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1、2023铁死亡与女性生殖相关疾病的研究进展摘要铁及铁代谢参与调节女性生殖系统的生理功能。必要的铁对女性生殖功能起着积极作用，而铁过载可诱导机体代谢过程发生异常。铁死亡是一种铁依赖性的脂质氧化物代谢障碍，伴随着抗氧化机制失衡及脂质活性氧堆积的细胞死亡方式。研究表明，子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征及滋养细胞功能障碍疾病的病理过程中都有着不同程度的铁死亡，并且铁死亡通路及相关基因参与早期胚胎发育、胎盘氧化应激，卵母细胞功能调控等，提示铁代谢及铁死亡关键基因作为潜在治疗靶点的可能性。目前，铁死亡女性生殖系统功能及相关疾病的研究仍不明确，本文就铁死亡及相关机制在女性生殖系统相关疾病中的研究进展进行讨论,
2、以期为临床相关疾病的诊疗提供参考。铁作为人体重要的微量元素，在维持体内平衡及女性生殖系统生理功能中发挥着重要的作用，过量铁会诱发氧化应激造成生理功能紊乱及组织病理损伤11铁死亡是近来提出的一种铁依赖性的细胞程序性死亡方式，通常以大量的铁和脂质氧化物积累为特征，并且伴随着活性氧堆积及胞内抗氧化机制的异常2-4o研究显示，铁死亡与早期胚胎发育、卵母细胞发育、颗粒细胞氧化应激与代谢、滋养细胞侵袭能力调控及子宫内膜蜕膜化过程等相关5-10o然而，铁离子过载及脂质过氧化与女性生殖系统的潜在联系仍不清楚。本文就铁过载及铁死亡在女性生殖系统的功能和相关疾病中的研究进展进行综述，以期加深对生殖相关疾病发病机制
3、的理解并提供参考。一.铁代谢作为重要的辅酶因子，细胞内的铁具有双重性质，铁超载及铁不足均会导致多种生理生化途径异常1o铁代谢包括铁的摄入、分布、存储、利用及外排过程。Fe3+与转铁蛋白结合，被胞膜转铁蛋白受体1(transferrinreceptor1,TfR1)内吞摄入胞内，并由金属还原酶前列腺跨膜上皮抗原3(six-transmembraneepithelialantigenofprostate3,STEAP3)还原为Fe2+,进一步被二价金属转运蛋白1(divalentmetaltransporter1,DMT1)转运存储进而在胞内进行各类代谢活动110胞内游离Fe2+以不稳定铁池的形式
4、进行储存，或与铁蛋白结合或者通过膜铁转运蛋白(ferroportin,FPN)转运至胞外，并且由肝脏分泌的铁调素调节机体的铁平衡120氧化态铁Fe2+是胞内催化生物反应及发挥生理功能的核心，同时Fe2+具有细胞毒性，可以催化胞内脂质过氧化甚至导致细胞死亡12,因而细胞铁含量对维持胞内氧化还原稳态及胞膜结构的稳定性尤为重要。二.、铁死亡铁死亡在2012年首次由Dixon等13提出，与凋亡、坏死等其他细胞程序性死亡方式不同，铁死亡形态学特征性表现为细胞线粒体萎缩，双层膜密度增高，线粒体崎减少，而细胞膜无破裂，无染色质凝集现象。铁死亡通常伴随着铁过载及磷脂氢过氧化物(phospholipidhydr
5、operoxides,PLOOHs)积聚,并且作为下游级联反应的起始因素在铁死亡诱导的程序性死亡中发挥关键作用。胞内多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFAS),尤其是花生四烯酸及肾上腺酸，经过酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoAsynthetaselongchainfamilymember4,ACSL4)及脂氧合酶介导的脂氧合酶途径脂酰化,固定于胞膜磷脂形成多不饱和脂肪酸磷脂(polyunsaturatedfattyacids,PUFA-PLs而游离Fe2+可催化细胞膜上高表达的PUFA-PLs与分子氧发生芬顿反应，电子转移到过氧化氢并产生过氧
6、自由基，导致活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)以及脂质过氧化物的分解产物如4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenall4-HNE丙二醛(malondialdehyde,MDA)等积累14-15o铁死亡是细胞氧化还原体系失衡及脂质氧化物代谢障碍的结果，通过多种途径导致胞内抗氧化清除机制受损，特定的脂质ROS堆积，造成细胞膜不可修复的损伤并进一步导致细胞死亡16-170三.铁死亡机制1 .经典GPX4介导的铁死亡途径：铁死亡发生机制仍未完全阐明，典型调控通路是以转运蛋白为核心的外源性途径及谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)
7、介导的内源性途径。铁死亡以胞内抗氧化防御能力损伤为特征，伴随谷胱甘肽循环减弱以及核心抗氧化酶GPX4活性降低。细胞膜分布着胱氨酸-谷氨酸反向转运体(thecystine/glutamateantiportersystem,SystemXc),其主要功能亚基SLC7A11介导胞内谷氨酸及胱氨酸交换过程并为还原性谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成提供活性底物。GPX4通过消耗GSH还原过氧化磷脂PLOOHS,抑制微粒体脂质过氧化及磷脂过氧化途径中花生四烯酸代谢酶的激活,是胞内唯一直接清除磷脂过氧化物的抗氧化酶18oGSH供应不足将直接影响GPX4发挥功能。半胱氨酸、谷氨酰胺代谢，以及一
8、些小分子化合物(如Erastin.Sorafenib)通过抑制胞膜转运载体SystemXc的活性而导致胞内GSH循环耗竭氧化性谷胱甘肽(函dizedglutathione,GSSG)积累及GPX4失活，脂质氢过氧化物毒性增加继而触发铁死亡2o2 .非GPX4依赖的铁死亡途径:研究表明,铁死亡抑制蛋白1(ferroptosissuppressorprotein1,FSP1腋豆蔻酰化修饰后具有抗铁死亡作用190FSP1主要定位于胞膜和脂滴，可以利用还原性辅酶口(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)催化线粒体电子传递链辅酶泛醍(ubiquin
9、one,CoQW注成,通过其还原形式泛醵Ubiquinol,CoQH2)捕获脂质过氧自由基并终止脂质过氧化过程。然而,这种铁死亡抑制剂作用与细胞GSH水平、GPX4活性及可氧化脂肪酸含量无关，提示FSP1-CoQ10-NADPH通路作为独立且平行的途径，在维持磷脂氧化还原稳态中发挥着重要的作用。最近，四氢生物蝶呛(tetrahydrobiopterin,BH4)途径作为另一条GPX4缺失酶催化系统的补偿机制也被揭示。Kraft等20报道，BH4可以通过生成CoQIO或阻断特定脂质过氧化氢物的产生来抑制铁死亡而GTP环水解酶1(GTPcyclohydrolase1,GCH1)作为BH4产生的限速
10、步骤对铁死亡进行着动态调节。特别地，有研究提出了一种与线粒体GPX4通路平行的抗氧化防御机制21:二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatedehydrogenase,DHODH)位于线粒体内膜表面，主要催化口密嚏核甘酸生成和代谢过程。DHODH发挥酶促作用氧化二氢乳清酸，同时将电子传递至CoQ10并还原为自由基捕获抗氧化剂CoQH2,调控细胞对GPX4抑制剂的敏感性，进一步地，减弱GPX4失活介导的线粒体脂质过氧化和铁死亡级联效应,在胞内作为一种背景依赖性抗氧化防御机制发挥着调控作用。随着研究的深入，细胞内包括线粒体中这种铁依赖性的脂质过氧化作用机制逐渐被揭示。细胞内铁死亡相关非GPX4
11、通路,包括FSP1-CoQ10xGCH1-BH4以及DHODH-CoQ10通路,和SystemXc-GSH-GPX4为核心的典型酶促系统，共同调节着铁死亡过程的氧化损伤和抗氧化防御之间的平衡，并且这些抗氧化体系之间可能存在着协同或互补效应。铁死亡作为细胞多种代谢通路的交叉处，铁代谢，氨基酸代谢、脂质代谢等多种代谢途径调控着细胞的铁死亡敏感性。四.铁死亡与女性生殖系统相关疾病1 .铁死亡与滋养层相关疾病：胎盘是母体与胎儿进行物质交换及建立母胎免疫耐受的重要器官，胎盘结构及功能的异常影响正常妊娠过程。滋养细胞含铁丰富且胎盘在发育过程中缺血/再灌注及膜脂过氧化暴露风险增加，使得滋养细胞容易发生铁死亡
12、。研究显示，滋养细胞如人原代滋养细胞(humanprimarytrophoblast,PHT)及BeWo细胞系较其他常用细胞系具有更高的铁死亡敏感性22-23oKajiwara等22显示，除了胞核形态正常，无染色质凝集及线粒体萎缩，滋养细胞铁死亡显示出特征性的膜起泡现象。作为胎盘功能障碍的重要标志，氧化应激和脂质过氧化毒性增加诱导铁死亡相关途径并在滋养细胞功能障碍中起关键作用，并且与先兆子痫(pre-eclampsia,PE流产等滋养层疾病密切相关。2 .铁死亡与PE:PE是一种以高血压和蛋白尿为特征的妊娠期高血压疾病，滋养细胞迁移侵袭能力不足及子宫螺旋动脉重铸障碍是其主要原因。胎盘局部发育异
13、常及缺氧缺血的环境导致ROS积累，并且PE表现出与铁死亡一致的氧化应激增加，铁及脂代谢失调。铁死亡通过调节铁代谢、GPX4功能、氧化应激与炎症反应等不同层面调控滋养细胞功能，参与PE的病理生理过程。PE患者胎盘PUFAs水平较正常血压的孕妇显著升高，并且脂代谢水平与PE严重程度相关24-25o胎盘组织及血清脂质过氧化代谢产物累积，伴随铁稳态失调、氧化应激增加及细胞抗氧化体系的失衡7,260PE胎盘功能受损及疾病发生发展过程中，铁死亡关键基因表达谱呈现动态变化，并且在PE患者胎盘组织中检测到不稳定铁增加，铁代谢蛋白如铁蛋白重链1(ferritinheavychains1,FTH1铁蛋白轻链(fe
14、rritinlightchains,FTL)及FPN1表达下降27-290Yang等29研究表明PE患者胎盘绒毛及蜕膜组织中FTL表达下调，并且FTL特异地在人胎盘的孕早期和晚期细胞滋养层中表达。作为胞内铁的主要运输形式，Fe2+与FTH1结合并且由FTL维持结构稳定。FTL敲低的妊娠大鼠模型中发现PE特征性表型如滋养层细胞侵袭、迁移功能障碍及螺旋动脉重塑受损，同时伴随着铁死亡代谢的改变，并且通过铁死亡抑制剂(Ferrostatin-I,Fer-1)可以显著阻断该表型并改善滋养细胞侵袭及迁移能力290类似地,体外实验表明，Fer-1同样可以改善缺氧引起HTR-8/SVne。和TEV-I细胞活力
15、降低280以上都提示，在PE的发生过程中，铁死亡都扮演着重要的角色并且特异性Fer-1的引入可以逆转这种铁依赖的脂质代谢紊乱。Zhang等28报道缺氧诱导的细胞及动物模型中证实miR-30b-5p可以通过下调转录因子配对盒蛋白3(pairedboxproteins3,Pax3)及其下游靶标FPN1进而在缺氧条件下触发滋养细胞铁死亡，并且敲减miRNA可以通过调节铁输出过程逆转PE大鼠胎盘的铁死亡表型，改善血压、尿蛋白浓度和胚胎存活率28oPE患者胎盘中GSH活力及溶质载体家族7成员Il(SolUtecarrierprotein7familymember11,SLC7A11)表达降低，并且Fe2
16、+及GSH含量与PE严重程度的评估指标血压相关。缺氧环境可刺激细胞ROS堆积，随着GSH的消耗及Fe2+积聚，ROS氧化能力进一步增强，导致大量脂质过氧化物的产生和铁死亡敏感性增加。氧化应激是导致PE不良后果的主要原因，在PE病理性缺氧环境下，胎盘组织中氧化应激相关指标如GPX4、核因子红细胞系2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2,NRF2)及人类帕金森基因7(Parkinsongene7,DJ-1)表达上调，并且DJ-1蛋白表达水平与胎盘组织中NRF2及GPX4蛋白表达呈正相为70Wang等30研究显示，缺氧不仅促进滋养细胞NRF2向胞核
17、易位，而且导致NRF2/血红素氧合酶1(hemeoxygenase-1,H0-1)信号转导激活,加剧PE滋养细胞的氧化应激。细胞氧化还原信号传感器DJ-1是激活和稳定NRF2的重要蛋白，NRF2可以易位至胞核与抗氧化反应原件结合并诱导下游包括H0-1xGPX4x超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)在内的抗氧化酶表达上调,而BeWo细胞中上调的DJ-1可能通过NRF2/GPX4信号通路抑制滋养细胞的铁死亡，在PE患者滋养细胞功能障碍的病理生理过程中发挥保护作用7o透射电子显微镜下观察到PE患者滋养细胞呈现铁死亡的典型特征，然而胞内细胞器包括线粒体普遍呈肿胀状态7,提示
18、这种非铁死亡特征性的表现可能是多途径参与滋养细胞死亡的结果。3 .铁死亡与流产及早产：类似地，其他滋养层疾病的病理生理过程中同样发现脂毒性的证据，以及滋养细胞GSH抗氧化能力和GPX4脂质过氧化修复能力的损伤8,31oBeharier等23报道，自发性早产患者胎盘脂质代谢组失调，包括铁死亡特征性的氢过氧化物磷脂酰乙醇胺(hydroxy-peroxidizedphosphatidylethanolamine,Hp-PE)及4-HNE增力口。磷脂酶A2第VI亚型(phospholipaseA2groupVI,PLA2G6)在人类胎盘中普遍表达,可代谢HP-PE为氧化脂肪酸等物质并减轻体外GPX4抑
19、制或体内缺氧/复氧损伤引起的铁死亡。研究表明，PLA2G6敲除或特异性抑制剂可引起BeWo细胞乳酸脱氢酶释放百分比及脂质过氧化物荧光强度增加，PLA2G6敲除小鼠模型胎盘中检测到HP-PE积累和胎儿存活率下隔230特别地，PHT细胞分化过程中GPX4表达降低且PLA2G6表达增加，进一步提示PLA2G6可能在GPX4失活引起的滋养细胞铁死亡过程中起保护性补偿作用。Han等31显示，线粒体功能和脂质代谢稳态的主要调控分子去乙酰化酶3(Sirtuin3,SIRT3),可以激活细胞自噬并通过促进丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,AMPK)-雷帕霉素靶蛋
20、白(mammaliantargetofrapamycin,mT0R)通路诱导滋养细胞铁死亡31,提示滋养细胞铁死亡可能与细胞自噬交互联系并与滋养细胞线粒体功能紊乱相关。转录后水平如LnCRNA可能在GPX4介导的滋养细胞铁死亡中发挥调控作用320Li等8建立氧化应激流产模型，显示滋养细胞铁死亡和炎症小体Nod样受体蛋白1(Nod-Iikereceptorprotein1,NLRP1)被激活，沉默NLRP1导致TfR1、ACSL4、SOD表达增加，MDA含量降低；另一方面，铁死亡抑制剂可以反向下调炎症小体及下游炎症因子的表达参与胎盘功能障碍的病理生理过程。此外,铁死亡诱导剂RSL3可能诱导人绒毛
21、膜促性腺激素和胎盘催乳素的释放减少，通过影响滋养层分化而增加滋养层的铁死亡损伤2304 .铁死亡与多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS):PCOS是女性中最常见的内分泌疾病，临床特征为雄激素分泌增加、卵巢多囊样改变及排卵功能异常。PCOS患者体内铁彳诸存增加，铁离子增加可能导致胰岛素抵抗及卵巢细胞黄体生成素的敏感性增加，影响PCOS正常排卵功能及胚胎着床过程33oPCOS患者及动物模型中观察到不同程度的铁死亡表现6L铁死亡损伤颗粒细胞增殖及分泌功能并参与PCOS病理生理的动态调节过程。Zhang等9报道，CircRHBG负性调节颗粒细胞增殖，并且作为miR-
22、515-5p分子海绵参与调节SLC7A11功能和胞内GSH/GSSG比率,通过SystermXc和GPX4途径抑制GCs的铁死亡。铁死亡相关基因可能参与类固醇激素的生物合成和激素受体反应从而介导PCOS疾病进程34止矽卜，同型半胱氨酸与胰岛素抵抗和性激素水平紊乱相关，可能是PCOS重要的触发因素。同型半胱氨酸可以促进GPX4的甲基化以触发氧化应激及铁死亡过程350Shi等36报道，作为铁死亡抑制剂，Fer-1可能通过调节甲基化酶活性促进去甲基化过程从而保护同型半胱氨酸介导的卵巢颗粒细胞损伤，进而改善PCOS症状。游离铁池的动员及胞内GSH循环的关键成分发挥着重要的铁死亡调控作用37-38L而且
23、抗氧化因子如NRF2、S0D1与PcOS妊娠大鼠的胎儿丢失相关39L然而，部分铁死亡相关基因如二肽基肽酶4、CDGSH铁硫结构域1在子宫及胎盘中的表达并不一致。PCOS大鼠妊娠模型中观察到子宫坏死性凋亡及凋亡通路相关调节分子表达显著改窗6提示多种细胞程序性死亡方式可能交互并与PCOS氧化应激过程相关。研究显示，抗雄激素及抗氧化剂的应用可改善PCOS病理状态下的铁死亡敏感性表现为核心蛋白SLC7A11、GSH及GPX4表达上调，铁沉积、抗氧化能力及脂质过氧化水平的恢复6,37o5 .铁死亡与子宫内膜异位症(endometriosis,EMS):EMS表现为子宫内膜腺体及间质组织出现在内膜以外的部
24、位，如卵巢、输卵管及腹腔。经血逆行造成局部缺血再灌注损伤，诱导病灶区域ROS水平增加及局部铁过载,与EMS局部氧化应激、免疫炎症和铁死亡敏感性增加相关40o研究表明,EMS患者异位内膜组织及腹膜液伴有铁及铁代谢蛋白表达增加、ROS和脂质ROS水平累积5,41,并且动物模型中也观察到类似现象421异位内膜基质细胞对Sorafenib及Erastin诱导的铁死亡敏感性增加41,而铁螯合剂去铁胺、Fer-1、N-乙酰半胱氨酸可以减轻动物模型异位内膜组织的铁过载并抑制炎症与基质细胞增殖42o铁死亡可能通过影响ESCs侵袭迁移、血管生成及炎症应激等方面参与EMS的疾病发生过程。纤维蛋白1(fibulin
25、1,FBLN1)是一种分泌糖蛋白，可与靶蛋白结合抑制细胞迁移、侵袭并维持细胞外基质的稳定。Wan等43研究表明，异位子宫内膜组织中FBLN1表达显著增加，并且可以通过稳定靶标蛋白细胞外基质蛋白1(EGF-containingfibulin-likeextracellularmatrixprotein1,EFEMP1)及抑制铁死亡过程从而介导EESCs迁移能力增加，提示FBLN1调节EFEMP1依赖的铁死亡途径在EMS发病机制中的重要作用。Li等42提出，Erastin诱导的ESCs铁死亡可能通过丝裂原激活的蛋白激酶信号传导及转录激活蛋白信号通路促进血管内皮生长因子A和白细胞介素8表达，从而促进
26、细胞增殖、内皮血管生成及触发细胞因子分泌导致EMS的发展。此外，Li等5研究表明，EMS腹膜液的高铁环境可以诱导GPX4失活导致的铁死亡影响囊胚形成导致早期胚胎发育异常,另一方面，局部铁过载导致胚胎ATP水平降低和线粒体膜电位超极化，而通过抑制H0-1可以发挥抗铁死亡作用，改善小鼠胚胎线粒体损伤及脂质氧化堆积。铁死亡相关基因显示出对EMS良好的鉴别及诊断能力44-45,并且ErastinxFer-1等小分子化合物在局部铁过载的背景下可以调控基质细胞铁死亡敏感性，为干预EMS提供了新的治疗策略。五.结语作为胞内铁依赖性脂质过氧化介导的程序性细胞死亡方式，铁死亡在疾病中的分子机制及调控通路的相关研
27、究取得了迅速的发展。生殖特异性细胞如滋养细胞由于自身特点，在病理过程中具有较高的铁死亡敏感性。近年来，铁死亡在女性生殖系统生理及病理过程中的调控机制受到越来越多的关注，如PCOS.EMS、流产、早产、异位妊娠及PE等，见图1。女性生殖系统功能异常与生殖细胞局部铁稳态失调及后续引发的铁死亡级联反应密不可分；然而，铁死亡相关的生殖系统疾病的研究目前仍较为局限,研究结果也不甚一致。铁死亡相关通路在女性生殖系统生理功能及病理过程中的关键靶标，以及特异性激动剂、抑制剂是否能够应用于铁过载及脂质氧化相关的生殖功能障碍有待进一步探究。此外，铁死亡可能协同其他细胞死亡方式介导疾病的发生发展过程，这可能是后续机
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