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1、最新妇科肿瘤患者免疫检查点抑制剂应用指南要点在妇科肿瘤领域，国内外已有多种免疫检查点抑制剂（ICI）获批广泛应用于临床。为指导ICI在我国临床诊疗应用，中华医学会妇科肿瘤学分会编写组专家结合临床最新研究数据及经验，修订发布妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023版）。一、免疫检查点抑制剂简介1、免疫检查点免疫检查点是在免疫细胞上表达的调控免疫激活程度的一些分子，发挥负性调节作用，是机体免疫应答和免疫耐受的重要刹车分子，包括常见的CTLA-4和PD-1/PD-L1及其他新型免疫检查点分子（LAG-3、TLAG-3、TIM-3和TIGrr等工2、免疫检查点抑制剂免疫检查抑制剂则是与免疫检查点
2、分子结合，减弱免疫检查点分子的负性调节作用，即撤掉免疫反应的刹车功能，增强免疫细胞对肿瘤的发现和消除。二、临床应用共识意见1对既往治疗失败的晚期/复发伴MSI-H/dMMR的妇科肿瘤患者，推荐使用帕博利珠单抗（2A类I恩沃利单抗（2B类替雷利珠单抗（2B类1斯鲁利单抗（2B类）及普特利单抗单药治疗（2B类I对既往治疗失败的晚期/复发伴TMB-H的妇科肿瘤患者,推荐使用帕博利珠单抗单药治疗（2B类1共识意见2对既往治疗失败的晚期/复发性伴MSI-H/dMMR的子宫内膜癌患者，推荐使用帕博利珠单抗单药治疗（2A类纳武利尤单抗单药治疗（2B类1度伐利尤单抗单药治疗（2B类1共识意见3推荐帕博利珠单抗
3、联合仑伐替尼用于既往治疗失败的MSS/pMMR晚期/复发性子宫内膜癌患者（1类I推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合安罗款品用于既往治疗已固定失败的MSS/pMMR晚期/复发子宫内膜癌患者（3类1共识意见4推荐帕博利珠单抗联合化疗（卡粕和紫杉醇）用于晚期/复发性子宫内膜癌患者的一线治疗（1类共识意见5推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性的既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者（2A类）。推荐纳武尤单抗、赛帕利单抗用于治疗PD-L1表达阳性的既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者（2B类1推荐卡度尼利单抗用于治疗既往治疗失败的复发/转移性子宫颈癌患者（2A类I共识意见6推荐帕博利珠
4、单抗联合含粕化疗（加或不加贝伐珠单抗）用于持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者一线治疗（1类1推荐卡度尼利单抗联合化疗、特瑞普利单抗联合同步放化疗或化疗用于转移/复发性子宫颈癌患者一线治疗（3类I推荐卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇、替雷利珠单抗联合安罗替尼、信迪利单抗联合安罗替尼治疗既往治疗失败的转移/复发性子宫颈癌患者（3类1共识意见7目前尚不推荐ICI用于局部晚期子宫颈癌患者的一线同步治疗或新辅助治疗。共识意见8对于卵巢癌患者，目前不常规推荐ICI单药治疗。对于既往治疗失败的卵巢透明细胞癌，可以考虑尝试帕博利珠单抗治疗（3类共识意见9对于卵巢癌患者，目前尚不足以推
5、荐IQ联合化疗的临床应用。共识意见10对于卵巢癌患者JCI联合某些靶向药物虽然显示出一定疗效，但尚待更多研究证据，暂不足以推荐临床应用。共识意见11对于低危GTN患者zICI不作为耐药患者的首选治疗；对高危耐药/复发的GTN患者,可以选择单药帕博利珠单抗（2B类）或卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗（2B类%共识意见12推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗用于治疗不可切除或转移性外阴/阴道黑色素瘤患者（2B类）；推荐特瑞普利单抗、普特利单抗用于经全身治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2B类）；推荐帕博W朱单抗、纳酬忧单抗、伊匹木单抗用于淋巴结累及或转移性外阴/阴道黑色素瘤完全
6、切除后的辅助治疗（2B类力共识意见13推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-Ll表达阳性的晚期或复发外阴癌患者（2B类），推荐纳武尤单抗用于治疗晚期或复发外阴/阴道癌患者（3类1三、免疫相关不良事件（irAEs）1、irAEs的发生机制和特点ICI调节T细胞活性所导致的免疫激活,在攻击肿瘤细胞的同时也对正常细胞造成损伤，引起irAEs,从而出现相应器官的自身免疫样炎症反应。2、irAEs的分级irAEs从无症状到严重或危及生命，分为5个级别。G1为轻度不良反应；G2为中度不良反应;G3为重度不良反应;G4为危及生命的不良反应；G5为不良反应相关死亡。四、免疫检查点抑制剂应用的注意事项1、合并自身免疫病
7、患者合并自身免疫病的患者（类风湿关节炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎等）使用ICl可能会加重病情，甚至危及生命，建议综合评估利弊，慎重使用。美国NCCN指南指出未接受或接受较低剂量免疫抑制剂治疗的自身免疫病患者和病情得到控制的自身免疫病患者可以考虑接受ICI治疗；而神经系统自身免疫病，如重症肌无力、威胁生命的自身免疫病等，则不建议接受ICI治疗。此外，接受高剂量的糖皮质激素治疗或病情处于活动期的自身免疫病患者也应慎用ICIe因此,对于合并自身免疫病的肿瘤患者，临床应用ICI时一定要密切监测，尽可能将激素类药物减量至最低时再考虑应用ICIo2、体弱、高龄患者一般状况较差的患者
8、使用IQ的获益有限，建议临床谨慎使用；而高龄患者则可使用ICIo3、骨髓、器官杉植和长期使用激素者进行实体器官或造血干细胞移植的患者需要长期服用免疫抑制剂，以维持同种异体移植的耐受性，并防止排斥反应所导致的移植物抗宿主病(GVHD而临床应用ICI治疗很可能打破免疫耐受，诱发GVHD或移植器官衰竭,甚至可能加快肿瘤进展。因此，移植患者应谨慎使用ICIo另外，长期使用激素者不建议使用ICIo已有研究表明基线使用皮质类固醇（10mg泼尼松）的患者在接受PD4抑制剂治疗后，其PFS和OS时间均明显缩短。4、感染性疾病患者（1）建议HIV感染者在多学科指导下，可接受ICI治疗，但强调治疗期间仍需继续进行
9、抗病毒治疗。（2）肝炎患者可以使用ICI对于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者，需在HBV-DNA载量低于2000U/mL后再开始IQ治疗。若HBV-DNA载量不高，但乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙型肝炎核心抗体（HBeAb）阳性，也推荐在第1次应用ICI前先给予抗病毒治疗，并定期监测病毒DNA、HBsAgxHBsAbo对于合并丙型肝炎病毒（HCV）感染者,建议在多学科诊疗前提下，确定是否需在这里治疗的同时接受直接抗病毒药物或干扰素抗病毒治疗，需定期监测HCV-DNA水平。(3)PD-1/PD-L1抑制剂与结核再激活有关，激活可能发生在各器官。对可疑结核患者，建议专科会诊下，排除
10、结核后，再进行ICI治疗；活动性结核患者不建议应用ICI治疗。5、妊娠与哺乳期孕妇在妊娠期使用ICI尤其是PD-4/PD-L1抑制剂,可能会打破免疫耐受,导致自然流产、死胎和新生儿死亡的巨大风险，而对于孕产妇的风险和新生儿出生缺陷的风险未知，故不推荐妊娠期患者使用ICIo目前美国FDA将PD4抑制剂归为妊娠D类，将伊匹木单抗归为妊娠C类。因此，建议育龄期女性在ICI治疗期间和治疗结束后至少5个月进行严格避孕；有生育需求者在开始ICI治疗前,应到专科进行生育力保护和生殖内分泌咨询；而孕妇在应用ICl治疗前，则要根据潜在风险和获益做出个性化的治疗决定。美国NCCN指南建议哺乳期女性在接受ICI治疗
11、期间和末次给药后至少5个月禁止母乳喂养。目前无法排除帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对婴儿和新生儿造成的风险，哺乳期女性应停止哺乳或停止治疗;哺乳期女性接受特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗治疗期间和末次给药后至少2个月停止哺乳，而信迪利单抗至少5个月停止哺乳。6、合并高血压、心脏病及精神性疾病患者合理用药一些内科合并症患者基础用药，如抗心律失常药、抗高血压药、抗惊厥药物或精神病、喳诺酮类、B-内酰胺类抗生素和抗凝血药等，可能导致自身免疫性疾病出现，应与irAEs鉴别。建议用药前与相关专科医师及临床药师联合讨论，是否调整合并用药方案。五、总结IQ是治疗妇科恶性肿瘤的有效药物，目前主要用于转移/复发患者治疗失
12、败的后线治疗，亦可用于转移/复发患者的一线治疗。其中，子宫内膜癌疗效较好，其次是子宫颈癌，而卵巢癌疗效较差。对于复发/W药滋养细胞肿瘤应用ICI治疗,部分患者可取得显著疗效。应用ICI治疗有效者，可有较长的缓解期。应用ICI治疗，筛选治疗优势人群至关重要。临床应用中需严格掌握适应证，排除禁忌证，考虑指南推荐级别。应用ICl可能出现延迟效应、混合效应、假性进展或者超进展，其疗效评价具有特殊性，应进行合理的疗效评估。ICI在使患者获益的同时，也伴有irAEs的发生，可累及全身组织和器官,其不良事件谱独特，大多数不良事件可控，但有少数患者可出现严重不良事件，甚至危及生命，应引起高度重视。因此，应加强治疗前基线检查评估，提前预防不良事件的发生，做到早期诊断、全程监测、恰当处理。来源：孔北华,刘继红,殷爱军周云,李小平,高庆蕾,宋坤,王延洲,王登凤陈丽莉,蒋芳,靳英辉,汪辉,张国楠,王建六,梁志清,向阳,马丁.妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南(2023版)J.现代妇产科进展,2023乂32(05):321-348
