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1、最新成人法布雷病心肌病诊断与治疗中国专家共识要点法布雷病（FD）是一种X染色体连锁遗传疾病，因GLA基因突变，导致其编码的Q半乳糖甘醐A（-GalA）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘（Gb3）及衍生物脱乙酰基Gb3（Lyso-Gb3）在多种细胞和组织中贮积，引起多脏器病变。在心血管系统中，FD主要会导致左心室肥厚和（或）传导异常，即FD心肌病。由于FD心肌病是FD成人患者死亡的主要原因，因此结合心脏影像学、;酷和底物活性、基因检测以及组织活检等方法的早期诊断，以及早期特异性酶替代疗法对于改善患者预后非常重要。本共识综合总结国内外已发表的FD心肌病诊断与治疗的相关证据，为FD心肌病的
2、诊断与管理提供依据。发病机制Gb3会沉积在心脏所有类型细胞和组织中，主要包括心肌细胞、心肌内血管（内皮和平滑肌细胞）和传导组织。除沉积的机械效应以外，贮积会触发次级反应，损伤细胞内吞和自噬功能，诱导凋亡，并干扰线粒体能量产生，继而激活细胞肥大途径。贮积的Gb3也可能改变离子通道的表达和（或）细胞膜运输，从而改变心肌细胞的电生理特性，导致心房和心室之间心肌传导速度增加，使得FD患者心电图出现PR间期缩短。Gb3和1.yso-Gb3还可以作为抗原激活自然杀伤T细胞导致慢性炎症和自身免疫反应。临床表现FD按临床表现分为经典型和迟发型。1 .经典型多见于男性，患者-GalA醐活性缺失或显著下降（V1%
3、正常水平），多在儿童期起病，主要表现为：周围神经系统受累（肢端疼痛、少汗/无汗）、血管角质瘤和胃肠道不适等；成年后可出现肾脏（蛋白尿、肾功能不全）、心脏（LVH、传导阻滞、心功能不全）和中枢神经系统病变（短暂性脑缺血发作和卒中）。2 .迟发型多见于女性，部分患者酶活性正常或轻度减低，以成年后发病为主，临床主要限于心脏和（或）肾脏受累。国外文献报告迟发型发病率比经典型高10倍。诊断流程对于出现警示征（包括家族史）的高危人群，可考虑进入FD心肌病诊断流程。有明确家族史或FD典型症状体征的男性患者，外周血白细胞或血浆Q-GalA活性显著降低可诊断FD心肌病。女性或具有不典型表现或Q-GalA活性轻度
4、降低的患者，需要进行GLA基因分析以及底物检测。通常需要综合临床表现、能活性、基因检测和（或）家族史等确诊FD心肌病。如果上述方法仍不能明确诊断，需要进行组织活检。鉴别诊断FD心肌病的鉴别诊断包括：HCM,由前后负荷增加所导致的LVH（主动脉瓣狭窄、高血压、运动和肥胖），心脏淀粉样变等（见表1）。治疗FD心肌病主要导致心衰和致命性室性心律失常，治疗目标是延缓疾病进展、降低心脏并发症和延长患者生存期。FD心肌病治疗包括针对心脏受累的非特异性治疗和针对病因的特异性治疗。1 .非特异性治疗（1）心脏危险因素高血压是FD患者心血管事件的高危因素，国内外指南推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体
5、拮抗剂治疗FD患者的高血压，因为这两种药物同时有肾脏保护作用。FD患者若出现心绞痛，可考虑使用钙通道阻滞剂、硝酸酯和低剂量阿司匹林进行治疗。(2)心动过缓和房室传导阻滞10%20%的FD患者需要置入永久性起搏器，以治疗有症状的心动过缓和(或)严重传导系统病变。部分晚期心肌病患者可能需要置入埋藏式心脏转复除颤器(ICD)以预防心脏性猝死。(3)快速心律失常FD心肌病患者的快速心律失常治疗是难点。Ic类药物被禁止用于任何心肌病。对于FD合并心房颤动的患者，尽管缺乏大规模和长时间研究证实疗效,但可以尝试进行肺静脉隔离消融；抗凝依据HCM患者的治疗原则，即FD合并心房颤动的患者无论CHA2DS2-VA
6、SC评分，都应考虑抗凝。(4)心衰FD心肌病合并心衰的治疗可以按照目前循证和指南的推荐。其中90%为射血分数保留心衰，因此可以考虑使用利尿药和醛固酮受体拮抗剂。1.VEF50%时，可以使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂，特别要注意合并肾脏受累时肾功能和高钾问题。终末期FD心肌病的患者也可以考虑施行左心室辅助装置置入和心脏移植。2 .特异性治疗FD的特异治疗包括醐替代治疗、分子伴侣治疗以及基因治疗，ERT通过外源性补充基因重组的-GalA,促进Gb3分解，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官和组织贮积，是目前首选的治疗方法。ERT药物包括阿加糖醐（在人细胞系通过基因工程技术生产，推荐剂量0.2mgkg,每2周静脉输注1次，输注时间大于40min）和阿加糖醮（在中国仓鼠卵巢细胞通过重组DNA技术生产，推荐剂量1.0mg/kg体重，每2周静脉输注1次，输注时间最长240min,不少于90min）o分子伴侣疗法为口服小分子药物，可与特定突变的a-GalA结合并使其稳定,从而增加醐活性,适用于可修复的GLA特定基因突变且a-GalA活性不是很低的患者。目前关于分子伴侣治疗后心脏获益的研究不多，但已有研究报道可有效减轻左心室质量。
