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1、2024重复经颅磁刺激在改善阿尔茨海默病突触可塑性中的作用摘要阿尔茨海默病(AD)是一种缓慢进展的神经退行性病变，主要表现为学习记忆功能下降等认知功能损伤和日常生活能力受损，目前缺乏干预手段。学习和记忆过程及其调节依赖突触可塑性，可塑性的改变也可以明显提高AD患者的学习记忆等认知功能。重复经颅磁刺激(rTMS)可以对神经兴奋性及可塑性产生明显、持久的影响，被广泛应用于AD的治疗。文中将概述AD的突触功能异常及rTMS如何通过影响突触结构及功能可塑性，进而改善AD患者的临床症状，希望对日后rTMS的临床应用提供思路和借鉴。阿尔茨海默病(AIzheimer1Sdisease,AD)以进行性记忆力下
2、降为主要表现，最终将严重损伤患者的日常生活能力，是最常见的痴呆类型。2019年，欧洲AD统计学资料表明，临床确诊AD之后，患者的中位生存时间约为6年1,但尚无有效的治疗方法，给患者家庭及社会带来了严重的负担。突触可塑性(synapticplasticity)是指脑内神经元之间连接强度持久改变的能力。细胞外B淀粉样蛋白(amyloidprotein,A0)沉积是AD的主要病理表现之一,且斑块形成与神经元死亡及可塑性下降有极大的关联。相关研究证实，AD患者的脑功能异常很大程度上是由于突触丢失及可塑性下降引起的2,这意味着减少大脑中斑块的负载就可以缓解疾病的进展和临床症状。但是，目前针对B斑块沉积治
3、疗的方法和药物均不能逆转认知记忆受损症状或延缓其发展，许多临床试验也未表现出良好的疗效3,4,说明单独应用A靶向的药物可能并不足以改善和提高认知功能，无法达到治疗AD的目的，亟需探索新的潜在病因和其他治疗靶点。重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulationzrTMS）是一种非侵入性的神经调控手段，有望成为早期干预AD的新技术。我们以阿尔茨海默病重复经颅磁刺激突触可塑性认知功能“Alzheimerdiseasetranscranialmagneticstimulationhsynapticplasticitystructuralplastici
4、tyfunctionplasticity”cognitivefunction作为中英文关键词，在中国知网数据库及PubMed数据库中检索20012022年的相关中英文文献,总结rTMS的相关基础原理，讨论其在调控突触可塑性中的作用、效果及潜在机制。一、突触的功能与可塑性（一）突触可塑性概述突触可塑性是一种大脑神经细胞之间形成新连接或已有连接之间连接强弱持久性改变的能力，主要包括突触超微结构改变（即结构可塑性，如新树突棘、轴突末端形成或原有结构膨大）和功能性改变（即功能可塑性,如递质水平、神经兴奋性、电活动或突触后膜受体数目改变入运动（如有氧运动、技巧性训练）和认知活动（语言、学习和记忆等）均可
5、以引起突触功能的持久性改变，其生理学基础之一就是神经连接数目和强度可塑性的改变51这种活动依赖的突触可塑性，被认为是记忆编码和储存的主要机制，尤其是海马中的长时程增强(long-termpotentiationzLTP)或长时程抑制(long-termdepressionzLTD)效应。LTD和LTP的发生，是突触具备高度可塑性的表现,LTP可以促进神经受体的招募而活化突触，与新的树突棘产生有关，而LTD则与突触抑制及树突萎缩和丢失有关6o(二)AD患者神经突触的功能改变AD的脑功能紊乱是一种分子、细胞、突触和网络层面功能失调的综合表现，其主要病理特征是出现AB斑块和tau蛋白缠结，它们均具有
6、突触毒性。海马是内侧颍叶记忆环路的重要组成部分，易受局部缺血和神经退行性改变的影响，在AD病程早期最先受到神经毒性物质的破坏，其退化不仅会直接引起记忆功能障碍，还会妨碍新的情景记忆形成7o在大脑特别是皮质和海马体中，突触功能紊乱、突触可塑性下降及缺失是AD的主要特征，与AD患者的认知功能异常密切相关20A会隐秘地聚集在神经元之间，干扰正常的突触间信号传递，进而导致慢性全脑功能的紊乱。在体和体外实验结果均证实，A低聚物不仅会导致突触萎缩和崩解8,还会引起大脑兴奋性的异常改变90一项基于尸检标本的横断面研究调查结果显示，神经突触的缺失早于AD的临床症状出现，甚至在AD的超早期就已存在10o这些研究
7、结果表明，突触水平障碍对AD的病情进展具有重要影响,提示早期发现和干预脑内突触功能对AD的早期诊断和治疗具有重要意义。认知及运动的加工依赖于不同脑区间的兴奋/抑制作用，在正常情况下，这种作用会处于一种精密的平衡态。当某一脑区因血管因素或退行性病变受损时，其他相对完好的大脑皮质兴奋性就会增高，进而部分代偿相应功能。有研究发现,由于A沉积的影响使得不同脑区间兴奋/抑制平衡被破坏，AD患者的癫痫发生率会明显增高；抗癫痫药物的使用可以减弱皮质与海马的兴奋性，在降低AD癫痫发生率的同时也可以改善AD患者的记忆能力111基于AD动物模型的研究同样发现，海马及大脑皮质抑制性中间神经元活动异常,并表现出高兴奋
8、性,与癫痫的发生密切相关12,且兴奋性增高的神经元也会提高诱发LTP的阈值,导致AD模型中海马LTP的受损13o针对人群的试验研究也证实，LTP样皮质可塑性异常与长期记忆障碍具有极大关联140来自AJ鼠模型的研究进一步证明，这种脑中的兴奋和抑制平衡的功能失调是由于AB病理改变所导致的90在AD早期,即轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)阶段，大脑皮质15和海马体16就已有兴奋和抑制网络失衡的表现，即皮质兴奋性明显增高，表明神经元兴奋性及突触传递障碍在AD还未出现临床症状的早期就表现出异常，提示皮质和海马间的失衡可能是引起AD认知功能损害的潜在病因之一，如何
9、调控这种脑内兴奋与抑制的平衡也是rTMS领域研究的关键。此外，AD患者脑中的多巴胺含量及其受体数量明显减少，这也与AD患者认知功能障碍有关171短潜伏期传入抑制(Short-IatenCyafferentinhibition,SAI)可以衡量胆碱能神经环路的活动情况及GABA能受体介导的神经传递。AD患者的SAI明显低于正常人，且随着病程的进展，SAI还会继续下降180基于AD小鼠模型的研究发现，轴突末梢细胞膜及突触后神经元表面的总GABAB受体数目减少且功能异常19,同样证明了GABA受体功能破坏可能是导致兴奋性异常的机制之一。二、rTMS改善突触可塑性及其机制突触可塑性以及各个脑区通过神经
10、环路产生的相互作用是认知和记忆形成的细胞基础。目前，rTMS调控突触可塑性的具体机制仍不明确，可能在于rTMS诱发突触产生特殊的结构或功能性改变，影响大脑的内在性能并由此产生新的神经环路，这种刷新作用有助于大脑从长期损害中得到恢复。有研究结果表明，通过药物20L物理干预21或者训练22的方法形成效率更高的神经环路或者提高海马体在认知过程中的活跃度，均有助于认知功能的恢复。此外JTMS还可能通过改变神经递质和受体的表达来调控突触可塑性23o(一)rTMS对结构可塑性的影响1.影响结构可塑性相关蛋白：Ma等24连续14d给予衰老小鼠5Hz和25Hz的刺激，对比发现，接受5Hz频率刺激的小鼠，海马体
11、发生更明显的结构重塑及更有效的突触结构重组，突触间隙变窄。突触后致密区蛋白95(posy-synapticdensityprotein95,PSD-95)是一种结构可塑性相关蛋白，有学者发现，给AD小鼠进行1Hz低强度(约IT)的刺激会明显上调PSD-95水平,增加突触密度,保护大脑的突触结构25o相反，高强度刺激(约150%平均静息运动阈值强度的刺激)会导致突触结构破坏，增加突触凋亡率26o为了确定刺激强度对突触结构改变的影响，Ma等27以固定的低频率(1Hz)rTMS体外培养的海马体,对比发现低强度刺激(1.14T)会促进神经突触的生长和延长，增加突触密度；而高强度刺激(1.55T)则破坏
12、突触结构，明显降低细胞的生存率并诱导细胞凋亡。突触素(Synaptophysin)是一种突触前神经末梢的标志物，可以量化突触末梢的数目，在突触连接的重建中发挥重要作用。马隽28通过蛋白质印迹和反转录聚合酶链反应(reversetranscription-polymerasechainreaction)实验发现，rTMS虽能提高PSD-95和突触素蛋白的表达水平，但在高强度刺激下其表达量明显低于低强度组。这些结果说明，适宜频率为虽度的刺激能有利于神经突触的生长发育，过高频率或者强度的rTMS对突触可塑性调节的治疗效果可能差强人意，甚至会造成突触和神经元损伤。因此，在针对AD不同阶段的患者选择治疗
13、参数时，应根据不同治疗目的而谨慎控制相应的治疗频率和强度。2.促进树突棘形成：有研究结果表明,rTMS促进突触后膜树突棘的数量和密度的改变，可能是其调控神经活动的潜在机制之一29o树突棘是多数兴奋性神经元的突触后结构，其活性和形态的改变是突触可塑性灵敏的观察指标。一般情况下，高强度的rTMS(1T)会对皮质及神经网络产生阈上刺激，但是Tang等30的研究发现，低强度的rTMS(LI-rTMS,0.12T)虽然不能引起神经活动(阈下刺激),但仍可以改善行为表现和学习效率。此外，基于细胞水平的实验同样发现，LLrTMS对神经可塑性可以产生即时性和延迟性调节作用，前者使树突棘的丢失速率提高，后者则使
14、棘密度和形成速率明显降低。有研究结果表明，短期内多疗程的高频rTMS并不会产生累积效应或更加持续性的效果，但会维持和加强单阶段刺激产生的即时效应31L阈下强度的rTMS运动皮质联合运动康复训练，可以在不引起动作皮质电位改变的条件下调节结构可塑性，提高运动学习的能力及学习效率。运动和认知训练也会引起突触修饰调节32,进而促使突触结构重塑，这种训练依赖性的可塑性可能与初级运动皮质(primarymotorcortex,M1)区的锥体细胞可塑性改变有关。VlaChoS等33用IoHZ的频率刺激培养海马细胞，结果发现CA1区锥体细胞出现结构重塑，主要表现为薄棘(thinspine)数量增加。Cambi
15、aghi等34针对M1区L2/3层尖端和基底端树突的rTMS实验证实,高频rTMS会诱导树突薄棘密度的增加，而侧枝树突改变并不明显。这种树突薄棘数量和密度的变化通常在运动训练后数小时内即可在Ml区发现。一般认为，新生的树突棘并不稳定，它们从生成到成熟稳定的过程是突触活性和连接增强的一种形态学标志，是运动学习、执行功能改善的基础35o然而，目前大多实验都聚焦于突触后结构重塑，很少有研究探索刺激之后突触前结构的变化，且这种变化又是如何参与改变神经可塑性调控及它们是怎样受到rTMS的调控，仍有待进一步研究。3.促进树突棘连接的更新：突触间连接的更新可能是rTMS诱导突触可塑性的潜在机制之一。rTMS
16、可以重复激活脑内神经元，调控突触间连接结构的更新，诱导皮质环路重塑,且这种重塑会随着刺激的反复而强化。Xu等36在针对L5锥体细胞层同一顶端树突(apicaldendritic)的持续监测扫描中发现，在即时性树突棘大量形成之后，出现延迟性棘消除的现象；FU等37也通过研究证实，在rTMS联合认知训练的过程中会出现树突棘丢失和生成率均大幅度提升的现象，这使得rTMS组与对照组相比，虽然树突棘总密度没有发生明显变化，但刺激组的锥体神经元形成了大量的新的树突棘，海马内突触传递效率明显增加。上述结果不仅证实突触连接和细微结构的生成会被重复的经历所强化，还表明在学习过程中，持续的突触重构可能是长期记忆的
17、形成基础。这种重构并不仅是新的树突棘形成那么简单，还包括选择性稳定、强化新生树突棘，同时消除或减弱那些存在已久的低效、多余或异位连接的轴突末端。rTMS正是以这种模式调控树突棘的生长与丢失，进而能够协助在脑内形成更高效的神经环路。rTMS对突触的影响远不止单纯改变突触结构，未来的研究应继续聚焦于其对环路重塑的影响，全面探索刺激区域与其他远隔的功能性连接区域在rTMS作用下是如何相互影响，进而改善患者认知功能的机制。此外，阈下刺激所产生的具体作用及其分子层面调控机制尚无统一定论，有待深入研究。(二)rTMS改善功能可塑性皮质活动的兴奋与抑制是皮质网络活动的基础，也是突触功能可塑性的标志性表现。皮
18、质中间神经元在维持皮质兴奋与抑制的平衡中起着重要作用。在AD患者中，由于AD的病理改变所致的皮质兴奋/抑制失衡，是其结构性脑病理与认知障碍之间的关键联系，也是出现相应临床表现的潜在原因。而rTMS可以作用于不同的兴奋性或抑制性神经网络，调节皮质中兴奋性和抑制性中间神经元的相互作用，这可能是其改善AD患者临床症状的机制之一。低频率rTMS(1Hz)一般抑制皮质兴奋性,而高频rTMS(5Hz)则可以提高皮质兴奋性。1Hz的频率刺激可以迅速在健康小鼠大脑中对局部神经元产生抑制，降低皮质兴奋性38,但是IHZ的rTMS无法在AD患者大脑皮质中引起明显的抑制性反应39,这也印证了AD患者可能会出现皮质兴
19、奋性增高的现象。另一项基于动物的研究结果表明，高频的rTMS能够在一定程度上恢复皮质的可塑性，提高LTP及突触可塑性400针对AD患者及动物模型的研究发现JTMS背外侧前额叶也可以对神经元产生直接兴奋作用，降低突触传递阈值，继而提高突触传递效率，且背则前额叶可塑性的改善程度与治疗后AD患者认知功能的提升程度密切相关410利用切片培养技术，可以更好地在体外衡量单细胞层面的神经元可塑性,同时不破坏组织生理性连接结构。Lenz等42对体外培养的海马细胞进行刺激实验发现，高频rTMS会降低抑制性突触的传递效率，减弱它们之间的相互作用。兴奋性突触后电位是突触后膜产生兴奋的最直接表现，而场兴奋性突触后电位
20、(fieldexcitatorypostsynapticpotentialJEPSP)则是观测海马LTP变化的重要指标。通过记录fEPSP及其斜率的变化,Shang算43段现5Hz的高频rTMS对大鼠的学习记忆有积极作用，可以有效促使LTP的形成，且IoHZ的刺激频率也可以使CA1兴奋性传入短暂增强，抑制性突触减少、强度减弱，提示高频率rTMS具有改善AD病理所致的LTP损伤、平衡兴奋/抑制网络活动的作用。同时，Tokay等44通过测量fEPSP发现，100Hz的刺激频率可以使这些效果稳定地持续到刺激结束甚至60min之后。止匕外，在体实验也证实可上述结果，Yang等45通过对痴呆小鼠进行4周
21、的高频rTMS(5HZ)干预后发现，高频的rTMS可以增强CA3-CA1处突触的LTP,减轻AD病理所致的海马体LTP损伤，增强突触连接性；而且这种皮质可塑性增强的现象可以在治疗周期结束后仍持续数小时。但是，有研究结果显示高频率的治疗会引起不同的不良反应，包括头痛、癫痫和卒中等，所以应当综合考量治疗效果和不良反应之间的利弊关系，同时有必要针对不同疾病个体开展针对性试验，用相对较小的不良反应使受试对象获得尽可能大的收益。由于目前rTMS影响突触功能及神经元兴奋性的研究大多聚焦于海马和运动皮质区域，且对其他脑区实验难以观测和评价干预结果，缺少相关评判指标，所以很难将这些实验结果拓展至其他脑区。未来
22、可探索如何全面把rTMS的刺激靶点扩展到不同脑区，特别是那些和海马及皮质有功能连接的脑区这将有助于全面了解rTMS调控兴奋/抑制网络的作用及其潜在机制，更好地为临床治疗提供理论基础。三、rTMS与在体突触可塑性临床上可以利用多种方法衡量突触可塑性、皮质兴奋性及神经环路功能的改变。由于rTMS可以持续性地改变运动诱发电位(motor-evokedpotentials,MEP)幅度，因此采用rTMS引起的第10次和第1次MEP的比值用以衡量突触可塑性46OAD患者一般会表现出M1区兴奋性增高、MEP以及运动静息阈值(restingmotorthreshold)W低18o通过监测MEP的变化,可以发
23、现AD和MQ患者在给予兴奋性rTMS后,并不能像健康群体一样引起MEP的幅度增加，提示患者的皮质可塑性明显降低470此外,rTMS结合肌电图(electromyograph功能性磁共振成像(functionalmagneticresonance,fMRI)或脑电图(electroencephalography)可以非侵入性地实时观察由rTMS弓I起的突触层面的电活动，衡量皮质的可塑性改变。肌电图变化可以反映AD患者靶点肌肉的刺激效应，监测运动皮质的兴奋性；fMRI和脑电图则主要反映患者非运动区的刺激效应，它们甚至可以检测神经系统的兴奋与抑制性活动48L皮质环路的可塑性及不同脑区间的信息传递49
24、,还可以跟踪疾病的进展情况，监测治疗效果50o在动物实验中,rTMS还可以结合活体纵向显微观察技术，通过评估树突棘密度、生长及丢失速率的改变来量化树突棘的结构可塑性30o有学者通过临床研究发现，rTMS可以持久性地影响患者突触的结构可塑性，增强皮质-海马网络51L内侧额叶-楔前叶的功能连接，还能提高AD患者楔前叶内的神经活动52,这些都与提高患者的记忆力相关。背外侧前额叶皮质(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)是前额叶皮质(prefrontalcortex,PFC)的核心部分，rTMS治疗可以提高AD患者皮质脊髓兴奋性以及DLPFCLTP样可塑性，这与执行功
25、能及认知功能的改善有密切联系41,53oDLPFC及其内在环路也受到rTMS的影响，Ahmed等54以DLPFC为靶点对AD患者进行20Hz的rTMS治疗，发现20Hz的刺激可以明显改善轻中度AD患者的认知功能，这种作用被认为与内在网络活性及突触传递效率有关，因为经月并版体抑制的时长明显缩短,说明rTMS对AD患者的功能可塑性也具有改善作用。除PFC外，Anderkova等55发现刺激右侧额下回和题上回也可以调控突触可塑性，并改善MCl/AD患者的注意力和精神运动速度。此外，rTMS认知改善作用可能也与改变多巴胺含量有关,因为PFC与基底神经节的网络连接对维持认知功能极其重要，AD海马体的LT
26、P功能障碍很大程度上与多巴胺能神经元变性有关560有学者发现，对PFC给予rTMS可以引起同侧尾状核内源性多巴胺的释放，可以明显改善突触功能可塑性57z581由于在AB的沉积过程中可能会消耗多巴胺，高频rTMS还可以提高纹状体多巴胺及其受体水平，从而减少AB的沉积590rTMS对多巴胺受体D4(DRD4)的作用最为显著，而DRD4与认知记忆及LTP的功能关系密切，所以也印证了rTMS提高AD患者的皮质可塑性及认知功能可能也与多巴胺水平的调控有关600四、挑战与展望解析rTMS对在体和离体突触可塑性的研究,仍面临诸多挑战和难题。首先，rTMS参数多而不定，目前刺激靶点相对固定，但刺激参数缺乏明确
27、统一的规范61o相关研究也未充分考虑受试者的个体差异，而且临床上对于不同神经精神疾病治疗是否需要使用不同的参数设置及调整后的特异化刺激模式是否能使患者明显获益，均有待更深入的研究。其次，目前针对小鼠脑区的rTMS实验有一个共同的问题，即由于小鼠的大脑体积较小，rTMS线圈相对较大62,在刺激皮质的同时，也可以影响皮质下组织结构，使得定位效果并不精确，无法保证每次的刺激精准定位于相同的区域。如何精准完成刺激靶点的定位是一个研究热点，而这种精准定位的刺激靶点是否能改善rTMS治疗AD患者的临床效果也有待研究。此外，刺激不同的脑区会引起不同的结果，即便把刺激区域固定于同一脑区，在刺激过程中，仍会不可
28、避免地影响脑区中不同的细胞类型，它们具有不同的兴奋特性，这也会导致结果的不确定性63o所以针对不同类型的细胞，需要开展更加深入细致的研究，以确定它们对rTMS的反应与变化,以及这种变化在兴奋/抑制网络调节中的作用。rTMS结合细胞培养技术很好地解决了因线圈过大而无法精准定位刺激区域以及麻醉药物作用影响实验结果等问题,为未来研究提供了更多可能33o对AD患者利用rTMS与脑电图联合的方法可以很好地衡量皮质网络的活性及反应性，监测治疗效果。对不同脑区采用在体和离体研究，结合计算机编程和大数据分析的方法构建网络模型，有望成为研究rTMS参数及受试者状态等对磁刺激介导神经可塑性改变影响的新方法。rTM
29、S具体是如何通过影响皮质区抑制与易化的平衡，从而改善AD患者的运动和认知功能，这是一个新的研究热点。五、总结综上所述，AD患者的突触结构异常和功能障碍均与认知功能损害关系密切，它们在临床症状出现之前即存在异常，同时也是疾病进展的关键。适宜参数的rTMS可以影响突触结构和功能可塑性，促进树突棘生长及其连接的更新，去除多余的陈旧突触，增加突触的传递效率；同时可以改善LTP的受损，调节皮质及神经网络的兴奋与抑制失衡，从而提高个体认知与学习记忆功能。相比于其他现有的AD治疗手段，rTMS在具备非侵入性、便捷性和安全性的基础上，能够改善神经结构或功能连接，若能个性化地制订治疗方案，将具有更广泛的应用前景。
