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1、2024基于患者数据的实时质量控制程序建立与性能验证专家共识基于患者数据的实时质量控制(PBRTQC)具有连续监控、低成本、无基质效应、分析前和中误差敏感、体现患者风险等优势，与传统室内质量控制联合应用，可及时有效地检测出系统误差，保证检验结果的准确性。由于PBRTQC算法、参数选择和程序建立的复杂性，目前国内尚缺乏PBRTQC程序建立的方法原则以及优化性能参数设置的共识和标准指南。该共识从PBRTQC项目选择、参数设置、程序建立、参数优化与验证,以及报警处理全流程的应用给出指导建议,以进一步提升实验室质量管理水平，减少患者风险。基于患者数据的实时质量控制(patient-basedreal-
2、timequalitycontrolrPBRTQC)是一种使用患者临床样本检测结果以实时、动态连续监控分析过程性能的质量控制方法，该方法可以早期及时地预警常规分析系统的性能改变，避免发出错误检测报告所造成的质量风险，有效提升检验质量L2,3。PBRTQC可以弥补传统室内质量控制(internalqualityContrOI,IQC)存在的问题,如质控材料稳定性差,存在基质效应，以及质控材料检测频率过高造成的成本浪费，或检测频率过低不能持续反映质量控制状态等【456,71。PBRTQC与IQC联合应用，可以持续全面地监控整个分析检测过程，包括样本送检超时等造成的分析前误差以及试剂、仪器、校准品、
3、水质、环境等因素造成的分析中误差，从而为患者和临床提供准确可靠的实验室检测结果8,9,10随着对传统IQC方法局限性的认识和大数据分析技术的提高，PBRTQC在国内外受到了广泛关注Mlo2011年美国临床和实验室标准化协会发布的EP23-A文件中提出增加患者数据质量控制方法1W】，2018年颁布的中华人民共和国卫生行业标准WS/T641-2018也推荐应用患者数据的质量控制方法t12x2019年和2020年国际临床化学联合会PBRTQC工作组发布了相关文件对PBRTQc的程序建立、性能验证和临床应用提出了指导和建议1，82022年国际标准化组织(InternationalOrganizatio
4、nforStandardization,ISO)15189：2022中建议可采用患者结果的移动均值作为质量控制方法【13。但目前国内PBRTQC仅在部分大型三甲医院进行了探索使用，且相互之间较为独立，缺乏统一的标准。由于PBRTQC算法和参数的复杂性，以及缺乏专业的软件分析工具，目前国内尚缺乏PBRTQC实践运用的共识和标准指南【3,14。鉴于此，中华医学会检验医学分会、中国中西医结合学会检验医学专业委员会组织专家共同讨论，结合国内外相关共识、指南及最新研究，专家组针对PBRTQC程序建立流程与性能验证的标准化与规范化方法原则进行阐述和总结。共识的制定首先为工作组的专家确定写作框架，分工查阅文
5、献，形成共识初稿；然后递交工作组征询更广泛的专家意见，总结专家建议并修改初稿内容；经进一步完善后形成最终稿。本共识适用于所有从事医学检验相关的工作人员从PBRTQC项目选择、参数设置、程序建立、参数优化与验证,以及报警处理全流程的应用给出指导建议，助力PBRTQC在国内医学实验室质量管理体系建设中的广泛应用，以进一步提升实验室质量管理水平，更好地服务患者和临床。一、术语与定义下列术语与定义适用于本共识。1 .医学实验室：以为诊断、预防、治疗人体疾病或评估人体健康提供信息为目的，对来自人体的材料进行生物学、微生物学、免疫学、化学、血液免疫学、血液学、生物物理学、细胞学、病理学或其他检验的实验室。
6、实验室可以提供其检查范围内的咨询服务，包括解释结果和为进一步的适当检查提供建议。2 .基于患者数据的实时质量控制（PBRTQC）:使用患者临床样本检测结果实时、连续监控分析过程性能的质量控制方法。3 .实验室信息系统（laboratoryinformationsystem,LIS）:医学实验室用于对检验前、中、后过程中的数据进行收集、存储、分析和应用实施管理的软件。4 .中间件：中间件是一类基础软件，处在操作系统软件（仪器控制软件）与用户软件（LIS）的中间层。5 .质量指标：一组内在特征满足要求程度的衡量指标。6 .验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。二、实施PBRTQC的必要
7、条件PBRTQC在医学实验室的实践应用需要相应的硬件和软件支持PBRTQC的程序建立、实施与运行。硬件最低配置要求为：内存不低于32G,核心处理器不低于IntelXeonE5-2637v43.5GHz,硬盘最小500G,带宽百兆。软件包括独立的统计分析软件、中间件或LIS等。目前多数血细胞分析仪支持传统的XbarM法；自动化流水线中间件支持移动中位数法(movingmedian,MM)、移动均值法(movingaverage,MA)、力口权移动均值法(weightmovingaverage,WMA)和指数加权移动均值法(exponentiallyweightedmovingaverage,EW
8、MA痔传统算法其他独立的PBRTQC软件工具支持BULL.MA、EWMA、累积和控制图法、中位数法和Z分数等算法6,15。PBRTQC的软件应用系统需要至少包含均值、中位数、EWMA等多种算法以供医学实验室选择8,16。PBRTQC在实施过程中需要注意数据安全与隐私保护。提取数据不应包含姓名、身份证号等公共患者识别信息，可通过患者登记号等内部识别符做脱敏处理。所有研究人员接触数据前均应签署保密协议，研究团队外部人员及未签署保密协议的团队内部人员均不可接触原始及中间分析数据。三、PBRTQC方法建立的流程设计(一)项目选择理论上，医学实验室的所有定量项目均可作为PBRTQC模型监测的对象，以实时
9、监测整个分析系统的稳定性。但在临床实践时，实验室需要根据该医疗机构的实际工作需求选择适宜的项目作为实施PBRTQC方法的对象。项目选择的依据包括但不限于：项目的样本量、重要性、性能、试剂稳定性等因素。项目选择之前，实验室应首先评估项目的日平均测试数。对于相对检测频次较低且日检测次数较少的项目，由于周期过长导致不确定因素的增多，PBRTQC程序建立及实际应用困难比较大。其次，实验室需要对检测项目进行性能评估，优先选取对IQC不稳定、检测结果易受检测系统干扰、试剂批间或试剂瓶间差异大的检测项目2,17,18。此外，实验室需要关注检测项目的个体内生物学变异(intra-individualbiolo
10、gicalvariation,CVI)、个体间生物学变异(inter-individualbiologicalvariationzCVG)以及检测系统及日常质控的分析变异(analyticalcoefficientofvariation,CVA)0对于CVl大于质控CVA、或CVG较大的检测项目，PBRTQC的检测性能会受到较大的影响19。建议实验室在PBRTQC程序建立之初，检测系统需要保持在一个稳定状态。建议1推荐医学实验室实施PBRTQC作为IQC的补充。项目选择时需要综合考虑项目的样本量、重要性、性能、试剂稳定性等因素。(二)数据收集医学实验室从中间件或LIS中收集各检测项目的患者检测
11、结果。收集数据包括但不限于表1中的信息。收集数据的要求包括：（1）数据具有代表性：收集至少半年或1年的检测结果用于PBRTQC的程序设定，尤其对一些随着季节呈现周期性变化的检测项目（如甲状腺激素、维生素D等）；（2）收集数据需要包含2种及以上试剂批号和校准品批号5,8。收集具有足够代表性的数据用于PBRTQC的程序建立涵盖环境变化、季节变化、患者群体变化（如不同患者类型）、试剂批号和校准品批号变化，有助于PBRTQC的性能验证和临床应用。以促甲状腺激素为例，促甲状腺激素在夏季的平均水平显著低于冬季20。当使用冬季数据作为训练集建立PBRTQC程序，而夏季数据作为验证集时,促甲状腺激素的患者数据
12、分布整体呈现负偏倚，对正向误差的检出率降低，此时用于PBRTQC程序建立的训练集缺乏代表性。此外，尽可能收集全面的数据信息，包括患者信息、申请科室、仪器报警信息、IQC结果等，有助于PBRTQC的数据解释,如特定科室（肾内科的肌酢检测结果）或特定人群（儿童、妊娠妇女）导致的患者数据偏移21,从而及时地排除并解决故障。建议2数据收集阶段需要收集具有足够代表性的数据涵盖环境变化、季节变化、患者群体变化、试剂批号和校准品批号变化以及全面的数据信息。（三）数据清洗与筛选PBRTQC程序建立前，需要对数据进行清洗，包括但不限于：（1）排除IQC、室间质评等质控数据；（2）排除尿液、脑脊液、胸腹水等非血液
13、结果（以血液样本PBRTQC为例）；（3）排除动物样本等其他非人源样本；（4）去除超过或低于检测限结果的大于或小于号，仅保留数值结果；（5）排除患者检测结果为空的缺失数据或非数值结果。清洗后的数据，通过绘制散点图或直方图直观地观察数据分布特征。对特殊检测项目，可以同时以年龄、性别或检测日期等为横坐标绘制散点图，探索数据分布特点，并依据数据分布特征，剔除极端异常值。PBRTQC程序性能的优劣取决于患者数据分布特征，主要适用于正态分布且CVG小的项目19。以丙氨酸转氨酶、肌酥等偏态分布数据为例，研究表明经过Box-Cox转化后可显著改善MA的误差检测性能22。因此，对不符合正态分布的数据，建议进行
14、相应的转换，如自然对数、平方根、倒数、幕、B。X-CoX转化等，使其符合近似正态分布。Box-Cox转化的公式如下。Inx,A=O，其中力为转化后的数据为转化前的数据，入为引入的指数参数，可通过最大似然法得到最佳的人。对于检测结果在不同季节、人群（儿童、妊娠妇女）或科室存在差异的项目，可以针对不同亚组设定单独的PBRTQC程序。但需注意设置亚组会导致PBRTQC监测的有效数据量减少,降低PBRTQC的误差检测及时性23。最近DUan等24提出了一种新的回归调整实时质量控制(regression-adjustedreal-timequalitycontrolzRARTQC)方法，通过回归模型校正
15、年龄、性别、患者类型、科室、诊断信息等临床信息，然后使用回归模型的残差作为RARTQC模型的监测对象。RARTQC通过回归去除了不同因素对患者数据波动的影响，可以降低患者数据的分布宽度，有效提升模型的误差检测性能24。以血清钠离子为例相较于PBRTQC仅使用截断和正态转化zRARTQC可以显著降低数据分布差角Cohen,sd值从0.0641降低到0.0197),EWMA法检测总允许误差(totalallowableerror,TEa)的定值误差所需要截尾ANPed(ANPed为引入误差开始到能检测出系统误差所需患者数据个数的平均值)从80.2降低到55.0o建议3对偏态分布数据可进行适当的数据
16、转化或剔除部分数据，以改善PBRTQC的误差检测性能。建议4对检测结果在不同季节、人群或科室存在差异的项目，可针对不同亚组设定单独的PBRTQC程序。(四)参数设置1 .预期假阳性率预期假阳性率desirablefalsepositiverate,DFPR)是PBRTQC实施前重要的参数之一。针对不同数据分布特征的项目，可设置不同DFPR,以符合实验室的质量管理要求，如0.1%或1%5o以平均每日项目测试量为IooO的实验室为例，则平均需要处理1或10个假阳性报警。DFPR设置过高会导致假阳性报警增多，导致实验室人员出现报警疲劳，降低PBRTQC的可信度；而DFPR设置过低则会使PBRTQC程
17、序对误差检测的灵敏度降低，无法及时检测出误差。医学实验室在设置DFPR时，需要充分平衡其对误差检测的灵敏度和特异性间的关系，并根据项目的性能以及本医疗机构对检验项目质量目标的要求，在实践过程中不断摸索与调整6。建议5医学实验室依据本医疗机构对检验项目质量目标的要求，设定合适的DFPRo2 .截断限：通过设定合适的上、下截断限(truncationlimit,TL)可以排除极端异常结果对数据波动的影响，使实验室获取一段相对稳定且不受极值影响的患者数据，从而更好更准确地发现检测过程中的系统误差。TL设置过于宽泛会导致假阳性报警多，检出的是极端值而非系统误差；TL设置过于严格，会丢失有效数据，使得误
18、差检出的及时性下降5。TL设置的方法包括但不限于：(1)对正态分布数据，TL设定为至少排除均值4标准差(standarddeviation,SD)的离群点；对偏态分布数据，TL设定为偏斜分布的拐点处5。此种方法简单易操作，但其主要基于概率论仅排除了极端异常值。(2)利用检测项目的CVl和CVG设置TL,TL=均值士参考变化值25o该方法有利于获取一段稳定的数据集用于PBRTQC的实时监控,但TL不一定为最佳参数。（3）TL设定为历史数据的不同百分位数点，上下TL不需要对称16,通过比较不同百分位数点TL的误差检测性能，从而获取最佳TLo确定合适TL后,数据截断有2种方法：一种是去尾法直接剔除T
19、L以外的数据；另一种是使用缩尾法，将超过TL的数据点替换为TL,从而避免误差发生时，大量数据点的丢失26。以血清钠离子为例，相较于TL范围设置为100180mmol/Lz当TL范围为120160mmol/L时，出现20%的系统误差,钠离子的患者检测结果将超出TL范围，使用去尾法将排除在PBRTQC的计算范围外，反而无法检测出系统误差17研究发现缩尾法的误差检测性能优于去尾法26,因此在PBRTQC模型构建时可以使用缩尾法对数据进行截断。建议6医学实验室可以依据各检测项目的数据分布特征，确定适当的截断限来排除极值并采用缩尾法对数据进行截断。3 .计算算法：PBRTQC程序的计算算法包括但不限于5
20、,27:MA（公式2）,MM（公式3）,WMA（公式4）zEWMA（公式5）,移动标准差（movingstandarddeviation,MovSD）28（公式6）,移动离群值之和（movingsumofoutliers,MovSO）28（公式7）,移动百分位数（movingpercentileslMP)5(公式8);其他还包括传统的正态均值法(averageofnormalfAON)29,30、移动阳性患者数据之和(movingsumofnumberofpositivepatientresults,MovSum)31x机器学习算法32等。EjLI自n2x乜/nT+l)4n(nl)Ai任RI其
21、中，An表示第n个患者原始检测结果,n表示患者数据个数；为加权指数；P为百分位数。算法MA、MMxWMAxEWMA和MP主要采用均值、中位数或百分位数监测患者数据波动情况。对于近似正态分布的项目，可通过PBRTQC参数优化方法选择最优的PBRTQc算法和参数。研究发现，MAxMM、EWMA和MP均可有效检测出恒定误差和百分比误差，其中EWMA具有最好的误差检测性能，主要适用于近似正态分布的项目16。MoVSD和MoVSO算法主要适用于及时发现不断增加的不精密度。研究报道，对于随机误差，只有MovSD和MovSO有一定的误差检测性能，但仍难以满足临床要求16。MOVSUm适用于监测临床缺乏超低水
22、平质控材料的检测项目，如前列腺特异性抗原，可使用MovSum作为传统IQC的补充，以监测低水平患者检测结果的准确性31。4 .步长和加权系数：步长即计算1次PBRTQC结果需要纳入的患者数据个数，主要应用于MA、MM等算法。步长越小，PBRTQC算法越敏感,误差检出率(probabilityoferrordetection,Ped)越高；但步长越小，假失控率越高，可能为患者数据自身波动5。在PBRTQC程序建立阶段，通过设置不同的步长，如5、10、25、50、100等，比较不同步长的误差检测性能，选择性能评价最优的步长作为PBRTQC参数。EWMA算法中引入的变量主要是加权系数入，入的取值范围
23、为通过设置入，可以为新的患者检测结果分配更多的权重，从而能快速的检测出系统偏倚。入主要通过调整基于训练数据偏差的敏感性来平滑数据集。入的计算方法为：1-(1-P)(I-p)n,其中P可以设定为0.05,n为患者数据个数5。实验室也可以通过设置不同的人,如0.02、0.05、0.1、0.2等,比较不同人的误差检测性能，选择性能评价最优的人作为PBRTQC参数。5 .控制限：PBRTQC算法计算出的统计值超过上下控制限(controllimit,CL)即为失控。CL的设定需要结合检验项目质量目标的要求，包括但不限于5:(1)根据WeStgard质控方案采用2SD为警告限，3SD作为CL;(2)以1
24、%假阳性报警率设定2.58SD作为CL;(3)以训练集中PBRTQC结果的最大值、最小值作为CL,一旦超过最大值或最小值将判为失控；（4）依据DFPR推算训练集中PBRTQC结果的百分位数作为CL等。CL的设定取决于PBRTQC程序建立阶段的训练集数据，因此,训练集需要具有足够的代表性。研究33发现在PBRTQC实践应用过程中，联合多台仪器（训练集数据量增大）建立的PBRTQC参数表现为SD偏大，CL变宽，Ped反而降低，稀释了单台仪器出现系统误差的影响。因此，建议根据历史模拟数据的DFPR反推CL以期达到与预期一致的效果34。采取SD的倍数作为CL时,需要考虑PBRTQC程序建立阶段所纳入数
25、据量大小对CL的影响。在系统建立初期，报警的准确率更能体现PBRTQC的使用价值，既能保证准确及时的检测出系统误差又不增加工作人员处理假阳性报警的时间。建议7推荐医学实验室结合检验项目质量目标，根据历史模拟数据的预期假阳性率设定合理的PBRTQC参数包括但不限于截断限、步长、加权系数、控制限等。（五）PBRTQC程序建立与性能验证1 .工具模拟误差:将清洗后的数据分割为训练集和验证集（比例为50：50至80：20不等）,分别用于PBRTQC的程序建立和性能验证1oPBRTQC方法建立流程见图1,其中模型优化和模型验证阶段均基于对回顾性数据人工模拟添加误差26。具体方法为通过对原始数据的不同数据
26、点引入不同大小、不同方向的系统误差（正偏倚或负偏倚)，引入误差的数据点和持续时长可以依据实验室的每日样本量进行定义。通过运用不同PBRTQC参数组合,依据性能评价指标，评估其对误差的敏感性。系统误差可以设置为TEa的倍数如1/2TEa、TEa、2TEax3TEa等)，来源包括卫生行业标准WS/T4032012.室间质量评价标准或生物学变异数据等。性能评 价抬标图1 PBRTQC方法建立流程建议8除引入系统误差外，还可以引入随机误差等更接近于临床真实情况的误差，从而比较不同PBRTQC程序的误差检测性能16。2 .性能评价指标：在PBRTQC程序建立与性能验证阶段，需要客观合理的指标对模型性能进
27、行评估。PBRTQC程序的性能评价指标包括但不限于以下指标1,35。假阳性率：假阳性率(falsepositiverate,FPR)=假阳性PBRTQC个数/总PBRTQC个数,即在没有引入误差的情况下，超出CL的PBRTQC个数与总PBRTQC个数的比值。计算在没有引入误差的情况下不同PBRTQC程序的FPR。如果验证集中FPR超过设定的DFPR,即说明该模型不适用于未来的临床数据。假阴性率：假阴性率（falsenegativeratezFNR）=假阴性PBRTQC个数/加误差总数，即在引入误差后，未检测出失控（未超出上下CL）的PBRTQC个数与引入误差总样本数的比值。误差检出率：Ped=
28、检出PBRTQC个数/加误差总数。其中检出点数为添加误差后，超出上下CL的PBRTQC个数；加误差总数为添加误差的患者总数。及时率使用ANPed评价PBRTQC程序对误差检出的及时率ANPed与FPR呈负相关。ANPed相关的参数包括MNPed（NPed的中位数）、95NPed（NPed的95%置信区间）、去尾ANPed16等。3 .模型优化：不同TL、不同PBRTQC计算算法、不同步长和不同人的选择，将组合为不同PBRTQC程序。在PBRTQC模型优化阶段，主要通过人工模拟添加误差，穷举所有PBRTQC参数组合可能，例如TL取训练集的不同百分位数点计算算法取MAxMMxEWMAxMovSDx
29、MovSOxMP等，步长取5、10、25、50、100等，橄0.02、0.05、0.1、0.2等,依据性能评价指标，选择最优的PBRTQC参数组合。性能评价的一般原则为，在保证误差检出准确的情况下，选取ANPed最小的参数作为最佳模型。除穷举法外，目前已有大量文献对PBRTQC模型优化进行探讨。Bietenbeck等26提出使用网格搜索法，依据性能评价指标，选取ANPed最小的参数作为最佳模型34,36Ng等37提出使用模拟退火算法，同时对步长和TL进行优化，提升了PBRTQC的误差检测性能，但其研究仅针对于MA算法。研究表明以引入误差为横坐标，ANPed.MNPed.95NPed等为纵坐标，
30、绘制误差检测曲线或移动均值验证图，可直观地评估模型检测性能36。Duan等16在网格搜索法的基础上，通过使用去尾ANPed可在一定程度上减少NPed极端值的影响，尤其对误差检测性能差的项目，去尾ANPed可更有效地比较不同模型的性能。在优化步长的同时，可依据实验室项目测试总量设定触发数，即累计触发数的患者检测结果后再计算PBRTQC（表2）,以减少PBRTQC的计算频率以及绘制点数，保证数据服务器能够及时响应而不影响正常临床工作。其中触发数需要设定的步长。通过设定步长和触发数可以平衡服务器计算资源，以最少的硬件支持达到最大的应用效果。但在PBRTQC实际运用过程中，步长和触发数的设定需要依据实
31、验室每日项目测试量以及峰值样本量进行调整，保证高峰期每小时PBRTQC点数520个，从而具有足够的PBRTQC点数能够直观可靠的监测患者结果波动情况。建议9推荐医学实验室在保证误差检出准确的情况下，采用合适的方法评估模型的误差检测性能。建议10推荐医学实验室依据每日项目测试量以及峰值样本量设定合适的步长和触发数，在保证具有足够的PBRTQC点数能够及时地检测出系统误差的同时减少服务器计算资源。4.模型验证：在PBRTQC验证阶段，主要为评估PBRTQC程序在外部数据集中的误差检测性能，并对PBRTQC参数进一步优化和调整。PBRTQC模型验证的步骤：（1）计算FPR:计算PBRTQC程序在验证
32、集中的FPR是否可以接受，即FPRK劫PBKNC注：PefnoC:为茶I更，敢嫩的文M哪“总MJOC为安内由H控NPBRTQC报警处理方案的一般措施是停止受影响仪器的检测结果发放,将样本从受影响的模块转移到另一台仪器上检测，确定是否发生了分析误差。如果是，确定分析误差的大小并启动故障排查方案，避免发出错误的检测报告。在保障样本检测周转时间的同时，确定是否有必要对患者的检测结果采取纠正措施。PBRTQC报警后的检查措施包括但不限于：（1）回顾患者的临床信息和检测结果，排除由于极值或特定科室的检测结果造成的仪器假报警；（2）重新测定IQC或室间质评材料，排查试剂、校标错误、仪器故障、水质、环境等分
33、析中误差；（3）将受影响的样本于另一台仪器上重测，对比检测结果是否有偏差等。实验室可以根据自身条件和质量目标设计特定的报警处理流程5。建议13PBRTQC运行软件需要支持删除非分析误差造成的异常结果（如特定科室、特殊人群等患者自身数据波动）、删除人工处理后的PBRTQC报警结果等功能，避免对后续PBRTQC结果的影响。六、展望完整的质量管理体系是医学实验室为患者和临床提供高质量检测报告的保障。分析过程中的质量控制是质量管理体系中最重要的一环，直接反映了检测结果准确与否。近年来，随着检验大数据的发展和智慧化实验室建设的需求，PBRTQC受到的关注度及研究日益增多。PBRTQc领域正处于快速增长阶
34、段，PBRTQC新理念的持续发展为其作为医学实验室的下一代质量控制工具奠定了坚实的基础。然而，PBRTQC的广泛应用目前还受到很多因素的制约，如有限可用的软件工具以及实际应用中需要依靠有计算机背景的研究人员才能完成PBRTQC复杂的模拟计算和参数优化，而在医学实验室实践中又需要与检验专业知识相结合。而且PBRTQC优化的参数在不同的实验室和检测系统都需要重新更新设置，加大了PBRTQC系统维护的难度。因此，对于PBRTQC在医学实验室的普及应用仍然任重而道远。此次PBRTQC程序建立与性能验证专家共识的发布可以促进PBRTQC的临床应用，希望有更多相关行业的专家一起努力编写人性化交互的PBRTQC软件,改善PBRTQC难以广泛应用的困境，早日实现实时质量控制在医学实验室应用的普及，促进检验质量控制体系未来的发展。
