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1、最新CDK4/6抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023)重点内容摘要细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。中国已上市的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。对于HR阳性HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案,能够延长患者的生存。在早期乳腺癌辅助治疗阶段，也已有CDK4/6抑制剂取得阳性结果并获批适应证。目前，CDK4/6抑制剂广泛进入中国临床实践，为进一步提高CDK4/6抑制剂在中国
2、的规范化应用，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在2021版CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识湛础上组织相关领域专家对该共识进行更新系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征、在晚期及早期乳腺癌中的适应证、患者用药监测以及不良事件管理等，以期推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；雌激素受体;孕激素受体；人表皮生长因子受体2乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。约70%的乳
3、腺癌患者为激素受体(hormonereceptor,HR)阳性和人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2lHER-2)阴性。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclindependentkinase,CDK4/6)抑制剂获批及应用改变了HRHER-2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。自2015-2021年，美国真实世界临床实践中接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗的患者比例已从20%增至53%,60岁的乳腺癌患者使用比例达到80%以上。随着药物的不断研发与上市，在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用较之前也有明显
4、增加，为了加深临床医师对此类药物的认知，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在2021版CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识S5出上，基于临床研究证据，结合我国目前CDK4/6抑制剂药物的可及性,组织相关领域专家，对该共识进行更新，旨在对CDK4/6抑制剂药物进行系统性概述，从而为临床医师更好地了解和应用CDK4/6抑制剂药物提供建议和参考。一、CDK4/6抑制剂作用机制及疗效CDK是细胞分裂的重要调节剂，CDK4和CDK6控制着细胞从G1期至JS期的转变，且活性主要受D家族细胞周期蛋白调节。CDK4/6抑制剂会
5、抑制肿瘤细胞的增殖，直接诱导肿瘤细胞凋亡。血液系统肿瘤对CDK6的依赖性更强，而乳腺癌细胞对细胞周期蛋白D1-CDK4的依赖性更强。CDK4/6抑制剂历经三代变革,从广泛抑制CDK激酶到不断聚焦CDK4/6选择性疗效和不良反应进一步改善。目前上市治疗乳腺癌的4种CDK4/6抑制剂，均抑制CDK4和CDK6激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。也有相关研究表明,CDK4/6抑制剂同样具有免疫调节以及诱导细胞衰老等乍用，该作用机制可能与总生存获益相关。（一）CDK46抑制剂在绝经后HR+/HER-2-
6、晚期乳腺癌中的疗效晚期乳腺癌的治疗目标包括缓解症状、延长生存及提高生活质量。总生存时间（OVeraIlsurvival,OS）是抗肿瘤药物临床试验首选终点指标，是指南推荐治疗方案的重要考量标准。1 .晚期一线研究：CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor,AI）的临床研究中（MoNALEESA-2研究、PAL0MA-2研究、M0NARCH-3研究和DAWNA-2）均入组绝经后一线治疗的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者（表1）o尽管每个研究的无进展生存时间（PrOgreSSie）n-freesurvival,PFS）略有差异，但与AI单药相比，CDK4/6抑制
7、剂联合方案均显著降低疾病进展风险近50%,HR为0.51-0.56o截至目前，仅MONALEESA-2研究报告有统计学意义的长期OS获益，其他研究的OS结果尚未达到或差异无统计学意义。基于OS的获益，美国国立综合癌症网络指南在晚期一线治疗中将瑞波西利列为I级证据进行推荐。以中国人群为主的LEE011A2206sPAL0MA-4RMONARCHPlUS研究充分验证了CDK4/6抑制剂在中国人群的有效性及安全性。M0NALEESA-3研究探索了瑞波西利联合氟维司群的疗效，其中约50%为接受一线治疗的患者，一线亚组OS达到67.6个月。2 .晚期二线研究：M0NALEESA-3xPAL0MA-3xM
8、ONARCH-2和DAWNA-1研究是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败人群的重要In期研究俵2)oPAL0MA-3和MONARCH-2入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似,尽管入组人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的风险类似，疾病进展风险下降40%50%,HR为0.420.59死亡风险下降20%30%,HR为0.730.76oM0NALEESA-3和MONARCH-2研究意向治疗人群(intention-to-treatpopulation,ITT)达到显著的OS获益，死亡风险下降23%-27%;PAL
9、OMA-3研究的OS差异未达到统计学意义。(二)CDK46抑制剂在绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的疗效虽然我国人口正处于老龄化的进程中，但乳腺癌的发病正呈现年轻化趋势。我国乳腺癌患者，确诊时2/3处于绝经前或围绝经期。10年(19992008年)多中心回顾性临床流行病学研究显示,中国整体乳腺癌中绝经前比例高达62.9%o中国国家癌症中心(20042015年)数据显示，HR+/HER-2-晚期乳腺癌中绝经前患者占53%o与绝经后患者相比，绝经前乳腺癌患者HR阳性比例更高。另一方面，绝经前乳腺癌患者也具有特殊的疾病特征，肿瘤异质性以及恶性程度更高，侵袭性更强，可能导致更差的预后。绝经前人群
10、应在设计临床研究时单独考虑这部分患者特殊的临床需求，临床亟需兼顾疗效与生活质量的优效方案，需要循证医学最为充足的药物延长患者生存，提高生活质量。CDK4/6抑制剂对于晚期绝经前人群的探索如表3所示。MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制剂中唯一完全针对绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者做出探索的大型HI期临床研究，显著延长中位OS至58.7个月,并可显著改善患者生活质量，欧洲肿瘤内科学会(EUroPeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)临床获益幅度量表(magnitudeofclinicalbenefitscale,MCBS)评分达到满分5分。其他CD
11、K4/6抑制剂的In期临床研究仅纳入部分绝经前患者，绝经前亚组的PFS获益如表3所示，无疾病进展风险下降49%53%,HR为0.470.51o以中国人群为主的LEE011A2206桥接研究纳入绝经前队列，结果显示，瑞波西利联合非笛体类芳香化酶抑制剂改善中国绝经前HRHER-2-晚期乳腺癌患者的生存，中位PFS为27.6个月,为中国绝经前HRHER-2-晚期乳腺癌患者一线治疗提供了临床获益证据。另有一项11期RIGHTChOiCe研究纳入既往未接受过晚期系统治疗，具有侵袭性疾病特征（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病）的绝经前/围绝经期患者，结果显示，瑞波西利联合内
12、分泌治疗与化疗相比，PFS获益约1年,差异有统计学意义（中位PFS分别为24.0和12.3个月；HR=0.54,95%CI:0.360.79,P=0.0007）,提示瑞波西利联合内分泌治疗或可作为该类患者的治疗选择。其他CDK4/6抑制剂（阿贝西利、达尔西利、哌柏西利）均在临床研究中纳入部分绝经前/围绝经期乳腺癌患者。（三）CDK46抑制剂在HR+/HER-2-晚期乳腺癌进展后的再使用随着CDK4/6抑制剂药物的陆续上市和可及性提高,进展后再使用的跨线治疗成为研究热点。11期MAINTAIN研究显示,对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，继续使用瑞波西利联合内分泌治
13、疗相比内分泌单药可以改善患者的PFS（分别为5.29和2.76个月，HR=O.57,P=0.006）o另外一项11期PACE研究显示，在既往CDK4/6抑制剂联合AI进展后使用哌柏西利联合氟维司群与氟维司群单用相比，未改善PFS（分别为4.6和4.8个月，HR=1.11,双侧P=0.62）及OS（分别为24.6和27.5个月，HR=1.02）但其中90%患者既往使用的CDK4/6抑制剂为哌柏西利，因此最佳的跨线模式仍待探索。（四）CDK46抑制剂在HR+/HER-2-早期乳腺癌中的疗效PENELoPE-B研究、PALLAS研究、monarchE研究以及NATALEE研究均对比CDK4/6抑制剂
14、联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗用于HR+/HER-2-早期乳腺癌辅助治疗的有效性(表4)o目前monarchE和Natalee研究取得阳性结果，而penelope-b及pallas研究结果均未显示统计学差异。monarchE研究纳入淋巴结阳性的HRHER-2-早期高危乳腺癌患者，与内分泌治疗相比,2年阿贝西利(150mg,每天2次)联合内分泌辅助治疗取得无浸润性肿瘤复发生存(invasivetumordisease-freesurvival,IDFS)率显著获益，在中位随访42个月时，4年IDFS率研究组和对照组分别为85.8%和79.4%,组间差异6.4%;复发风险降低33.6%(HR=0.
15、664,P0.001)oKi-67仍然具有预后意义，但无论Ki-67指数如何，阿贝西利的治疗获益都是相似的。基于monarchE研究的4年数据，国家药品监督管理局已批准阿贝西利联合内分泌治疗扩大适应证适用于HRHER-2-淋巴结阳性、高复发风险(4枚阳性淋巴结,或13枚阳性淋巴结合并至少以下1项：肿瘤大小5cm、组织学分级3级或Ki-6720%)的早期乳腺癌成年患者的辅助治疗。这一扩大的辅助治疗适应证取消了患者的Ki-67评分要求。无论Ki-67评分如何，符合阿贝西利治疗条件的高风险患者可以仅根据淋巴结状态、肿瘤大小和肿瘤分级来确定。目前，阿贝西利是唯一获批用于辅助治疗的CDK4/6抑制剂。N
16、ATALEE研究纳入了具有复发风险的II期和11I期乳腺癌患者，与对照组内分泌单药相比，研究组采用3年瑞波西利联合内分泌治疗，显著提升iDFS,中位随访27.7个月研究组和对照组3年iDFS率为90.4%和87.1%,降低复发风险25%(HR=O.748,95%CI:0.618-0.906,P=0.0014)o二、临床应用指导（一）适用人群1 .适应证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER-2-局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者。目前CDK4/6抑制剂在中国获批的适应证，按照患者类型和疾病阶段分为晚期绝经前HRHER-2-乳腺癌患者一线治疗、晚期绝经后HR+/HER-2-乳腺
17、癌患者一线/二线治疗以及早期高危HR+/HER-2-乳腺癌患者的辅助治疗。2 .特殊人群（1）内脏危象内脏危象是通过症状和体征、实验室检查和疾病快速进展评估的器官功能障碍。基于既往的临床实践，化疗仍然是具有侵袭性疾病特征的晚期乳腺癌的标准治疗方法。随着RIGHTChoice研究数据的公布，提示对于侵袭性较强包括内脏危象的绝经前患者（伴有症状性内脏转移、疾病快速进展或即将发生内脏损害、伴有明显的症状性非内脏转移），CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗是具有临床获益的治疗选择。(2)老年人群用于老年人群时，哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利均无需调整剂量，达尔西利数据应用有限，建议在医师指导下使用(
18、3)肾功能损伤患者各CDK4/6抑制剂在肾功能损伤人群应用原则如下。哌柏西利：轻度、中度或重度肾损伤患者(肌酎清除率15mlmin)无需调整哌柏西利的剂量。需要血液透析患者的数据不充分，无法对该人群提供任何剂量调整建议。阿贝西利：轻度或中度肾功能损伤患者使用阿贝西利无需整剂量。尚无在重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中阿贝西利的用药数据。重度肾功能损伤患者应慎用阿贝西利，并密切监测不良反应体征。瑞波西利：轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。对于重度肾损害患者,推荐的起始剂量为本品200mgo尚未在重度肾损害乳腺癌患者中研究本品。达尔西利：鉴于中度或重度肾功能不全患者使用达尔西利的安全
19、性和优效性尚不明确，不建议中度或重度肾功能不全患者使用达尔西利。(4)肝功能损伤患者各CDK4/6抑制剂在肝功能损伤人群应用原则如下。哌柏西利:轻度或中度肝损伤患者(ChiId-PUghA级和B级)无需调整哌柏西利的剂量。重度肝损伤(ChiId-PUghC级)患者的推荐剂量为75mg,每天1次，采用3/1给药方案。阿贝西利：轻度(ChiId-PUghA级)或中度(ChiId-PUghB级)肝功能损伤患者使用阿贝西利无需整剂量。在重度(ChiId-PUghC级)肝功能损伤患者中，建议降低给药频率至每日1次。瑞波西利：轻度肝损害(Child-PUghA级)患者无需调整剂量。本品在中度(ChiId-
20、PUghB类)和重度肝损害(ChiId-PUghC级)患者中的暴露量可能增加(低于2倍)，本品推荐起始剂量为400mg每日1次。达尔西利：鉴于中度或重度肝功能不全患者使用达尔西利的安全性和优效性尚不明确，不建议中度或重度肝功能不全患者使用达尔西利。3.CDK4/6抑制剂耐药进展临床研究显示，HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者对联合治疗方案原发性耐药的比例约21%40%然而，对CDK4/6抑制剂的原发性耐药的预测性生物标志物和机制亟待进一步探索。Rb功能丧失、细胞周期蛋白E-CDK2轴的过度活跃、CDK6表达上调、TK1的激活、S6K1扩增等PI3KAKTmTOR通路激活以及ESR1突变可能是导
21、致CDK4/6抑制剂耐药的潜在原因。目前CDK4/6抑制剂耐药相关生物标志物的确证性研究较少，未来仍需更多的基础及临床转化研究探索明确CDK4/6抑制剂的耐药及获益人群。（二）药物介绍根据FDA及国家药品监督管理局药品说明书。（三）药物相互作用CDK4/6抑制剂主要被肝药酶CYP3A代谢,CYP3A抑制剂、诱导剂和敏感底物可能与CDK4/6抑制剂存在着相互作用。CYP3A抑制剂会降低CDK4/6抑制剂的代谢，使药物浓度增加，导致不良反应增加，CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A抑制剂联用,如不能避免同时使用，应降低CDK4/6抑制剂的使用剂量或暂停使用。CYP3A诱导剂会加快CDK4/6抑
22、制剂的代谢，可能会影响CDK4/6抑制剂的疗效,因此，CDK4/6抑制剂应避免和强效CYP3A诱导剂联用。因CDK4/6抑制剂会增加CYP3A敏感底物的暴露量,CDK4/6抑制剂与治疗指数较窄的底物联合使用，可能会导致敏感底物的毒性增加，所以联用时可能需要降低CYP3A敏感底物的剂量。葡萄柚汁的成分喃香豆素主要被细胞色素酶P450系统中CYP3A4代谢,同时也能抑制CYP3A4的活性从而抑制药物的氧化代谢。因此在服用CDK4/6抑制剂时应该避免同时服用葡萄柚及葡萄柚汁等产品。（四）用药期间常规临床监测指标和时间根据美国食品药品监督管理局（FoOdandDrugAdministration,FD
23、A）及国家药品监督管理局药品说明书，CDK4/6抑制剂的临床监测指标、频率和相关管理建议见表8oCDK4/6抑制剂均需监测血常规，尤其是在前2个治疗周期，多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。阿贝西利和瑞波西利还需要监测肝功能，瑞波西利需要监测心电图和血清电解质。（五）生活质量管理确诊为乳腺癌会对患者造成重大的身体、精神和经济压力，可感知的不良反应如腹泻等也可能对生活质量产生一定影响。晚期患者注重疗效的同时,同样需要关注其治疗相关不良反应和生活质量。根据WHO的定义，生活质量被定义为个人对生活的感知和满意度，以及对其功能健康水平的总体评价。对于绝经前/年轻乳腺癌患者，情绪和身体健康与
24、生存期呈正相关，但疾病的发生也对于这些患者的生活质量造成较大影响，特别是在身体疼痛、社会功能及心理健康这三方面。面对这部分患者特殊的临床需求，临床亟需兼顾疗效与生活质量的优效方案。CDK4/6抑制剂关键In期临床研究中生活质量数据见表9oM0NALEESA-7研究及PAL0MA-3研究显示,瑞波西利和哌柏西利可改善HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的整体生活质量。且M0NALEESA-7研究证实瑞波西利是目前唯一报告可改善一线患者的生活质量且维持工作效率的CDK4/6抑制剂。ESMo-MCBS使用合理的、结构化的一致的方法得出预期的有临床意义获益幅度的相对排序，瑞波西利M0NALEESA-7研
25、究ESM0-MCBS评分为满分反映出疗效和生活质量的双重获益。(六)不良反应管理CDK4/6抑制剂相关研究证实,其治疗疗效优异,不良反应与患者预期相当或优于预期，可以耐受。研究数据显示，哌柏西利、瑞波西利和达尔西利治疗最常见的不良反应为中性粒细胞减少，阿贝西利最常见不良反应为腹泻。服用CDK4/6抑制剂都可能出现34级的肝转氨酶升高。阿贝西利有2%6%的患者出现静脉血栓栓塞(VenOUSthromboembolism,VTE),其中34级发生率在1%3%之间。达尔西利、哌柏西利及瑞波西利治疗的患者中出现QT间期延长，其中出现3级QT间期延长的比例为04%。1 .中性粒细胞减少：中性粒细胞减少是
26、CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型其中哌柏西利、瑞波西利和达尔西利3-4级中性粒细胞减少的比例分别为65%69%、53%61%和65%84%;阿贝西利34级中性粒细胞减少的比例为24%27%。尽管临床研究数据显示，CDK4/6抑制剂引起中性粒细胞减少的发生率较高，但中性粒细胞减少性发热的发生率仅为1.8%2%。CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，CDK4/6抑制剂引起细胞周期阻滞，不引起细胞凋亡，停药后骨髓细胞恢复增殖，中性粒细胞减少是可逆的，对生活质量影响较小。推荐意见1建议患者在中性粒细胞计数1000mm3开始CDK4/6抑制剂治疗,治疗期间每个周期的第1天和第15天监测血
27、常规。如果出现2级中性粒细胞减少，无需调整剂量；如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至2级后，可降低1个剂量给药，可考虑使用粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor;G-CSF)治疗;首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量，如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药，待恢复至2级中性粒细胞减少后，降氐1个剂量给药。多重化疗后的患者或老年患者建议每周监测血常规。2 .腹泻：阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，全球研究中3级以上腹泻发生率为10%-13%,以中国人群为主的m期临床研究MONARCHplus中2个队
28、列患者的3级腹泻发生率分别为3.9%和1.9%,低于全球人群；无4级腹泻发生无患者因腹泻终止治疗。腹泻的发生率在治疗的第1个月内最高，随后降低。3级腹泻的中位持续时间68d。CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了阿贝西利治疗引起的肠道不良反应和腹泻。腹泻对患者的生活质量有不良影响，但可以通过止泻药物治疗和剂量调整进行管理。推荐意见2应在第1次出现稀便时开始止泻药物治疗，例如洛哌丁胺。12级不需要调整剂量，如果出现2级腹泻且不良反应未在24h内降低至1级或以下，暂停给药直至恢复，尽管采取最大支持措施，但仍持续不缓解的2级不良反应，或者在以相同剂量重新开始治疗后复发的2级不良反应，以及3或4级需
29、住院的患者，暂停给药，直至不良反应降低至1级或以下。重新开始给药时应降氐1个剂量水平。腹泻患者治疗全程均需评估液体状态，保证充足的液体摄入量，避免脱水和电解质紊乱。口服摄入不足时应进行静脉补液进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。3 .QT间期延长：达尔西利(6.7%15.6%)、哌柏西利(14.9%)及瑞波西利(6.2%11%)治疗均可能导致QT间期延长，大多数为12级，出现3级QT间期延长的比例仅为04%。M0NALEESA-7研究显示，出现QT间期延长的患者均未出现临床症状/心律失常，因QT间期引起的停药比例1%0根据说明书相关规定，瑞波西利治疗时，为了监测心脏事件，需要在治疗前、第
30、1个周期的第15天以及第2个周期的第1天监测心电图和血清电解质，避免与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。推荐意见3对于接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，应进行心电图检查,并在开始用药前、第1个周期的第15天以及第2个周期第1天进行检查。在治疗过程中，当出现怀疑QTC延长的症状、新的心血管并发疾病、联合潜在QTc延长药物时，也应重复进行心电图监测。同时避免联合使用同样具有潜在QTc延长风险的药物。当480msQTc500ms应暂停用药直至QTC480ms方可继续用药;如果QTc间期500ms,则中断给药直至QTc间期481ms,然后再以下
31、调1个较低剂量水平重新开始给药。如果QTC间期延长500ms或相比基线的变化60ms并伴有尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状，则永久停用。4 .VTE:VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓,下腔静脉血栓以及肺栓塞。一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高，汇总风险比为6.77阪柏西利和瑞波西利的风险相当分别为2.33和2.19o一项真实世界研究对接受哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利处方的18岁乳腺癌患者进行多中心回顾性分析，哌柏西利的1年血栓形成累积发生率最高，为10.
32、9%,其次是瑞波西利(8.3%)和阿贝西利(4.8%)。VTE的发生直接影响患者的生活质量和长期预后，患者死亡和并发症的风险明显增高。因此，CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。如果血栓没有危及生命，通常可以继续抗肿瘤治疗，同时根据相关科室意见进行抗血栓治疗。VTE分级：1级：不需要医学干预（如浅表性血栓形成）；2级：需要医学干预；3级：需要紧急医学干预（例如肺栓塞或心脏腔内栓塞）；4级：伴有血流动力学或神经性障碍的危及生命后果。推荐意见4应监测患者的静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并视临床情
33、况进行治疗。告知患者应立即报告血栓的任何体征或症状，如四肢疼痛或肿胀、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心动过速。如确诊VTE,立即中断治疗并请相关科室进行干预；如果VTE没有危及生命,可以继续抗肿瘤治疗,结合抗血栓治疗。肿瘤合并深静脉血栓患者应接受36个月以上的抗凝治疗，而合并肺栓塞的患者应接受612个月以上的治疗。对早期乳腺癌患者发生任何分级的VTE事件以及晚期或转移性乳腺癌患者发生3级或4级VTE事件，建议暂停给药。5 .肝不良反应：CDK4/6抑制剂间的3级肝不良反应发生率类似,3级谷氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase,ALT）升高发生率为09%;3级天门冬氨酸氨基
34、转移酶(aspartatealanineaminotransferase,AST)升高发生率为1%6%。瑞波西利及阿贝西利略高。因此建议，在瑞波西利及阿贝西利治疗的前2个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。哌柏西利和达尔西利导致的肝不良反应出现较少，通常不需要监测肝功能。推荐意见5应在治疗前及治疗过程中密切监测肝功能，出现12级不伴随总胆红素2倍正常值上限(UPPerlimitsofnormal,ULN),不需要调整剂量;出现持续性或复发性2级或3级不伴随总胆红素2倍ULN,暂停给药,直至不良反应降低至基线或1级。重新开始给药时应降低1个剂量水平；在没有胆汁淤积的情况下，
35、AST和/或ALT升高3倍ULN,伴总胆红素2倍ULN或者发生4级肝不良反应时，终止治疗。6 .间质性肺疾病(interstitiallungdisease,ILD):CDK4/6抑制剂治疗相关的ILD发生率极低。哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利相关的任何级别ILD或肺部炎症发生率分别为1.0%J.1%和3.3%,3或4级ILD发生率分别为0.1%、0.3%和0.6%。达尔西利尚未有相关报道。FDA特别警告，CDK4/6抑制剂治疗期间可能出现ILD的风险。推荐意见6出现1级或2级ILD/肺部炎症，不需要调整剂量；若采取最大支持措施后未在7d内降低至基线或1级的持续性或复发性2级不良反应,暂停给药，
36、直至不良反应降低至基线或1级，重新开始给药时应降氐1个剂量水平；出现3级或4级时，终止治疗。7 .肌酊升高：在阿贝西利的临床试验中，基于实验室检查结果观察到阿贝西利联合内分泌治疗血肌酊升高发生率在90%以上。在MONARCH2和MONARCH3研究中,98.3%接受阿贝西利联合AI或氟维司群治疗的患者有血清肌酊水平升高,其中1.9%的患者为3级或4级升高。达尔西利血肌酊升高发生率为10%13%,无34级血肌酊升高。研究显示，阿贝西利可抑制肾小管分泌转运蛋白，从而会导致血清肌肝升高，但不会影响肾小球功能。在临床研究中，血清肌肝升高发生于阿贝西利第1个月给药期间，在治疗期间保持升高水平但处于稳定状
37、态，终止治疗后可逆，且未伴随着肾功能标志物（例如血尿素氮、胱抑素C或根据胱抑素C计算的肾小球滤过率犯勺变化。推荐意见71级或2级肌酢升高，不需要调整剂量。采取对症支持治疗后未在7d内降低至基线或1级的持续性或复发性2级不良反应,以及出现3级或4级肌酊升高时，暂停给药，直至不良反应降低至1级或以下。重新开始给药时应降氐1个剂量水平。三、结语乳腺癌患者不仅要承受疾病带来的压力，同时还要面对身体疼痛、社会功能及心理健康的多重损害。乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态以及现有治疗手段等多种因素。晚期乳腺癌的治疗强调缓解症状、延长生存和提高生活质量，总生存获益是重要的评价指标。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER-2-B免期乳腺癌患者的一线标准治疗方案并逐步推进到早期阶段应用。随着CDK4/6抑制剂在国内临床可及性的提高，期待进一步改善我国晚期乳腺癌患者的生存时间及生活质量。
