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1、宫颈环扎与双胎早产防治的研究进展2024摘要早产是双胎妊娠最常见的产科并发症。宫颈环扎术是近年来双胎早产预防措施的研究热点，其在双胎妊娠宫颈机能不全的临床应用价值存在一定的争议。此外，感染（炎症）状态与双胎宫颈环扎术后的妊娠结局也密切相关。研究推荐对于宫颈长度15mm或宫颈扩张的双胎妊娠孕妇行宫颈环扎术，暂不推荐对于宫颈长度1525mm和以病史为指征的双胎妊娠患者行宫颈环扎术。双胎宫颈环扎术前评估羊膜腔内感染或炎症的临床意义有待进一步探究，但需排除抗生素使用对手术治疗效果评价的影响。【关键词】妊娠，双胎；早产；环扎术，宫颈；绒毛膜羊膜炎随着高龄孕妇增多、辅助生殖技术进步，双胎发生率逐年升高。早
2、产是双胎妊娠最常见的产科并发症。中国妇幼保健协会双胎妊娠专业委员会的统计数据表明我国的双胎妊娠率为3.69%双胎妊娠的早产发生率为58.71%1L多胎妊娠导致经济负担显著增加，这在很大程度上与早产导致的围产儿死亡率和患病率升高相关。早产儿医疗费用可达足月儿的10倍2,给家庭带来严重的经济负担，因此应有效防治早产。宫颈环扎术是近年来预防双胎早产的研究热点。近年来不同国家的妇产科学会对于双胎妊娠宫颈环扎术预防早产的意义观点不一致。2019年加拿大妇产科医师协会(SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada,SOGC)指出，宫颈长度15mm或宫颈扩张
3、程度10mm的双胎妊娠患者行宫颈环扎术可能获益302022年英国皇家妇产科学院(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)关于宫颈环扎术的指南中指出，预防性宫颈环扎术不能改善宫颈长度25mm的双胎妊娠患者的临床结局和新生儿结局4o羊膜腔感染(炎症)是早产的常见诱因，也是影响单胎妊娠宫颈环扎术后结局的关键因素，但其对双胎妊娠宫颈环扎术临床效果的影响尚不明确。因此，探讨双胎妊娠患者感染(炎症)状态与宫颈环扎术效果的相关性，对全面评价双胎妊娠宫颈环扎术的临床价值具有指导作用。基于此，本文综述最近国内外关于双胎妊娠宫颈环扎术的研究如下。一、双胎
4、妊娠宫颈机能不全的诊断及宫颈环扎术的指征目前尚无研究指出双胎妊娠宫颈机能不全(cervicalinsufficiency,CI)的定义和诊断上存在特异性标准，故多借鉴单胎妊娠的标准。CI目前没有明确的定义,通常是妊娠中、晚期出现无痛性、进行*性宫颈管缩短或展平，宫颈扩张或宫颈漏斗状，最终导致复发性晚期流产或早产3,5OCI目前没有明确的诊断标准。2014年美国妇产科医师学会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)指南指出，CI的诊断主要依据：(1)病史及临床表现：有明确的中期妊娠自然流产史或早产史，且流产或早产前无宫缩、出血、感
5、染、破膜等明确的病理因素；(2)孕中期超声监测宫颈长度：孕中期宫颈长度的临界值为25mm,当发现无痛性宫颈缩短或扩张时应提高警惕,但宫颈缩短不是Q诊断的特殊标志（3）非孕期的试验性诊断：包括子宫输卵管造影、黄体期7号Hegar扩张器评估宫颈扩张情况、宫颈球囊牵引摄像等，但这些都不能用作诊断CI的标准5o2019年SOGC指南也指出，CI应结合病史、临床表现和超声监测宫颈变化等进行回顾性诊断30与单胎妊娠相比，双胎妊娠子宫膨胀过度，宫腔压力更大，因此双胎妊娠CI的诊治更具挑战性。宫颈环扎术是目前治疗CI的有效术式。对于单胎妊娠的Cl患者，宫颈环扎术指征是基于病史指征（3次无痛性宫颈扩张的早产史或
6、晚期流产史超声指征（孕24周前超声提示宫颈长度25mm且具有孕34周前的早产史），以及体格检查或超声提示宫颈扩张且无明显宫缩的CIo双胎妊娠的Q患者行宫颈环扎术的指征和效果尚存在争议。2016年ACOG发布的实践公告指出，宫颈环扎术因未证实能降低新生儿患病率或死亡率，而未推荐用于多胎妊娠6o2019年SOGC指南更新了双胎妊娠宫颈环扎术的指征3,指出对于宫颈扩张10mm和宫颈长度15mm的宫颈极短的双胎妊娠患者，可考虑实施宫颈环扎术。但目前关于双胎妊娠宫颈环扎术适应证的研究较少。二、双胎妊娠宫颈环扎术指征和临床效果1.超声指征的宫颈环扎术2015年的一项meta分析纳入3项随机对照试验（ran
7、domizedcontrolledtrialzReT）研究，共纳入宫颈长度25mm的双胎妊娠患者49例,包括宫颈环扎组24例和对照组25例，结果发现环扎组的早产率高于对照组，低出生体重儿和新生儿呼吸窘迫综合征发生率也高于对照组，因此，不推荐对宫颈缩短的双胎妊娠患者行宫颈环扎术70但是该研究中环扎组纳入的具有早产和中孕期流产病史的双胎患者明显多于对照组，存在患者分组的选择偏倚，故研究结果的科学性有待商榷。2021年另一项回顾性队列研究纳入21例行宫颈环扎术和19例期待治疗的宫颈缩短的双胎妊娠Q患者，根据宫颈长度进行分层分析，结果发现无论宫颈长度25mm、1525mm或15mm,环扎和期待组患者的
8、未足月胎膜早破发生率、晚期流产率、早产率等均无明显差异8o以上研究不支持对宫颈缩短的双胎妊娠患者行宫颈环扎术。但是有更多的研究得出了不同的结论。2023年的一项回顾性队列研究纳入45例行宫颈环扎术和45例期待治疗的宫颈长度25mm的双胎妊娠患者，结果提示宫颈环扎能降低宫颈长度25mm的双胎妊娠的早产率、延长分娩孕周和改善新生儿结局；根据宫颈长度进行分层分析发现，宫颈环扎显著降低宫颈长度1525mm患者孕36周前的早产率和宫颈长度15mm患者孕32和34周前的早产率90但是，2015年的一项回顾性队列研究纳入57例行宫颈环扎术和83例期待治疗的宫颈长度25mm的双胎妊娠患者10x2022年的一项
9、的回顾性队列研究纳入187例行宫颈环扎术和133例期待治疗的宫颈长度25mm的双胎妊娠患者11,以上2项研究均表明2组的早产率和新生儿结局无明显差异。对于其中宫颈长度15mm者进一步分析发现，宫颈环扎术可降低孕34周前的早产率和改善围产期结局，因此，宫颈长度15mm的双胎妊娠患者行宫颈环扎术可获益。2019年一篇meta分析共纳入16项相关研究，其中包括5项RCTs8项回顾性队列研究和3项前瞻性队列研究。该项meta析对超声指征的宫颈环扎术预防早产的效果进行了亚组分析，也得出与上述研究一致的结论12o2021年加拿大母胎医学专家基于一项横断面调查问卷推出了双胎妊娠早产的预防和管理实践，其中52
10、.7%的专家建议在双胎妊娠宫颈长度15mm时进行宫颈环扎术130因此，目前关于宫颈长度25mm双胎患者是否行宫颈环扎术仍存在争议，大部分研究不支持宫颈长度1525mm的双胎妊娠患者行宫颈环扎术，但认为对于超声提示宫颈长度15mm的双胎妊娠患者行宫颈环扎术可能受益。但是,目前关于超声指征的宫颈环扎术的临床研究但仍缺乏高质量的大样本RCT研究14o近年来，多项评价宫颈缩短的双胎妊娠患者行宫颈环扎术后效果的RCT研究(NCT03340688xNCT03781466.NCTO5338164、NCT0596879NCT02912390等)正在进行,研究结果值得期待。2.体格检查指征的宫颈环扎术2019年
11、的一项meta分析纳入3个队列研究、共119例宫颈环扎组和64例对照组的宫颈扩张10mm的双胎妊娠患者，结果发现宫颈环扎术能够延长分娩孕周、降低早产率和改善新生儿围产期结局12o2020年的一项回顾性研究纳入40例行宫颈环扎术和32例期待治疗的宫颈扩张10-40mm的双胎妊娠患者15,2023年的一项回顾性研究纳入52例行宫颈环扎术和47例期待治疗的宫颈扩张IOmm的双胎妊娠患者16这2项研究均得出与前述研究一致的结论。2020年的一项多中心RCT研究计划纳入无症状宫颈扩张1050mm或查体可见羊膜囊凸出宫颈外口的孕1623周+6的双胎妊娠患者171由于数据和安全监测委员会在对该RCT研究进行
12、中期分析时发现宫颈环扎组围产期死亡率显著降低，出于伦理考虑建议终止该研究，所以最终该RCT研究共纳入宫颈环扎组17例和对照组13例，结果也表明宫颈环扎术能够降低早产率、延长平均孕周、降低围产期死亡率、提高新生儿出生体重和Apagar评分17o此外，近期的一项meta分析纳入4个队列研究和1个RCT研究，共275例宫颈扩张10mm的双胎妊娠患者，包括宫颈环扎组167例和非手术组108例，研究结果也表明宫颈环扎术能够降低早产率和改善新生儿围产期结局18但是，2020年的一项回顾性队列研究通过绘制行宫颈环扎术的双胎妊娠患者不同宫颈扩张程度与分娩孕周的Kaplan-Meier曲线，发现对宫颈扩张20m
13、m的双胎妊娠患者行宫颈环扎术(仅8例)能够延长分娩周数且具有统计学差异(HR=O.157,P=0.027),但是对于宫颈扩张20mm的双胎妊娠患者行宫颈环扎术(仅7例)虽然能够推迟分娩孕周，但差异无统计学意义(HR=0.369,P=0.057)19但是该研究纳入的分层分析的样本例数少，具有局限性，有待更大样本量的研究对不同宫颈扩张程度行环扎术的临床获益进行分析。目前研究证据表明宫颈扩张10mm的双胎妊娠患者行宫颈环扎术是有益的，但是双胎妊娠行宫颈环扎术获益的宫颈扩张程度阈值有待进一步探究。3.病史指征的宫颈环扎术：1993年发表的一项多中心RCT研究共纳入了有早产史或中孕期流产史的妊娠患者12
14、92例，其中仅包含双胎妊娠患者28例。该研究发现宫颈环扎组（12例）和对照组（16例）患者孕33周和37周前早产率差异均无统计学意义20o2019年的一项回顾性病例对照研究纳入了有2次早产史的双胎妊娠患者82例，其中宫颈环扎组和对照组各41例。分析表明，与对照组相比，宫颈环扎术可降低孕24周、28周、32周和34周前的早产率、延长分娩孕周、降低低出生体重儿和极低出生体重儿发生率、提高活产率和改善新生儿结局21o2022年RCOG发布的宫颈环扎指南指出，对基于病史指征的多胎妊娠患者不推荐进行宫颈环扎术4o但是，目前以早产或中孕期流产史等病史为指征的宫颈环扎术对双胎妊娠患者术后妊娠结局影响的研究较
15、少，尚无足够的证据支持进行以病史为指征的宫颈环扎术，有待高质量、大样本量的研究。三、感染、炎症与双胎宫颈环扎术羊膜腔内感染或炎症是导致宫颈环扎术后发生胎膜破裂或临床绒毛膜羊膜炎并决定妊娠结局的重要因素22o有羊膜腔内感染的妊娠患者行宫颈环扎术后均发生了早产，对于无羊膜腔内感染的患者行宫颈环扎术可获得较好的临床结局23o下生殖道微生物的上行感染是羊膜腔内感染的重要途径，因羊膜腔穿刺对羊膜腔内感染状态进行直接检测非宫颈环扎术前常规操作,故主张Q患者于宫颈环扎术前行尿液、阴道分泌物、宫颈分泌物培养及血常规等检查，评估羊膜腔内感染或炎症情况24Jo2021年的一项回顾性队列研究纳入了58例行宫颈环扎术
16、和39例期待治疗的无痛性宫颈扩张1060mm或羊膜囊突出宫颈外口的双胎妊娠患者。2组均进行宫颈分泌物培养，结果显示微生物检出阳性率为54.6%（53/97）,其中观察到的最普遍的微生物种类分别是解版腺原体（31.1%大肠杆菌（16.2%肠球菌（12.2%念珠菌（8.1%）和阴道加德纳菌（5.4%I其中,宫颈环扎组的20例（34.5%）发生28周前的早产。该研究进而对宫颈环扎术后发生孕28周前早产的双胎妊娠患者进行多变量回归分析结果显示术前宫颈分泌物培养阳性是其独立相关因氯P=0.009）25o上述研究提示，感染（炎症）可能是影响双胎宫颈扎术效果的重要因素。此外,2022年的一项回顾性队列研究纳
17、入68例双胎妊娠Q患者，其中39.2%行宫颈环扎术,结果显示宫颈环扎术可以延长分娩孕周并减少极低出生体重儿。此外，该研究对所有患者进行2次阴道微生物群测定（接受宫颈环扎术者术前、术后各1次，未接受宫颈环扎术者间隔14周进行1次），结果发现宫颈环扎术后阴道微生态菌群正常多样性增加、乳酸菌增加、阴道加德纳菌减少，提示宫颈环扎术能够改善CI双胎妊娠患者的临床结局和阻道微生态，由此认为双胎妊娠宫颈环扎术改善临床结局的关键原因可能与改善阴道微生物群的稳态有关26o因此，生殖道感染（炎症）状态与双胎宫颈环扎术后的妊娠结局密切相关。正常羊水中不含微生物27,而8%52%的Q患者伴有羊膜腔内感染,80%的Cl
18、患者存在羊膜腔内炎症28o对单胎妊娠的研究提示，抗生素也可以治疗羊膜腔内感染/炎症，并改善妊娠结局2902019年发表的一项回顾性病例系列研究纳入22例孕1627周+6、宫颈扩张10mm,且羊水检测存在羊膜腔内感染或炎症的单胎妊娠患者，均接受抗生素治疗(联合静脉注射头泡曲松1gj次/d,口服克拉霉素500mgJ次/12h,以及静脉注射甲硝嘤500mg、1次/8h),最终13例患者治愈29o目前单纯抗生素治疗是否能够改善双胎妊娠Q患者的妊娠结局尚无研究报道，但是对单胎妊娠的研究提示，未来在进行双胎妊娠的RCT研究设计时要考虑到抗生素的作用可能会混淆手术的治疗结果。亟需高质量、大样本、无选择偏倚的
19、RCT研究评价宫颈环扎术前羊膜腔内感染或炎症评估的价值。四、小结双胎妊娠CI目前没有统一的定义，但通常是中晚孕期缺乏早产征象的情况下的宫颈的缩短和扩张。其诊断标准也不统一，一般是排除性诊断。目前尚无研究指出双胎妊娠CI的特异性标准，因此对于双胎或多胎妊娠CI的诊治更具挑战性。根据现有研究，推荐对于宫颈长度415mm或宫颈扩张的双胎妊娠孕妇行宫颈环扎术，暂不推荐对于宫颈长度1525mm和有早产或晚孕期流产史的双胎妊娠患者行宫颈环扎术。感染是影响宫颈环扎术成功与否的关键因素，而术前羊膜腔内感染的评估对筛选宫颈环扎术最佳适用人群的重要性及必要性有待进一步探究。参考文献1中国妇幼保健协会双胎妊娠专业委
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