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1、2024原发性肝癌的免疫治疗方案原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCCI肝内胆管癌(ICC)和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占85%90%.肝癌的治疗方式如肝切除术或肝移植术仅适用于早期患者，现有的全身治疗方案疗效也有限。本文是美国学者发表在Hepatology(影响因子:14.679)上的一篇综述,总结了目前的一些免疫治疗方案，包括免疫检查点抑制剂联合靶向治疗、免疫检查点抑制剂联合治疗、免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗以及疾病早期的免疫治疗。免疫检查点抑制剂联合靶向治疗1. CTLA-4靶
2、向单抗一项单组II期研究纳入21例晚期HCCxChild-PughA级或B级合并丙型肝炎患者，对抗CTLA-4抗体Tremelimumab进行评估。结果显示分别有45%和25%的患者出现3级AST和ALT升高。其中可评估疗效的17例患者的客观缓解率(ORR)为17%0全部21例患者的意向治疗分析显示，中位疾病进展时间(TTP)为6.48个月(95%CI3.95-9.14),中位总生存期(OS)为8.2个月(95%CI4.64-21.342. PD-1靶向单抗目前，虽然PD-1单抗在I/II期研究中均出现ORR(14%20%)和持久缓解，但将纳武利尤单克隆抗体(Nivolumab)作为一线治疗药
3、物和将帕博利珠单克隆抗体(Pembrolizumab)作为二线治疗药物的III期研究均显示，患者的OS在统计学上无显著改善。开发生物标志物以改善患者的治疗选择，以及对联合治疗的研究，或许能激发出免疫检查点抑制剂治疗HCC的全部潜力。3. PD-1单抗的生物标志物探索在接受抗PD-1单抗治疗的晚期HeC患者中，几种潜在的生物标志物可能与ORR和OS改善相关。在CheckMate040试验中，晚期HCC患者接受NivoIUmab单抗治疗结果显示肿瘤细胞PD-L1表达增加的患者，ORR显著更高完全缓解(CR)+部分缓解(PR)vs病情稳定(SD),p=0.00009。此外,CD3表达也与ORR显著相
4、关(CR+PRvs.SD,p=0.05%在可评估的37例肿瘤患者子集中，部分炎症标志物如IFN-mRNA和T细胞耗竭与抗PD-1治疗后ORR和OS改善显著相关。相反，Wnt-catenin的突变与接受抗PD-1治疗的HCC患者的不良预后相关。总之,这仍是一个需要积极研究的领域，多种生物标志物相组合可能有助于改善患者的治疗选择。免疫检查点抑制剂联合治疗1. JnPD-VPD-LI和抗VEGF轴靶向药物联合使用临床前研究已证实联合阻断PD-1和VEGF轴具有协同抗肿瘤作用。美国FDA已批准仑伐替尼(Lenvatinib)作为不可切除的Hcc患者的一线治疗药物。瑞戈非尼(Regorafenib)已获
5、批作为索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的二线治疗药物。卡博替尼(Cabozantinib)获批作为晚期HCC的二线和三线药物。虽然这些联合治疗方案具有显著的抗肿瘤潜力，但其疗效可能受到不良事件(AE)的影响，目前正在进行晚期HCC临床试验，以确定这些联合治疗方案的疗效以及安全性。2. JnPD-VPD-LI和抗CTLA-4靶向药物联合使用CheckMate040队列研究评估了接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者，应用抗CTLA4抗体易普利姆玛(Ipilimumab)和Nivolumab联合治疗的安全性和疗效，结果显示ORR为32%,中位OS为23个月。美国FDA于2020年3月加速批准Ipilim
6、umab3mg/kg和Nivolumab1mg/kg联合治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。该联合疗法的34级治疗相关AE发生率相对较高，为53%o57.1%的免疫介导患者需要使用类固醇。免疫检查点抑制剂以外的免疫治疗基于细胞的免疫治疗，如TIL或CIK细胞过继免疫治疗具有强效的抗肿瘤作用，且对正常细胞毒性较小。在一项纳入230例接受过手术切除、射频消融（RFA）或经皮注入乙醇疗法的HCC患者中,评估活化CIK细胞在辅助治疗中的疗效和安全性结果显示QK治疗组和对照组均未达到OS,但CIK治疗组的OS更长（HR0.21,95%CI0.06-0.75,P=0.008虽然CIK治疗组的总体A
7、E发生率显著较高（62%vs.41%,P=0.002）,但两组的严重AE发生率相似（7.8%vs.3.5%,p=0.15%疾病早期的免疫治疗局部治疗（如RFA、经动脉化疗栓塞、放射栓塞或外放射治疗）是治疗局限于肝脏的不可切除性HCC的一种选择。局部治疗和免疫检查点抑制剂联合治疗的效果有待探究，理论上免疫检查点抑制剂可通过介导免疫原性细胞死亡和抗原释放，促进外周免疫应答。一项纳入32例HCC患者的队列研究，在接受RFA的患者中给予抗CTLA4抗体Tremelimumab,结果显示，在可评估的19例患者中有5例达到PR,且出现肿瘤内CD8+T细胞蓄积增加。文献索引：1中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗规范（2019年版）.中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.2RizviS1WangJ1日-KhoUeiryAB.LiverCancerImmunity.Hepatology2020Jun09.DOI:10.1002hep.31416
