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1、儿童呼吸道病毒脓毒症的诊治进展2024摘要脓毒症的本质是宿主对感染性因素的反应失调而引起的器官功能障碍综合征，其发病率及死亡率居高不下，严重威胁儿童的健康和生命。随着2019年新型冠状病毒的暴发流行，病毒性脓毒症，尤其是呼吸道病毒脓毒症引起广泛关注。尽早确立诊断并及时干预对改善预后大有裨益。因此,现主要围绕儿童呼吸道病毒脓毒症的流行病学、病理生理、诊断及治疗方案进行综述，为临床提供参考。关键词儿童；脓毒症；呼吸道病毒；病理生理；诊断；治疗脓毒症（sepsis）是一组复杂的异质性综合征，是休克、感染、创伤、烧伤等临床急危重患者的严重并发症之一,也是J科重症监护病房的主要死因之一。儿童作为脓毒症的
2、易感人群，其发病率及病死率处于较高水平且有逐年增加的趋势。尽管长期以来细菌被认为是脓毒症的首要病因1,但随着新型冠状病毒在全世界暴发流行，病毒性脓毒症已成为人们关注的重点。现就儿童呼吸道病毒脓毒症的定义、流行病学、病理生理学、临床诊断及治疗等方面的研究进展进行综述,为儿科临床工作者提供参考。1脓毒症的定义1991年欧洲重症医疗协会（EuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine,ESICM）和危重病医学学会（SocietyofCriticalCareMedicinezSCCM)在北美召开的一次共识会议，将脓毒症(Sepsis1.0)定义为感染导致的宿主全身炎症反应
3、综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS在相应损伤因子存在的条件下,出现下述2项或2项以上者即可诊断为SIRS:体温38或36;(2)心率90次min或低血压收缩压90mmHg。mmHg=0.133kPa);(3)呼吸急促(20次min)或通气过度动脉血二氧化碳分压(partialpressureofcarbondioxideinartery,PaCO2)32mmHg;(4)外周血白细胞计数12x109L或4109L,或未成熟粒细胞10%,但应排除可以引起上述临床改变的其他原因202001年Sepsis2.0会议对于脓毒症的诊断提出了更为严格的
4、要求，即在Sepsis1.0的基础上还需要满足另外21项标准30由于Sepsis2.0定义的复杂性，其在临床上并未得到广泛应用412016年Sepsis3.0将脓毒症定义为由于宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，其临床诊断主要是依靠序贯器官功能衰竭评分(sequentialorganfailureassessmentzSOFA),即有感染证据的同时，SOFA2分502流行病学脓毒症可由多种病原体感染引起，其中细菌感染占脓毒症病例的大多数，然而高达42%的脓毒症患者血培养为阴性提示其感染的可能因素是病毒6o一项东南亚前瞻性研究采用聚合酶链式反应(polymerasechainrea
5、ction,PCR)检测脓毒症患儿体液中病毒，发现在非新生儿的儿科患者中病毒感染占所有病原的65%,其中最常见的病毒是呼吸道病毒7,主要包括甲型和乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、人偏肺病毒、副流感病毒1-3型、腺病毒和鼻病毒80在一项全球性重症脓毒症患儿的病原学调查研究中发现，病毒性感染占21%,其中最常见的感染病毒也为呼吸道病毒(40%)9o除了上述常见病毒外，严重急性呼吸综合征冠状病毒101中东呼吸综合征-冠状病毒11,以及导致在全世界暴发的2019年新型冠状病毒亦可引发脓毒症120据相关统计，在全球范围内儿童脓毒症的病死率为4%50%13,脓毒性休克患儿的病死率甚至高达50%14
6、L我国一项在西南地区开展的研究统计发现对于入住儿科重症监护病房的脓毒症患儿，其病死率为18.8%15o目前已引起全球医务人员的广泛关注。3病理生理学脓毒症的病理生理学主要是由入侵的病原体引起的免疫反应不能恢复到内稳态，从而最终导致以持续过度炎症和免疫抑制为特征的病理综合征。呼吸道病毒性脓毒症具有典型的脓毒症病理生理过程特点，其中机体抗感染免疫反应主要经历3个阶段，即启动、发展及恢复阶段。(1)启动阶段：机体对病原体入侵后免疫反应的成功启动是由CD45-基质细胞(例如呼吸道上皮细胞)以及CD45+细胞上的1种或多种细胞受体,即模式识别受体(pathogenrecognitionreceptors
7、fPRRs)识!病原体相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)来实现的16o研究发现由感染细胞、受损细胞或两者释放的细胞成分组成的损伤相关分子模式(damageassociatedmolecularPatternszDAMPs)亦可被PRRs识别，进而激活细胞内的天然蛋白复合体，即炎症体，在抗病毒的先天和获得性免疫反应中发挥关键作用170(2)发展阶段：机体在由PRRS识别PAMPS或DAMPS后首先引起先天性免疫反应，产生促炎细胞因子和趋化因子，如白细胞介素(interleukinzIL)-1xIL-6sI型干扰素(interfero
8、n,IFNI肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-涛，扰乱呼吸道病毒的体内复制过程18z同时亦可激活特异性免疫反应、补体系统和凝血系统，促进T细胞分化为CD8+T细胞和Thl辅助性T细胞,以及诱导病毒特异性的记忆性B细胞和T细胞的相继产生，并重新招募巨噬细胞、强化其和自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞、中性粒细胞等的功能，诱导被病毒感染的靶细胞迅速凋亡190对于脓毒症而言，机体促炎反应被放大的同时，炎症的负性调控亦会被过度放大，后者通过启动神经、体液调节等负反馈机制，使得促炎细胞因子的释放减少和抗炎细胞因子(如转化生长因子平、IL-Io等)的释放增加，并
9、通过抑制特异性免疫T细胞的功能或诱导其凋亡，使机体处于免疫抑制的状态5z20o此外，机体组织细胞损伤后，骨髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcellszMDSCs)亦可通过诱导T细胞凋亡及调节性T淋巴细胞活化等方式造成机体的严重免疫抑制21L(3)恢复阶段：一旦病毒和被病毒感染的细胞被清除，相应的炎症反应得到控制，对呼吸道病毒感染的修复反应就会接踵而至。呼吸道上皮屏障的修复可分为3个阶段：邻近上皮细胞通过局部扩散和迁移覆盖损伤后的裸露区域；祖细胞增殖和定向迁移以重建上皮；上皮细胞或祖细胞分化为特定的细胞类型以恢复屏障和呼吸功能22o研究发现11型先天淋巴样细胞(
10、innateIymphoidCell-II,ILC-Il)能产生Th2细胞因子(IL-5和IL-13细胞外基质蛋白和生长因子,从而参与肺组织损伤后的修复过程。尤其是ILC-H衍生的双调节蛋白，其作为一种上皮细胞生长因子，在病毒清除后恢复肺部上皮完整性方面发挥重要作用23o另有研究报告表明NK细胞衍生的IL-22不仅能诱导IL-IO的产生，发挥抑制促炎反应的作用，同样有助于呼吸道上皮修复24o这些修复机制可为儿童呼吸道病毒脓毒症的治疗方案提供不一样的思考角度。总之，儿童呼吸道病毒脓毒症的发生发展涉及炎症反应、免疫应答、神经内分泌调节、组织修复等多个系统多个网络25o患儿此期间的抗感染免疫反应主要
11、经历早期的促炎反应和随后的免疫抑制2个阶段，且后者可增加患儿继发细菌感染和体内潜伏病毒重新激活的概率26,这与患儿的预后息息相关，也为未来儿童呼吸道病毒脓毒症的治疗提供途径。4诊断儿童呼吸道病毒脓毒症的诊断需明确两点，首先明确患儿是否处于脓毒症的疾病状态，其次需确定该疾病状态是否由呼吸道病毒感染所导致。前者根据SePSiS3.0的诊断标准，依靠SOFA评分对患儿各脏器受损程度进行评估，后者可根据病原体检测来加以明确。目前临床上常用的病原体检测方法主要为快速病原检测法和反转录-PCR(reversetranscription-PCRzRT-PCR)法270实际临床诊疗过程中，生物标志物的运用对于
12、脓毒症的临床诊断、严重程度判断以及预后评估也具有重要价值。目前临床常用的一些传统生物标志物，如C反应蛋白(C-reactiveproteinzCRP)、降钙素原(ProcaIcitoninjPCT乳酸等，其指标的升高常用于鉴别细菌性脓毒症和进行预后评判，指标越高，预后一般越差28-30o随着相关研究的不断深入,许多新型的生物标志物被探索发掘。血管生成素(angiopoietin,Ang)I和11均可与酪氨酸激酶受体(CD202B)结合，但AngI可稳定血管内皮，抑制血管渗漏和炎症基因表达，并防止白细胞的募集和迁移，而Ang11则竞争性抑制AngI与CD202B结合，从而发挥相反作用。有研究表明
13、，在脓毒症患者中，Ang11水平11gL者预后相对良好，而水平较高则往往提示预后不良310止匕外，一项芬兰学者的前瞻性研究发现，血浆中的无细胞DNA(cell-freeDNA,cfDNA)可成为预估脓毒症预后的潜在生物标志物。由于CfDNA是由细胞坏死或凋亡而释放的短寿命DNA片段组成，而细胞死亡是脓毒症患者病理过程中的重要一环。通过对血液中的CfDNA进行定量测定，发现在入住重症监护室的脓毒症患者中，CfDNA水平1.99g/L时,患者死亡率的敏感度和特异度分别为67%和77%32o然而，任何一种单一的生物标志物都不足以确诊脓毒症，目前部分研究已着力于探索组合生物标志物的诊断价值。儿科脓毒症
14、生物标志物风险模型包含一组血清蛋白生物标志物，在临床确诊或疑似脓毒症患儿的入院24h内进行测定，以评估脓毒症休克的重症患儿的死亡风险330目前临床运用及实验研究的生物标志物大多仅能评估机体炎症反应及免疫状态，且多用于鉴别细菌性及真菌性脓毒症，对于病毒性脓毒症的诊断及鉴别方面的探索尚少。近年来转录组学、代谢组学等用于鉴别细菌和病毒性脓毒症的研究逐步盛行。Sweeney等34通过分析1000多例脓毒症患者的基因,推导并验证了基于脓毒症转移核心的11个差异表达基因和基于细菌/病毒转移核心的7个差异表达基因，通过描述宿主基因的反应类型，建立一个完整的脓毒症抗生素决策模型，其在诊断细菌、病毒感染的灵敏度
15、和特异度分别为89.7%和70.0%、54.5%和96.5%35,这为未来的脓毒症病原研究提供参考，以期转化为临床应用的生物标志物。5治疗呼吸道病毒脓毒症治疗的重点仍然是对因、对症和支持治疗，另外免疫调节疗法也逐渐得到广泛关注。(1)病因治疗：对于疑似或确诊为呼吸道病毒脓毒症的患儿，早期开始使用抗病毒药物，抑制病毒复制”制氐病毒载量是最重要的一步。目前研究结果表明，奥司他韦、帕拉米韦和扎那米韦、巴拉沙韦对于抗流感病毒有潜在疗效，阿昔洛韦对水痘-带状疱疹病毒具有抑制作用，利巴韦林对于鼻病毒和呼吸道合胞病毒重症感染伴免疫抑制的患者有一定疗效36-37JO(2)对症支持治疗：对于儿童呼吸道脓毒症期间
16、可能出现的呼吸、循环、微循环、凝血等各系统的功能损害，及时干预是有效治疗的关键38,具体包括保持呼吸道通畅、建立循环支持、恢复血流灌注、纠正酸碱平衡及电解质紊乱等。对于出现呼吸衰竭、心功能不全或感染性休克的患儿应及时给予呼吸机辅助通气、西地兰强心、吠塞米利尿、多巴胺扩血管、液体复苏等强化治疗39-400另外，有关研究仍强调，尽管临床无明确细菌感染证据，也应在脓毒症和感染性休克的第1小时内予抗生素治疗，这对降低住院死亡率有显著作用410值得关注的是,临床若发现EB病毒、巨细胞病毒等体内潜伏病毒重新激活的线索，应积极联合抗病毒治疗，以避免其进一步导致T淋巴细胞耗尽和免疫抑制，加剧机体炎症反应和免疫
17、抑制41o(3)免疫治疗：近年来，针对宿主免疫应答的免疫治疗是研究脓毒症治疗方案的一个重要领域，目前临床常用的免疫调节剂主要包括糖皮质激素及丙种球蛋白。糖皮质激素可稳定溶酶体膜及肥大细胞膜，保护内皮细胞功能，抑制病原体导致的过度免疫激活状态，具有较强烈的抗炎和免疫抑制作用，对于减轻损伤和改善预后有帮助420此外，由于脓毒症患者下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalzHPA)轴在炎症因子的刺激下处于持续应激状态，可致体内皮质醇过度消耗，其发生相对肾上腺皮质功能不全(relativeadrenalinsufficiency,RAI)的匕碎较高43,因此及
18、时运用糖皮质激素对于预防RAI的发生具有重要作用。目前脓毒症及脓毒症休克指南推荐小剂量、短疗程的糖皮质激素应用于液体复苏及血管活性药物抵抗的难治性脓毒症休克患者，当血流动力学稳定时即可停药(对于无基础疾病者而言)440而丙种球蛋白作为一种具有抗体化学结构或活性的特异性抗体IgG,不仅可以调理抗体去抵抗入侵病原体，增强体液免疫功能，亦可提升体内T淋巴细胞亚群(CD4+、CD4+CD8)水平,改善细胞免疫,另外还可以激活补体的活性以及调节感染病原造成的免疫缺陷43,45-46,有益于促进脓毒症患儿恢复、改善预后。此外，部分动物模型和临床试验研究表明，一些免疫刺激细胞因子，如11型IFN-乂IL-7
19、、IL-15和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，已被证明可以逆转机体免疫抑制状态35,恢复免疫功能，从而促进病原体的快速清除，降低脓毒症患者的继发感染率和晚期死亡率。程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)作为参与负性免疫调控的抑制性共刺激分子,可诱导效应T淋巴细胞凋亡。研究显示应用PD-1抑制剂可以提高严重流感病毒感染者的CD8T淋巴细胞数量、减少病毒滴度，亦可提高脓毒症动物模型存活率，临床应用前景值得期待47-48o6结语呼吸道病毒感染所致脓毒症已成为J科医师日益关注的重点。目前临床诊断呼吸道病毒脓毒症主要依靠病原学证据和SOFA评分。探索新型生物标志物并建立多种生物标志物组合的模型来协助临床诊断、判断严重程度以及评估预后将是今后研究的方向。当前对于呼吸道病毒脓毒症的治疗仍以抗病毒、对症、支持治疗为主，相信随着对脓毒症病理生理过程的不断探索，新的免疫靶向疗法一定会在临床应用中占据一席之地。参考文献略
