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1、2024自发性脑出血内科治疗外科手术治疗解决的主要是血肿的占位效应，内科治疗则涉及脑出血的各个方面。控制颅内压、防止血肿扩大、控制血压、纠正由于抗栓药物尤其是口服抗凝剂导致的凝血功能障碍、神经保护等多方面均需要有效的药物干预，但遗憾的是，目前上述治疗对脑出血预后的影响都很有限，除神经内外科的重症监护室综合管理和治疗降低了脑出血的死亡率以外，其他内科治疗都没有取得突破性成果。对血肿扩大的认识和对策1 .关于血肿扩大问题的认识演变既往曾认为脑出血是单相性事件，理论上，由于血凝块的形成和周围组织的压迫，出血会在几分钟之内停止，不需要止血治疗，因此既往经典的脑出血教材或著作认为止血治疗对脑出血没有作用
2、，但随着CT的普遍应用，前瞻性和回顾性分析均表明即使是凝血机制正常的患者，血肿扩大也是普遍存在的一个临床现象。(1)血肿扩大的定义:1997年美国学者ThomasBrott等发表的研究将血肿扩大定义为头部CT扫描发现血肿体积较前增加33%以上,这一定义被广泛采用，成为判断血肿扩大的通用标准。这样定义的理由是：血肿近似球形，而球体体积扩大通过肉眼能够在CT上识别的直径变化至少要增加10%；他们前期的研究发现，一些患者在首次CT后1小时内复查，血肿体积可缩小1/3,而这显然是误差，可能与扫描的角度、头位改变有关，故此确定了上述血肿扩大的标准。同年，Kazui等的研究将血肿扩大定义为：V2-V112
3、.5cm3或V2V1L4（V1是第一次CT血肿体积,V2是第二次CT血肿体积）,换算以后此定义与Brott的定义相近。因为Brott的定义简单明了，后被多数研究采用，成为普遍标准。（2）血肿扩大的原因：传统的观点认为血肿扩大是单个动脉或单个小动脉破裂导致持续的出血或再出血所致，但目前有证据显示，血肿周围组织也存在继发性的出血，这可能是血肿扩大的另外一个因素。通过死亡脑出血患者的尸体解剖发现，在血肿周围存在肉眼可见的以及显微镜下显示的出血，出血的部位是出血责任血管以外的小动脉或静脉。一项CT和SPECT同步研究发现，血肿扩大是由于血肿周围血流减低区域多发出血的融合导致的。即在所谓血肿周围的半暗带
4、区域由于一些继发性因素，如炎症、酶的破坏、血浆中凝血酶和纤维蛋白降解产物等的毒性作用导致血管损伤以致血液渗漏或出血。脑出血后存在多个豆纹动脉同时出血的现象，于发病早期CT血管造影过程中发现，在血肿部位以外出现对比剂的渗漏，发病6小时内造影可发现30%46%的患者存在此现象,而且扫描时间越早，渗漏现象越常见。这一现象与死亡率的提高和血肿体积的扩大具有相关性。这也是血肿形状不规则容易导致血肿扩大的一个原因。根据上述结果，目前推测血肿扩大的原因是多个部位的持续出血或再次出血。由于缺乏模拟早期血肿扩大的动物模型，加之由于伦理因素不可能在人身上重复血肿扩大的复杂过程，所以血肿扩大的病因仍不十分清楚，还有
5、待于进一步研究。(3)血肿扩大的意义：目前研究表明，继发性血肿扩大是脑出血的早期主要并发症，大约1/3以上的患者会出现这一现象，血肿扩大主要发生在出血后最初几个小时，随着时间的延长血肿扩大概率下降，发病24小时后很少再扩大,3天后基本稳定。Brott等观察103例发病3小时内的患者，发现26%的患者在发病4小时内出现血肿扩大，还有12%的患者在接下来的20小时内发生了血肿的扩大。回顾性分析如Kazui等的研究发现血肿扩大者早期神经功能恶化率和出血相关的死亡率更高，分别是66%和29%,而未扩大者仅为14%和3%早期血肿扩大可能是造成病情恶化的重要原因，且血肿体积是决定脑出血后死亡率和功能转归的
6、关键因素。血肿扩大者的死亡率更高，30天时的预后更差。表-1是发病30天内不同部位、不同血肿量的死亡率，显示血肿大小和部位是30天死亡率的决定因素。表1脑出血发病30天内的死亡率血肿大小/ml各部位死亡率/%半球深部脑叶小脑60937130-606460753023757(4)血肿扩大的预测因素：发现血肿扩大现象后，人们希望找到与血肿扩大有关的因素，以便做一些预防性的工作，减少血肿扩大的概率或程度。研究发现,发病距基线CT的时间是血肿扩大最重要的预测因素，其他的因素各研究结论不一，包括有初始的血肿量、血肿形状不规则、肝脏疾病、高血压(收缩压大于20OmmHg)、高血糖、酗酒、低纤维蛋白原血症、
7、脑梗死病史、意识障碍程度等，这些结果还需要经过大规模前瞻性试验的证实。多家研究发现出血部位似乎与血肿扩大无关。(5)血肿扩大的影像学特点：近年来，通过对CTxCTA和CTP等影像学的仔细观察和研究，发现血肿扩大有许多影像学上的特点，临床可根据这些变化预测和判断血肿的扩大，大概有9种特点：CT血肿形状不规则、CT混合征(blendsign)、CT黑洞征(blackholesign)、CT漩涡征、CT出血征和液平、CT岛征和卫星征、CTA的点征(SPotSign)、CTA渗漏征(Ieakagesign)、CTP的动态点征等方法可以预测血肿的扩大。2 .血肿扩大的对策之一超早期止血治疗(1)止血治疗
8、的时间窗越早越好：由于血肿扩大与神经功能恶化密切相关，血肿扩大又是如此普遍，早期止血治疗就成为新的治疗研究方向。治疗时间窗的选择主要是根据CT观察的结果，根据Brott研究,发病3小时内的患者，在首次CT后1小时内复查，就有26%的患者血肿扩大，据此推测，如果止血措施有效，那么每延迟15分钟、30分钟、45分钟、60分钟治疗，将分别有10%、17%、22%和26%的患者出现血肿扩大，所以止血治疗应该是越早越好。目前确定的止血治疗时间窗是在发病后4小时内给药。(2)止血药物的浮沉：止血药物的应用虽然迄今仍无很好的结果，但是人们一直没有放弃这方面的研究。1)抗纤维蛋白溶解剂一一氨甲环酸未降低远期死
9、亡率：在药物选择方面，对于凝血功能正常的脑出血患者，多年来的临床治疗给人们的印象是：常用的止血剂如抗纤维蛋白溶解剂6-氨基己酸、止血芳酸等并没有发挥人们想要的止血作用，而且由于此类药物可以阻止对已经形成的血凝块的降解，却不能促进血凝块的形成，所以一直认为脑出血止血治疗是无用的。但是随着血肿扩大方面影像学研究的进展，人们还是想通过止血治疗尽快终止血肿的扩大，希望以此改善预后。2018年柳叶刀发表了历时4年的氨甲环酸治疗脑出血的多中心RCT临床研究(TlCH-2)结果,纳入2325例发病8小时内的平均NIHSS13分(042)脑出血患者，氨甲环酸先团注1g,随后8小时内持续滴注1g,随访90天。结
10、果，治疗组血肿扩大的体积减少，有血肿扩大的患者比例降低，7天时的死亡率略低于对照组(9%VS11%,p=004);治疗组在发病后2天、7天和90天的严重不良事件率均低于对照组，但是最终90天的死亡率两组没有差异(22%VS21%)o可以看出，超早期、短疗程的止血治疗可以减低近期死亡率，但是对总的结局没有改善。2)重组活化凝血Vn因子一遭遇滑铁卢：重组活化凝血VIl因子(recombinantactivatedfactorV11,rFVa)在血友病患者严重出血以及外科手术止血方面取得较好的治疗效果。活化的凝血Vn因子是局部内皮破坏和血管损伤后止血的天然始动因子，血管破裂后，组织因子暴露于血管壁内
11、皮下层，促使局部血小板聚集，活化的Vn因子与暴露出的组织因子形成复合物，激活X因子，后者将凝血酶原激活为凝血酶。生理水平的rFWIa能够放大这一过程，并且在缺少组织因子的情况下在活化的血小板表面能够直接激活X因子。在10年的应用期间发现，其导致全面性血液凝固或血栓栓塞事件的风险很低，起效快，半衰期短，仅2.5小时，恰好与脑出血急性期持续出血的危险高峰期相当。两项前瞻、随机、对照的11A临床试验已经证实了88例发病4小时内的凝血功能正常的脑出血患者使用rFVa的安全性和有效性，随后的IIB临床试验使用不同剂量进行治疗(包括安慰剂、40gkgx80gkgs160gkg组,每组100例),结果显示，
12、对照组血肿较基线扩大29%z治疗组平均血肿扩大14%,减少了52%;3个月时的死亡率相对降低38%,并且改善了90天时的临床预后，但在160gkg组严重动脉血栓栓塞事件为5%,较对照组增高，总的治疗相关的致死或致残性血栓性严重不良事件发生率为2%,对照组为2.1%0如此令人满意的结果,点燃了人们的热情，有的专家赞誉这是一个里程碑式的结局。2006年完成的HI期临床试验结果宛如一盆凉水浇灭了人们的兴奋，该研究结果显示，20gkg和80ugkg的rFVa治疗，虽缩小了血肿体积却没有改善患者的临床结局，且80gkg的治疗组血栓栓塞事件明显增多。针对这一结果又回到那个古老的问题：血肿的大小究竟是否会影
13、响患者的结局呢？3 .止血治疗的未来比较渺茫1999年美国的自发性脑出血治疗指南中还没有关于止血治疗方面的内容。2010年指南更新中指出：不建议对脑出血患者不加选择的使用rFVIao2015年指南未就自发性脑出血患者的止血治疗做出任何推荐或建议。中国脑出血诊治指南（2014）的意见是：由于止血药物治疗脑出血临床疗效尚不确定，且可能增加血栓栓塞的风险，不推荐常规使用（I级推荐，A级证据）。一些研究认为，针对有血肿扩大可能的患者应用止血药物可能有效，如利用CTA或CTP等筛选出有点征等血肿扩大征象的患者,给与针对性治疗。理论上比较有希望，但是在TICH-2研究中，利用CTA点征了解血肿扩大风险，1
14、1%的患者进行了CTA检查,发现其中20%25%的患者点征阳性，但是此类患者氨甲环酸治疗没有显示出较CTA点征阴性者更多的获益。当然，由于筛选的患者例数少，可能影响统计学结果，但是，可以看出，在小规模的研究中，还没有得出这种方法可能有效的希望。止血治疗推荐意见自发性脑出血（无论是否存在点征）输注重组人凝血因子Ia改善临床预后的有效性尚不明确（11b类推荐，B级证据，修订）。自发性脑出血（无论是否存在点征、黑洞征或混合征）应用氨甲环酸改善临床预后的有效性尚不明确（IIb类推荐,A级证据，修订）。处理颅内高压的分歧与共识1 .颅内压升高的定义卢页内压（intracranialpressure,IC
15、P）升高是指ICP20mmHg持续超过5分钟。ICP升高与脑出血高死亡率和高致残率相关，在ICP升高时容易发生脑疝，而后者是患者死亡的主要原因，所以降低增高的ICP就成为脑出血治疗必须面对的难题。2 .降低颅内压的目标与手段降低ICP的目标是维持脑灌注压（CerehralperfusionpressurezCPP）在6070mmHg、ICP60mmHg,首选的治疗方法是脑室导管引流脑脊液，尤其是存在脑积水或血肿占位效应导致患者出现意识障碍的时候。其次是使用渗透性脱水剂；再次是镇静剂、神经肌肉阻滞剂、轻度的过度换气；如果颅高压仍未缓解，选择亚低温、去骨瓣减压或巴比妥昏迷。上述任何一种治疗方法都有
16、一定的局限性，都不能彻底解决ICP升高的难题，而且随着研究的不断深入，过去一些传统的、经典的治疗方法也引起了人们的质疑。3 .甘露醇等高渗性脱水剂的效果治疗ICP升高的首选药物仍然是渗透性脱水剂，最常用的是甘露醇和高渗盐水。甘露醇是一种不能渗透进细胞的、不能代谢的糖，它在半透性血-脑屏障两侧形成渗透压梯度，将间质和细胞内的水分转移到血管内。甘露醇有快速降颅压的效果，在静脉推注的20分钟内起效，提示其效果是独立于利尿效果之外的。但是甘露醇是否可以降低脑出血的死亡率呢？2000年Cochrane荟萃分析因为缺乏合适的试验而无法进行转归分析。2005年发表的一个相对大规模的随机对照试验纳入发病6小时
17、内的幕上脑出血患者128例，治疗组每4小时给予20%的甘露醇100mI,连续5天，接着2天逐渐减少。对照组予安慰剂静滴。结果发病1个月和3个月的死亡率、神经功能恢复状况均无差异。2018年发表的甘露醇和高渗盐水治疗脑出血的ERICH研究,在2279例脑出血中，304例使用了甘露醇或高渗盐水,挑选与之相匹配的304例患者作为对照，结果3个月时的水肿、脑疝情况、mRS评估的预后以及出院时的死亡率都是治疗组高于对照组。由于治疗组的患者是因为在具有脑疝、血肿周边水肿的时候才会使用高渗性药物，所以并非是药物导致更差的预后，只能说，高渗性药物并没有改善脑出血患者的预后。由于此研究非RCT研究，且同时考察两
18、种高渗性药物的效果，并未单独区分比较，而且临床应用方案也没有做统一规定，所以其结果仅供参考。美国国立卫生院神经疾病与卒中工作组报告（2005）指出：减轻水肿进而减少占位效应的治疗措施，包括高渗性脱水剂，如甘露醇和高渗盐水的应用需要标准化。尽管这些措施能够暂时降低升高的ICP,但其长期的风险或益处仍是未知数。需要进行前瞻性的随机对照试验判定高渗性治疗是否能够改善脑出血预后，同时需要确定药物使用的最佳时间、剂量、频率和持续时间。ERICH研究并没有对上述问题提供有益的意见。甘露醇在脑出血治疗中的指南意见参见表-2。表-2各指南对甘露醇的建议1999年美国指南20%甘露醉.仔次02505lkg.q.
19、4h.应用时间不超过5天。为维持其渗透悌度,应同时应用速尿IOmg,q28h.并应监测血浆渗透压使其小于31OmOSnL2006年欧洲指南20%的甘露髀以0.75-IgZkg的剂址卧脉使用,并以O25O5gkg每3-6小时维持,具体用法取决于神经科症状、液体平衡和血浆渗透Jk推荐20%的甘露静IoOml.期天不超过6次,监测血浆渗透压.需小于32OmOSnL计露静可魄导致肾衰和电解腹紊乱,应注意监测2007年美国指南和2010年更新对M露静的应用未作具体指导2015年美国指南可用H露髀或高渗盐水治疗陵内压增高,且高渗盐水可能更有效2014版中国指南需要脱水降屈压时.应给予甘露静静脉滴注,而用f
20、it及疗程依个体化而定（I级推荐,C级证据）同时,注意监测心、仔及电解质情况。必要时.也可用吹塞米、甘油果糖和/或白蛋白（11级推荐.B级id据）其他渗透性脱水剂如甘油、甘油果糖也同样缺乏循证医学的证据，现有的临床结果也不喜人。其他控制颅内压的方法包括：头位抬高30。、轻度镇静、脑积水或脑室铸型时进行脑室外引流、血肿清除并去骨瓣减压术，激素在脑出血患者中被证实无效且可增加并发症，故不推荐。当患者GCS8分，且临床证据提示小脑幕疝、显著脑室内出血或脑积水时，可考虑给予颅内压监测及相应的降低颅内压治疗。4 .处理颅内压升高的指南意见与专家共识由于上述方法均缺乏循证医学证据，所以争议和分歧较多，专家
21、的共识是：对于脑出血后严重的ICP增高危及生命时，应该采取积极的措施降低ICP,挽救生命，延迟死亡，一线治疗是脑室引流和甘露醇等渗透性脱水治疗，不宜使用激素，上述方法无效可考虑去骨瓣减压、亚低温、巴比妥诱导昏迷，但应进行脑电图监测。有条件的患者，应该采用手术清除血肿或去骨瓣减压手术治疗。脑水肿推荐意见对脑出血患者进行早期预防性高渗治疗对改善预后的疗效尚不明确（11b类推荐，B级证据，新增）。可以考虑采用大剂量高渗治疗来暂时降低颅内压（Ilb类推荐，C级证据，新增）不推荐使用皮质类固醇治疗颅内压升高（11I类推荐，B级证据，新增）。高颅压推荐意见脑出血患者GCS评分8分时，推荐给予颅内压监测，通
22、过使用渗透性药物、抬高头位等方式使颅内压20mmHg,脑灌注压在5070mmHg（11a类推荐，C级证据）。脑出血患者如颅内压增高，推荐卧床、适度抬高床头、严密观察生命体征Q类推荐，B级证据）;给予甘露醇静脉滴注脱水降颅内压Q类推荐，B级证据）。脑出血患者如颅内压增高，应严密监测心、肾及电解质情况；必要时也可联合使用吠塞米、甘油果糖和（或）白蛋白脱水降卢页内压（11a类推荐，B级证据）。脑积水推荐意见脑出血患者如发生脑积水，推荐脑室外引流治疗，尤其是当患者意识水平下降时（Ia类推荐，B级证据）。血压处理的共识与待解决的问题1 .高血压与脑出血的关系高血压是脑出血的主要原因之一，大约50%的原发
23、性脑出血是由高血压导致的，在脑出血的一级和二级预防中，控制血压都是能够减少卒中发生和死亡的重要因素，同时血压升高似乎也是脑出血的果,哥本哈根卒中研究观察了1192例患者，结果显示，大约70%脑梗死患者和90%脑出血患者在发病时均有短时间的血压升高，持续时间尚无定论，一般认为是7天左右可自然下降至发病前水平。这样看来，似乎高血压与脑出血的关系十分简单：因果关系同时存在，但仔细分析，还有一些疑问尚未澄清。首先，大血肿的患者多伴有收缩压升高，但是并不明确血压升高是原有高血压的继续还是脑出血后的继发改变。其次，血压升高与血肿扩大有无相关性?对于动脉瘤或动静脉畸形导致的脑出血，因为其持续出血或再出血的风
24、险高，所以控制血压可以降低血肿扩大的危险，但是原发性脑出血，血肿扩大与轻度血压升高的相关性可能很低，有研究表明，在校正发病时间后，入院时的血压与血肿扩大之间无明显联系。重组活化凝血因子VHI治疗脑出血的前瞻性研究也发现，基线血压与血肿的扩大无关。2013年发布的国际多中心、随机、对照试验急性脑出血强化降压研究(TheSeCondIntensiveBloodPressureReductioninAcuteCerebraIHemorrhageTriaIzINTERACT2)的结果显示：在脑出血后3.7小时左右开始给予积极的降压治疗(降到140mmHg以下)并没有减轻血肿的扩大，所以血压与血肿扩大之
25、间可能没有直接关系。2 .急性期强化降压究竟有益还是有害？培跺普利预防卒中再发研究(PROGRESS)证实使用血管紧张素转化酶抑制剂联合利尿剂可使卒中患者再发卒中的风险相对下降28%o这是卒中发病2周后开始用药的结果。但大多数脑出血患者在发病后的超早期就伴有血压的升高，在这一时间段降压治疗有益还是有害，存在一定争议，原因是：脑出血后血压升高的原因可能与颅内压增高有密切关系，降低增高的颅内压，血压一般可以下降，所以无需降压治疗；脑出血后降压治疗对防止血肿的进一步扩大并无积极影响；降压治疗是否会导致继发性脑缺血，从而加重神经功能损伤?迄今为止，血肿周边有无缺血半暗带或缺血区的问题仍未解决，一些研究
26、认为血肿周边水肿区内不存在缺血但有磁共振研究发现了由于脑出血后ICP升高而出现的血肿周边的缺血带。所以，降压治疗仍存在导致脑灌注不足、继发性脑缺血的风险。降压可能有害的支持证据是：卒中的患者很多存在慢性的高血压，他们的ICP自动调节曲线右移。这意味着高血压患者能耐受更高的平均动脉压(meanarterialPreSSUre,MAP)水平,在正常人能很好耐受的血压范围，他们可能存在低灌注的风险。回顾性分析发现，快速降压(24小时内下降60mmHg)可增加死亡率。另外一个单光子发射断层扫描研究发现，如果血压下降超过20%,脑血流量下降。降压可能有益的支持证据是：持续的高血压可能加重脑水肿，增加IC
27、Pz影响脑灌注，而且可能增加破裂的小动脉继续或者再次出血的风险。同时，快速且大幅度降低血压可能导致预后不良，但缓慢且温和的降低血压不会影响脑血流，而且可能会改善预后。Qureshi的研究发现，急性期降低血压有改善预后的趋势。一个PET研究发现，对于中小量出血且MAP120mmHg的患者，在MAP降低15%20%后血肿周边的血流没有下降。面对这一争议，INTERACT2的结果给出的答案是：针对平均出血量为11ml的轻型幕上脑出血,将收缩压在150220mmHg的患者，于发病6小时内将收缩压降到14OmmHg以下是安全的，且有改善患者的预后趋势，虽然对死亡和残障率没有明显的改善(p=0.06),但
28、是急性脑出血降压治疗研究(TheAntihypertensiveTreatmentinAcuteCerebraIHemorrhagezATACH2)得出了不同的结论，此研究募集的是血肿量60ml且GCS5分的严重脑出血患者，使用尼卡地平注射液严格血压控制组的目标为SBP为110139mmHg,对照组是SBP为140179mmHg。结果严格的血压控制并没有改善患者发病后3个月的死亡和/或残障率(38.7%VS37.7%),相反,这一组患者肾脏功能受损的比例较高(9%vs4%).虽然两个试验患者的平均出血量相似，但是基线血压INTERACT2中为20ImmHg,而ATACH2中为179mmHg;在
29、开始治疗2小时后,ATACH2研究积极降压组的血压降到了(128.916)mmHg,较INTERACT2研究的积极降压组的平均血压还低了21mmHg,较其自身对照组低了12mmHg0综上所述，针对出血量小、病情轻的患者，早期强化降压可能是安全有效的。对于出血量大、病情重的脑出血患者，早期急剧降压不但无益反而有害，应该温和降压。因此，针对不同的脑出血，应给与不同的降压治疗方案，不能一概而论。3 .降压的目标在哪里？还有两个很实际的问题是：如果要降压治疗，那么如何降压?既然早期急剧降压可能有害，那么是降压开始的时间过早(ATACH2是发病4.5小时内的患者),还是降压幅度过大导致预后不良?降压的目
30、标是多少？关于降压治疗开始的时间，究竟是应该超早期，越早越好，还是适当延后，但延后到何时开始合适?这个问题还没有相关的临床研究。急性期降压幅度正如之前所述，根据INTERACT2试验，病情轻的患者,只要患者发病时的SBP不超过220mmHg,在24小时内积极降到14OmmHg是安全的。病情重的患者,SBP低于14OmmHg是有害的，但是在140179mmHg之间，还存在很大空间，究竟应该在最初血压的基础上下降多大幅度合适?根据既往研究和指南经验，可能不超过20%是比较安全合理的，但是这与INTERACT2研究的结果是相悖的，所以目前还是没有答案。其次是降压的目标问题：国际卒中试验(IST)发现
31、缺血性卒中血压与预后呈U型关系，即发病48小时内单次血压过高或过低与近期预后和远期预后不良均相关，最佳预后的血压水平是收缩压15OmmHg,还有两位学者的研究也得出类似的U型关系。但在脑出血，最适宜的血压水平尚未可知。4 .脑出血急性期降压治疗的指南与共识(1)急性期的降压目标应该个体化：从20年前的美国脑出血治疗指南开始到现在，关于脑出血急性期降压的指南意见随着RCT研究结果不断更新。总的趋势是血压目标逐步下降。如1999年美国脑出血治疗指南提出：患者血压控制的最佳水平应该个体化，应基于是否有高血压病史、急性期的颅内压、年龄、出血病因、距卒中发作的间隔时间等因素综合管控血压。一般建议脑出血要
32、比缺血性卒中更积极的控制血压。2006欧洲脑出血指南更为具体，且对血压的要求更为严格。中国脑出血诊治指南(2014)建议：应综合管理脑出血患者的血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗；当急性脑出血患者收缩压22OmmHg时，应积极使用静脉降压药物降低血压；当患者收缩压18OmmHg时，可使用静脉降压药物控制血压，根据患者临床表现调整降压速度z16090mmHg可作为参考的降压目标值。2015年美国的脑出血指南在INTERACT前期研究基础上提出，如果患者血压在150220mmHg之间，积极降压到14OmmHg以下似乎是安全且有效的。结合后续的ATACH2研究,早期降压的速
33、度和幅度应该有所控制。(2)降压药物的选择以半衰期短为宜：综合各国指南，在脑出血急性期需要静脉用药降压时所选择的药物大同小异，总的原则是首选半衰期短的降压药物，可选择的药物有：拉贝洛尔、艾司洛尔、乌拉地尔、硝普钠(禁用于颅内压增高的患者)、尼卡地平、依那普利、肿屈嗪、吠塞米。硝普钠尽管有一些不良反应，例如反射性心动过速、冠脉缺血、抗血小板作用和升高ICP导致CPP降低，有时也是必要的，静脉降压需有持续的血压监护。具体用药方法见表-3。表降压药物的种类与用法药物静脉团注剂址持续输注剂量拉贝洛尔每15分钟520mg2mmin(最大30OnWd)尼卡地平NA515mgh艾司洛尔静脉推注负荷fit25
34、0gkg253OO0(kgmin)依那普利每小时静脉推注1.25-*5mgNA肿屈嗪每30分钟静脉推注520mg1.5-5g(kgmin)硝普钠NA0.110g(kgmin)硝酸甘油NA20-*400gmin注：NA为不适用、推荐意见对于考虑急性降压的自发，性脑出血，在发病后2h内开始治疗，并在1h内达到目标血压值，有助于降氐血肿扩大的风险并改善功能预后（Ila类推荐，B级证据，新增）。对于轻中度自发性脑出血，如果收缩压22OmmHg,在持续血压监测下积极降压是合理的（Ila类推荐,C级证据）。如果收缩压为150220mmHg,紧急将收缩压降至140mmHg,并维持在130150mmHg是安全
35、的（11a类推荐，A级证据，修订）,可能改善功能结局（11a类推荐,B级证据）。如果收缩压150mmHg,将收缩压紧急降低至130mmHg以下可能是有害的（In类推荐，B级证据,新增）。对于出血体积较大、严重或需要手术减压的自发性脑出血，强化降压的安全性和有效性尚不明确（IIb类推荐,B级证据,新增）。对于需要急性降压的自发性脑出血，在降压治疗期间应监测血压，谨慎滴定降压药物剂量，力求持续、平稳地控制血压，有助于改善功能预后（11a类推荐，B级证据，修订）。抗血栓治疗相关脑出血的处理近年来，由于缺血性卒中一级和二级预防的广泛开展，由于抗栓治疗导致脑出血的比例正在增加，英国牛津社区2002-20
36、06年的统计资料与19811986年的资料进行对比发现，由于服用阿司匹林/氯毗格雷、华法林导致的脑出血的比例分别增长了13%和14%。这类脑出血的主要治疗之一就是纠正紊乱的凝血功能。2016年重症医学会和神经重症监护学会发表了抗栓治疗相关脑出血的治疗指南。1 .华法林相关脑出血的治疗华法林属双香豆素类药物，主要作用机制是抑制维生素K在肝细胞微粒体中竣化酶的活性，导致依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X的谷氨酸基团侧链不能竣基化为Y竣基谷氨酸基团，影响这些因子与钙离子结合，从而起到抗凝的作用。华法林相关脑出血的年发生率为0.3%0.6%;早期资料显示，6%16%的脑出血与之相关；主要危险
37、因素是年龄、高血压病史、抗凝强度及其他相关的因素如CAA、脑白质缺血等。INR23,脑出血的发生率随之升高，特别是INR3.54.5以上时；INR升高的程度也与血肿扩大及预后相关。当然也有INR正常的情况下发生脑出血。治疗的原则是：停用华法林，迅速改善凝血功能，防止血肿进一步扩大；然后重新评估继续抗凝的需求和可行性。一旦确认出血已经停止，14天后对于瘫痪的患者可以考虑低剂量的低分子肝素或普通肝素预防静脉血栓栓塞事件的发生。纠正凝血功能的药物有：维生素K1.新鲜冷冻血浆(fresh-frozenplasmazFFP)、凝血酶原复合物(prothrombincomplexconcentratesx
38、PCCs)xrFWIao维生素K,静脉给予IOmg,不能单独应用，因为它要经过6小时才能使INR正常，需要同时使用其他药物。FFP有过敏、病毒感染、滴注时间过长和增加容量负荷等缺点。而PCCs含有口、VII、IX、X四种凝血因子，口、VII、X是维生素K依赖的，用量比FFP小，速度快、效能高，可在数分钟内使INR恢复正常。虽可导致血栓栓塞性病变，但此类风险较低。在口服抗凝剂相关性脑出血患者中逆转VKA的抗凝作用需要达到的具体INR目标值尚不清楚，多数研究的目标值范围131.50有研究比较维生素KI联合FFP与维生素K1联合PCCs治疗华法林相关脑出血的疗效，结果发现，联合PCCs治疗能更快速纠
39、正INR,但对临床结局的影响没有差异；还有一个试验比较了PCCs联合FFP与单独使用FFP的疗效前者能更快纠正INR,但最终结局没有差异使用FFP的患者不良反应增加，主要表现为容量负荷过重。此外rFVIa也能快速纠正INR,但由于其成分单一，难以起到如PCCS一样的效果，不推荐常规应用。冷沉淀物、单纯NIn或IX因子输注也有一定作用，但都不够全面。2 .抗血小板药物相关脑出血的治疗2015年指南的意见是：抗血小板治疗导致的脑出血其血肿扩大及临床结局与此类药物的使用是否相关，目前尚不清楚，是否应该输注血小板治疗此类出血也无定论，如果出血有增多趋势，可以试用输入血小板治疗，无论血小板计数是否正常。
40、一项包括45例抗血小板药物相关脑出血患者的研究，根据医生的判断接受血小板输注治疗，结果证实，输注血小板可改善血小板反应性。对血肿增大高危患者进行的亚组分析提示，在发病12小时内输注血小板与随访时更小的出血量以及3个月时的生活自理相关。但更大样本量的PATCH研究结果显示，针对暴露于阿司匹林、双!密达莫和/或氯叱格雷的自发性脑出血患者，输注血小板不但未改善预后，相反3个月的预后更差（OR=2.5,95%ClLI83.56,p=0.0114）。42%输注血小板的患者有严重不良事件发生，对照组只有29%o故此，抗血小板药物相关脑出血针对性输注血小板治疗尚无有力的证据。推荐意见抗血小板药物相关脑出血应
41、立即停用抗血小板药物（I类推荐，C级证据）。对于正在使用阿司匹林治疗的自发性脑出血患者，如需紧急神经外科手术可以考虑静脉输注血小板以减少术后出血，降低死亡率（IIb类推荐，C级证据，修订）。对于正在使用阿司匹林治疗的自发性脑出血患者，如果无预计紧急手术，静脉输注血小板有潜在危害，不应使用（m类推荐，B级证据,修订）。对于正在使用阿司匹林治疗的自发性B囱出血患者,单独使用去氨加压素或联合输注血小板对减少血肿扩大的有效性尚不确定（Ilb类推荐，C级证据，新增）。3 .新型口服抗凝剂相关脑出血的治疗现有的新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）半衰期都相对较短（515h）.评估活化部分凝
42、血活酶时间和凝血酶原时间以及请血液科会诊以进行个体化治疗是合理的。可考虑使用凝血因子VliI旁路活化抑制剂(factorVI11inhibitorbypassingactivity,FEIBA)、其他PCCs或rFWIa作为治疗药物，FFP的作用尚不清楚，而维生素K无效。相关研究表明，FEIBA或rFVIa逆转凝血酶抑制剂达比加群的抗凝作用的效果较好，而其他PCCs可能对因子Xa直接抑制剂如利伐沙班和阿哌沙班的效果更佳。PraXbind(idarucizumab)是达比加群的特异性拮抗剂，临床研究显示可明显逆转达比加群的抗凝作用。2015年已经获批上市。praxbind静脉注射后通过与药物成分
43、结合并中和其效果而发挥作用。Xa因子抑制剂的拮抗剂andexxa能够降低利伐沙班97%、阿哌沙班92%的抗Xa因子活性。83%的使用者能在12小时内获得有效止血。2018年FDA批准其上市。所以，新型口服抗凝剂相关脑出血使用特异性拮抗剂的效果要优于其他药物。图1抗凝药物相关脑出血治疗流程脑出血神经保护治疗的前途暗淡神经保护治疗一直是神经科学研究者心中的痛，因为迄今为止，还没有一种神经保护剂证实对卒中患者有效。在动物实验获得的可喜结果一直无法在人体再现，学术界甚至出现放弃神经保护治疗研究的呼声，认为此类研究已经浪费了我们大量的人力、财力。但仍有相反意见，由于神经细胞的难再生性，人们无法抗拒神经保
44、护这一概念的诱惑，仍在进行不懈的探索。缺血性卒中尚且如此，出血性卒中的神经保护研究更是如雾里看花。凝血酶的拮抗剂、铁离子的螯合剂、谷氨酸盐拮抗剂、MMP抑制剂等在理论上具有对脑出血的神经保护作用。2010年的指南更新提及了铁离子的螯合剂-去铁胺（或称去铁敏）,其在大鼠的脑出血模型上显现了神经保护作用。人体研究发现，血清铁蛋白水平升高与血肿周边水肿体积扩大以及预后不良相关。去铁胺除具有减轻铁离子介导的神经毒性作用，还具有促进血红素加氧酶-1转录、抑制血红蛋白介导的谷氨酸盐兴奋性毒性作用，并抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶，因此指南认为值得进一步研究验证其在人体的疗效。2019年3月发表的多中心、双盲
45、、随机、安慰剂对照试验，纳入294例发病24小时内的自发性脑出血患者，治疗组使用去铁胺治疗，对照组为常规治疗组。随访90天，结果两组死亡率均为7%,严重不良事件率也没有差异。去铁胺治疗脑出血的初步研究宣告失败。未来，神经保护剂能取得突破性进展的希望渺茫。早期康复训练可使患者获益既往的经验是脑出血患者需要绝对卧床24周，待血肿吸收后才能开始康复锻炼。但近年来这种观念受到挑战，有研究显示，病情稳定后尽早开始康复，可能对脑出血患者有益，甚至有人探索在脑出血3天以后，如果病情稳定即开始康复训练。2015年美国指南建议：如果可能，应该尽早开始综合的康复训练，且要制订好计划，实现医院与家庭康复的无缝衔接。
46、2014版中国指南也指出：如有可能，应尽早开始适合的和安全性好的康复治疗，适度的强化康复治疗措施并逐步合理地增加幅度。建议对脑出血患者进行多学科综合性康复治疗。实施医院、社区及家庭三级康复治疗措施，并力求妥善衔接，以期使患者获得最大益处。脑出血的二级预防一一是预防再出血还是预防脑梗死？初次发生脑出血的患者此后的年脑出血复发率为2.1%3.7%.与复发相关的因素首先就是脑叶出血，可能与CAA有关；其他危险因素包括年龄、持续使用抗凝治疗、既往有脑出血病史、携带载脂蛋白E的e2或4等位基因、SWl上显示较多的微出血等。预防措施首先是治疗高血压,长期血压控制目标是低于130/8OmmHg。而对于脑叶出
47、血伴房颤的患者，抗凝需谨慎，可以用阿司匹林代替华法林。戒酒戒烟。既往有过脑出血史的患者在使用他汀类药物时出血复发的风险增加，需谨慎使用，但他汀类药物并非脑出血的禁忌。非瓣膜性房颤的华法林相关脑出血患者尽量避免再使用华法林。脑出血与缺血性卒中的危险因素大部分重叠，因此，首次脑出血后，未来若卒中复发，是发生脑梗死还是脑出血呢?有研究显示，脑出血后再次卒中时，缺血性卒中的比例更高，由此可见，危险因素如血压、血脂、血糖等的控制非常重要。其次，对于有明确指征的患者，脑出血4周后或10周后开始或恢复使用抗栓治疗是合理的。瓣膜性房颤患者抗凝恢复的时间可能可以提前到脑出血后10天左右。脑出血后使用抗血小板治疗的出血风险较低，但是具体何时可以开始使用尚无定论。- 血压管理一急性期管理一-血糖管理一- 体温管理一_抗栓药物相关_脑出血的处理血肿扩大的识别和治疗收缩压22OmmHS时,在持续血压监测下积极予以降压可能是合理的1.监测血压,避免血压变异过大_密切监测血糖水平，避免发生高血糖或低血流，目标是达到正常水平-对脑出血后发热予以治疗可能是合理的应立即停的，何时恢复要权衡利弊，根据患者具体情况豌华法林、新刑口服抗凝药、普通肝素、L溶栓药物及抗血小板药物相关脑出血采用不同凝血途径干预药物脑出血急性期强化降压治疗可以减少血肿扩大的趋势图2脑出血急性期的管理流程图
