胞增殖，抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲等作用。但由于其半衰期短，分泌后迅速被二肽激肽酶-4（DPP-4）灭活，因此不能直接作为药物在临床应用。传统观
39、念长期认为，1型糖尿病患者失去夏制及维持细胞量的能力，这个观点已经受到挑战。现在研究发现，即使发病多年的1型糖尿病患者仍然具有一定的残留的C肽水平,并具有细胞再生的能力。动物及体外人胰岛细胞实验均提示GLP-I可以抑制凋亡并可能增加细胞再生。DPP-4i及GLP-IRA可通过间接或直接方式提高GLP-I水平。GLP-IRA具有所有上述生理性GLP-I的作用，而DPP-4i具有其中的促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素的作用。那么在1型糖尿病患者中，通过肠促胰素类药物提高GLP-I水平，能否带来获益呢？Reduced plasma gkose Reduced insulin doseWeight lo
40、ss肠促胰素类药物作用机制示意图胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-IRA）与2型糖尿病患者不同，1型糖尿病患者的GLP-I分泌量与正常人相比并不减少，给予正常GLP-I水平的患者GLP-IRA使其达到超生理水平能否带来获益呢？近5年来，有十余项临床研究观察了艾塞那肽或利拉鲁肽在1型糖尿病患者中与胰岛素联用时的疗效及安全性。综合这些研究结果，与单用胰岛素组相比：血糖水平：HbAIc结果不一致，多数研究显示能降低0.40.9%,但少数研究提示无明显降低。在血糖变异度及餐后血糖波动幅度方面的结果也未得出一致结论。胰岛素用量显著减少：基础量减少049%,餐时量减少1146%;体重减轻非常显著：与基
41、线相比减少2.26.6%;其它不良反应及耐受性：耐受性良好，主要是短暂胃肠道反应；依从性：每日需要在胰岛素治疗的基础再增加12次注射。ADJUNCT研究：去年8月，利拉鲁肽作为胰岛素治疗补充治疗应用于1型糖尿病患者的两项3a期研究（ADJUNCT-One,two研究）结果公布，与安慰剂相比，高齐IJ量（1.2或1.8mg）利拉鲁肽的确能够改善血糖控制（HbAIC降低020.3%）并降低体重l5kg,但却增加了症状性低血糖风险。基于风险/受益评价，诺和公司放弃了利拉鲁肽扩展用于1型糖尿病补充治疗适应症的申请。分析：从机制上，GLP-IRA可能解决1型糖尿病部分病理生理缺陷。从目前的临床研究看，与
42、胰岛素联用可以一定程度改善血糖控制、降低体重，但可能增加症状性低血糖风险,再加上其昂贵的价格，在1型糖尿病患者中的应用前景并不乐观。利拉鲁肽或利司那肽（LiXiSenatide）与长效胰岛素的固定混合制剂在2型糖尿病患者的研究中取得令人满意的效果，在肥胖的1型糖尿病患者中能否作为“基础胰岛素”在基础-餐时治疗方面起到良好效果呢？值得进一步研究。二肽激肽酶4抑制剂（DPP-4i）DPP-4i可以使内源性GLP-I浓度升高23倍。在2型糖尿病患者中，可以有效地刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但并不能抑制胃排空，对体重也无明显影响。1型糖尿病患者的胰高血糖素异常升高，DPP-4i联合胰岛素在有残
43、存胰岛素分泌的患者中可能改善血糖控制并减少胰岛素需要量。从两项在I型糖尿病患者中进行的研究看，维格列汀可以抑制餐后胰高血糖素的分泌，但西格列汀则未发现此作用。有6项小样本研究（150例）短期（420周）观察了西格列汀或维格列汀在1型糖尿病患者中，与胰岛素联用时与安慰剂比较的降糖方面的效应。下面是结果概述：血糖水平：HbAIc结果不一致，半数研究结果显示能降低0.270.34%,其它研究提示无明显降低。在血糖变异度及餐后血糖波动幅度方面的结果两组无明显差异；胰岛素用量多无明显差异：除了一项在新诊断1型糖尿病患者中进行的研究发现，胰岛素联用西格列汀治疗使胰岛素日剂量降低8.5U。提示该效果与患者残
44、存0细胞功能有关。体重：无明显影响；其它不良反应及耐受性：耐受性良好；依从性：口服药，所以影响不大。分析：DPP-4抑制剂从机制上讲能抑制1型糖尿病患者胰高血糖素的异常分泌，但从目前有的小样本临床研究看，该效应并没有得到明确证实，而在降糖方面也作用较弱或无明显作用。因此，其在1型糖尿病患者中的应用价值的期望不宜过高。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂SGLT有两种亚型，即小肠黏膜上的SGLTl和肾小管细胞上的SGLT2。SGLT-2抑制剂能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出。由于作用不依赖于胰岛细胞,可与任何一种糖尿病治疗药物协同降糖,单用极少发生低血糖。近年来,有多个
45、SGLT-2抑制剂已被批准用于2型糖尿病的治疗,而SGLT-1/2双抑制剂SOtagliflozin也在临床研究中。目前有三种SGLT-2抑制剂恩格列净、达格列净及坎格列净分别发表了在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的临床研究结果。研究类型及设计各有不同，概括如下：血糖水平：HbAIC降低0.250.5%;胰岛素用量：显著降低49U天，主要是基础胰岛素量的减少。体重：显著下降1.5-1.9kg;低血糖：发生率不增加；其它不良反应及耐受性：研究均提示了酮症酸中毒或血酮体升高风险增高（2015年12月4日，FDA对SGLT2抑制剂类提出安全警示，提示该药物会引起严重酮症酸中毒和尿路感染，均会导致入院治
46、疗）。SGLT类药物作用机制示意图分析：从机制上看，SGLT-2抑制剂与胰岛素联用可以有协同作用。这在初步临床研究中得到证实，在1型糖尿病患者中具有一定降糖、减低体重及胰岛素用量的作用。但在安全性方面仍然让人心存忌惮，特别是酮症酸中毒风险，小样本研究已经发现了该倾向。FDA目前的推荐是避免在1型糖尿病患者中使用该类药物。另外，恩格列净在2型糖尿病患者中进行的研究提示了其在心血管风险方面的获益，也许值得在1型糖尿病患者中进行进一步研究。经典口服降糖药二甲双胭二甲双肌;作为2型糖尿病的一线治疗药物，主要通过抑制肝糖输出降低血糖并减轻体重。有荟萃分析总结了其在1型糖尿病患者中的作用，提示二甲双胭可以
47、减少胰岛素日剂量6.6U并轻度降低体重，但对血糖水平无明显影响（HbAIC下降0.11%）。尽管二甲双胭耐受性良好，但有升高低血糖风险的趋势。这表明，二甲双胭对于1型糖尿病患者的应用价值并不高。-葡萄糖甘酶抑制剂（AGl）AGIs是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药。由于AGI的降糖作用不依赖于胰岛素,无增加体重及低血糖风险,因此推断可能给1型糖尿病带来获益，尤其在餐后血糖方面。从30年前开始，就有研究观察了AGl在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的效果。综合数项研究结果发现，阿卡波糖加胰岛素组：血糖水平：可以显著降低餐后血糖2.2-3.3mmolL,但对HbAlC结果并不一致，两项研究显示下降能下降03-0.5%,但有一项研究未发现HbAlc的降低；胰岛素用量：结果不一致。除一项早期研究外，多数研究未发现胰岛素用量的减少；体重：无明显影响；低血糖：发生率不增加；其它不良反应及耐受性：与2型糖尿病一样，最常见的不良反应是胃肠道反应。但有研究观察到阿卡波糖组有肝酶升高倾向
