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1、最新抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识要点摘要抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂,可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。截至2022年9月300,全球已经有14种抗肿瘤ADC药物获得批准上市，中国获得批准上市的ADC有4种。随着ADC药物临床可及性的提高，临床医师亟需深入熟悉其分子特征和机制，明确适应证以合理用药。此外，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，可指导临床用药，甚至改善患者的预后转归。鉴于此，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）的基础上，基于临床研究证
2、据，结合中国目前ADC药物的可及性，对共识进行更新，旨在对ADC药物进行系统性概述，从而为临床医师更精准地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。【关键词】恶性肿瘤；抗体药物偶联物；单克隆抗体；细胞毒性药物；安全性管理抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate,ADC）是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂,将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。肿瘤特异性抗体使ADC药物可以选择性递送小分子细胞毒性药物，在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。因此，近
3、年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。截至2022年9月30日，已有14种ADC药物在全球范围内获批用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域），其中，美国获批12种，欧盟获批10种，我国获批4种，日本获批4种。此外还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、用药剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的预后转归。自中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会发表制定抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）以来，我国ADC药物的使用己有了初步的临床参考。现基于临床研究
4、证据，结合我国目前ADC药物的可及性，对该共识进行更新，旨在为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议。本共识将重点介绍全球范围内获批上市的ADC药物。由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前获批用于多种恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体,组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同更新撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。共识会前已将相关临床研究的
5、数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议,随后在共识会议中对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员确认后进行发表。1 .ADC药物定义：ADC药物是一类通过特定的连接子将特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂。ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体，高稳定性的连接子，高效的小分子细胞毒药物。2 .临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往的临床数据显示ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床应用规范和安全，让更多的肿瘤患者获益。3 .多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织
6、靶标的生理功能和表达情况、连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等多种因素。因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。一、抗体药物偶联物临床数据(一)血液肿瘤1. 维布妥昔单抗(BremUXimabVedOtin,BV)：BV(SGN-35)是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白Gl(immunoglobulinGl,IgGl洪价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(monomethylauristatinE,MMAE)组
7、成，每个抗体平均偶联4个MMAE,MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。两项II期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤(ClaSSiCHodgkinlymphoma,CHL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(SyStemiCanaplasticlargecellIymphomazSALCL)中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者(n=102)的客观有效率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)高达75%,而5年生存率达41
8、%；治疗免发或难治性SALCL患者(n=58)的ORR和5年生存率分别高达86%和60%,后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的In期研究AETHERA(n=329)进一步证实，患者自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplant,ASCT)后，给予BV16个疗程巩固治疗与安慰剂比较，显著改善患者的中位无进展生存时间(PrOgreSSion-freesurvival,PFS),分别为42.9和24.1个月(HR=O.57,95%CI:0.40-0.81,P=0.0013)oBV治疗常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减
9、少、高血糖和皮疹等。23级的高血糖发生率约为3%,周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应(28%),但主要以2级不良反应为主,约13%的患者可能发生输液反应(infusion-relatedreactions,IRR)o2011年美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdminiStration,FDA)批准BV用于ASCT失败或非ASCT至少进行2个周期多药化疗后的霍奇金淋巴瘤.BV也适用于已接受至少1个周期多药化疗并失败的SALCLI,2020年5月BV正式获得中国国家药品监督管理局(NatiOnalMedicalProductsAdministration,NMPA)
10、批准上市，中国获批的适应证为复发或难治性sALCL和CHLo2. Polatuzumabvedotin(PV)：PV由重组人源化CD79b(在绝大多数B细胞淋巴瘤患者肿瘤组织中高表达的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。ROMULUSIb11期研究(n=39)显示，PV与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-cellIymphomazDLBCL)的ORR和完全缓解(ComPIeteresponse,CR)率分别为54%和21%,滤泡性淋巴瘤患者(n=
11、20)的ORR和CR率则分别为70%和45%。此外，PV治疗DLBCL的中位PFS和中位总生存时间(OVeraHsurvival,OS)分别为5.6和20.1个月，滤泡性淋巴瘤患者分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究中，学者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL(n=31)和滤泡性淋巴痛(n=36)患者中的疗效，ORR分别可达19%和66.7%,s在不适合进行造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplant,HSeT)的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案(PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗)经CT评估的CR率高于BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗
12、)，CR率分别为41.5%和17.5%,P-BR方案组患者的OS为BR组的3倍(分别为12.4和4.7个月，P=O.0023)。常见的PV相关不良反应包括中性粒细胞减少(40%)、贫血(11%)和周围感觉神经病变(9%)。2019年FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCLo3. 吉妥珠单抗(GemtUZUmabOZOgamiCin,GO)：GO由重组人源化lgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腺类、对氧化还原敏感的二硫键连接头和刺抱霉素衍生物(N乙酰基丫刺胞霉素二甲基)的细胞毒性药物组成。刺抱霉素是具有极强细胞毒性的烯二烘类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双
13、链断裂并最终导致细胞死亡。2000年，基于3项11期单臂研究(201、202、203研究)在CD33阳性复发性急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia,AML)患者中的阳性结果,FDA批准G0(9mgm2,第1天和第15天2次给药)用于260岁且不适宜接受细胞毒性化疗的、复发性CD33阳性AMLo然而，上市后的IH期研究(SWOGSOlO6研究，n=637)显示，与传统诱导化疗比较，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题(如高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少症)。出于对有效性与安全性的考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续
14、临床研究仅口ALFA-0701研究，n=280)显示，低剂量的分次给药策略(如GO3mgm2,第1天、第4天和第7天3次给药)可以克服高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率与单用标准化疗组比较升高(分别为40.8%和17.1%,P=0.0003),中位无事件生存时间亦延长(分别为15.6和9.7个月，P=0.0026),同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究(n=237)中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准上市。常见的GO相关严重不良反应包括中性
15、粒细胞减少症、血小板减少症和IRR目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或22岁儿童AML3美国国立综合癌症网络(NatiOnalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南推荐GO用于高危急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticIeUkemia,APL)的后线治疗，或与全反式维甲酸土三氧化二种联合用于复发的APL,或与标准化疗方案(阿糖胞昔+柔红霉素)联合用于CD33阳性的AMLo4. 奥英妥珠单抗(InOtLJZUmaboZogamiCin,10)：IO由重组人源化lgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依
16、赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺胞霉素衍生物（N乙酰基刺泡霉素二甲基）组成。刺抱霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。I。中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺抱霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。In期随机研究INO-VATEALL是IO获批用于首次或再次复发的急性淋巴细胞白血病患者的关键研究（n=326）,该研究证实，与标准化疗比较，IO显著改善患者的CR率（分别为80.7%和29.4%,P0.001）,延长患者的缓解持续时间（durationofresponse,DOR；分别为4.6和3.1个月，
17、P=0.03b中位PFS（分别为5.0和1.8个月，P0001）和中位0S（分别为7.7和6.7个月，P=0.04）o此外，与标准治疗比较，10组患者接受HSCT治疗的比例更高（分别为41%和11%,P180d）,中位随访16.7个月，结果显示，该研究达到了主要终点，MP治疗的C）RR为75%,CR率为41%,持久的CR率（主要终点）为30%；大多数CR患者具有持久的缓解（73%,24/33）,并取得了微小残留病变状态阴性（82%,27/33）。2018年9月，FDA批准MP用于既往接受过至少2线治疗的复发或难治性毛细胞白血病成年患者。6. Belantamabmafodotin（BM）：BM
18、的抗体成分是针对B细胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen,BCMA）,一种在正常B淋巴细胞和多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）细胞上表达的蛋白的糖基化IgGl,小分子成分是微管抑制剂甲基澳瑞他汀F（monomethylauristatinF,MMAF）0当BM与BCMA结合时，BM被内化，然后通过蛋白水解释放MMAF,释放的MMAF在细胞内破坏微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。BM对MM细胞具有强抗肿瘤活性，可通过MMAF诱导的细胞凋亡、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用介导对肿瘤细胞的杀伤作用。DREAMM-2是一项随机、开放标签、双臂11期研
19、究，共入组了196例既往重度治疗的复发或难治性MM患者，这些患者己接受过标准治疗，既往接受过平均7种(中位数)治疗方案且出现疾病进展，对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂耐药，并对抗CD38抗体耐药和(或)不耐受。患者被随机分为两组，接受每3周1次2.5或3.4mg/kg剂量的BM治疗，结果显示，ORR为52%,中位DoR为9个月(95%O：2.8个月未达到)，中位OS未达到。2.5mgkg队列中40%的患者报告了严重的不良反应事件，常见的34级不良反应事件为角膜病变、血小板减少症、贫血、高钙血症和低磷血症。2020年8月，FDA批准BM用于治疗既往已接受过至少4种疗法(包括抗CD38单抗、蛋白酶体
20、抑制剂和免疫调节剂)的复发或难治性MM成人患者。1.oncastuximabtesirine-lpyl(L):1.T是一种靶向CD19的ADC,由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接子与此咯并苯并二氮杂卓(PyrrolobenZOdiaZePine,PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19抗原的细胞结合，LT就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。1.emS2研究是一项多中心、开放标签、单臂的11期临床试验，评估了LT治疗前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性D
21、LBCL患者的疗效和安全性，结果显示，LT的ORR为48.3%(70145),CR率为24.1%(35145).研究中，LT的耐受性总体上是可控的，治疗期间发生率210%的常见23级不良事件为中性粒细胞减少症(25.5%)、血小板减少症(17.9%)、谷氨酰转肽酶升高(16.6%)和贫血(10.3%)。2021年4月，FDA加速批准LT用于治疗既往接受过二线或以上治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，其中包括非特指型DLBCL,低级别B细胞淋巴瘤转化的DLBCL以及高级别B细胞淋巴瘤。(二)实体瘤1 .恩美曲妥珠单抗(TraStUZUmabemtansine,T-DMl)T-DMl是首个在实体
22、瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)lgGl单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫暇接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物(maytansinoid,DMI)组成。每个抗体平均偶联3.5个DMl,通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。T-DMl与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DMl中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DMI释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡,(I)HER2阳性早期乳腺癌：KATHERlNE研究是一项国际、多中心HI期临床研究，共纳
23、入1486例基于曲妥珠单抗和紫杉类药物方案新辅助治疗后未达病理学完全缓解(PatholOgiCcompleteresponse,pCR)fiJHER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DMl治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DMl组患者3年无浸润性疾病生存(invasivediseasefreesurvival,iDFS)率为88.3%,曲妥珠单抗组为77.0%(HR=0.50,P0,001)T-DMl组不良反应发生率较曲妥珠单抗组高(23级不良反应发生率分别约为25.7%和15.4%)o2019年欧洲肿瘤内科学会(EUroPeanSocietyforMedic
24、alOncology,ESM0)ASIA会议公布了KATHERlNE研究的中国人群数据，结果显示，在中国新辅助治疗非PCR的HER-2阳性乳腺癌患者中使用T-DMl强化辅助治疗，3年iDFS绝对获益达到13.4%份别为83.8%和70.4%,HR=0.57,95%CI：0.25-1.31),降低死亡或狂发风险43%,治疗的安全性与国际数据相似。(2)HER-2阳性晚期乳腺癌：III期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DMl在HER-2阳性晚期乳腺癌中获批并使用。EMIiJA研究(n=991)结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者,T-
25、DMl与拉帕替尼+卡培他滨比较可显著延长患者的中位PFS(分别为9.6和6.4个月，HR=0.65,P0.001)和中位OS份别为30.9和25.1个月，HR=0.68,P0.001),并且TDM1组患者23级不良反应发生率更低(分别为41%和57%)0TH3RESA研究(n=602)也显示，T-DMl组患者的中位OS(22.7个月)和中位PFS(6.2个月)明显优于医师选择的治疗方案组(分别为15.8和3.3个月，均P0.005),2021年ESMO更新的EMILIA研究亚洲人群数据显示,TDMl与拉帕替尼+卡培他滨比较OS获益更加显著(分别为34.3和22.7个月，P=0.0034),降低
26、亚洲人群57.2%的死亡风险。同时，单臂KAMILLA研究中2002例患者接受T-DMl治疗，结果显示，T-DMl单药治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS为6.9个月，OS为27.2个月；基线存在脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为5.5个月(95%：5.35.6个月)和7.7个月(95%0：6.88.1个月),中位OS分别为18.9个月(95%CI：17.121.3个月)和30个月(95%。：27.631.2个月2013年起，美国FDA和中国NMPA陆续批准T-DMl用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类药物化疗无效的HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌。2
27、 .EnfortumabVedotin(EV)EV由重组人源化Neetin4(一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用)单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮组织中Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌组织中Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高，因此，NeCtin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201(Cohort1)研究为EV的获批提供了关键临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含的化疗与程序性死亡受体!(programmedcelldeath1,PD1)/程序
28、性死亡受体配体!(programmedcelldeath-ligand1,PD-Ll)抑制剂联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性，结果显示，无论患者是否出现PD-1、PD-Ll抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%,其中CR率达12%,中位DoR达7.6个月,中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见23级不良事件包括贫血(8%)、低钠血症(7%)、尿路感染(7%)和高血糖(6%)。II期EV201(队列2,n=89)研究还评估了EV治疗不符合含顺伯化疗条件且既往接受过PD-I或PD-Ll抑制剂治疗
29、的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的疗效，结果显示，ORR为52%,其中CR率达20%,部分缓解率为31%；55%的患者出现23级治疗相关不良事件，常见的是中性粒细胞减少症(9%)、斑丘疹(8%)和疲劳(7%),17%患者出现了治疗相关3级及以上不良事件。EV-301是一项随机、开放标签、In期研究,共入组608例既往接受过含伯化疗并在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后发生疾病进展的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，按照1:1随机接受EV1.25mgkg(第1、8、15天，每28d为1个治疗周期)或研究者选择的标准化疗方案(多西他赛、紫杉醇、长春氟宁)治疗，随访23.75个月后，
30、与化疗组比较，EV组患者中位OS显著延长3.97个月(分别为12.91和8.94个月,HR=0.704,95%CI：0.5810.852,单侧P=0.00015);PFS也显著改善(HR=O.632,95%Cl：0.5250.762,单侧P0.000（三）；EV组和化疗组治疗相关不良事件(分别为93.9%和91.8%)和严重治疗相关不良反应(分别为22.6%和23.4%)发生率相似，两组23级治疗相关不良反应的发生率均为50%。2019年，FDA批准EV用于治疗曾经接受过含伯化疗和PD-I治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2021年，FDA批准EV用于不符合含顺伯化疗条件且既往接受过21种
31、治疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。2022年，欧盟批准EV用于既往接受过PD-I或PD-Ll抑制剂治疗且不适合顺柏治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。3 .德曲妥珠单抗(TraStUZUmabderuxtecanzT-DXd)T-DXd(DS-8201)由重组人源化抗HER-2IgGl单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类衍生物(DerUXtecan,DXd)组成。通过链间半胱氨酸偶联技术，每个抗体与8个DXd分子以共价键的形式进行偶联，从而得到药物抗体比为8且分布均一的ADCoDXd由SN38结构改造而来，通过抑制拓扑异构酶I,阻断DNA复制，进而造
32、成细胞死亡。体外研究显示，DXd抗肿痛活性是SN-38的10倍，是传统化疗药物的1001000倍。T-DXd单抗部分为曲妥珠单抗，保留了相似的受体亲和力和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，与肿瘤细胞膜外表达的HER-2抗原选择性结合，通过内吞进入胞内，连接子被肿瘤细胞内上调表达的溶酶体选择性剪切，将DXd释放到细胞质中，通过抑制拓扑异构酶I,导致DNA复制受阻，从而发挥细胞毒作用。同时，T-DXd释放的DXd载药，具有良好的细胞膜渗透性，可以发挥强效的旁观者效应，即在异质性肿瘤中，除直接杀伤靶抗原阳性细胞外，还可杀伤临近抗原阴性或低表达的肿瘤细胞。同样剂量的T-DXd在HER-2过表达和低表达的
33、肿瘤中均具有良好疗效。乳腺癌：DESTINY-BreastOlH期研究显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DMI治疗的184例HER-2阳性不可切除和(或)转移性乳腺癌患者中，既往中位治疗线数长达六线，TRXd治疗患者的ORR为60.9%(95%CI:54.5%69.0%)在26.5个月的中位随访时间里，患者的中位PFS为19.4个月(95%CI：14.1个月不可估计)。TRXd常见的23级不良反应包括中性粒细胞减少(20.7%)、贫血(8.7%)和恶心(7.6%)；间质性肺病(interstitiallungdisease,ILD咸非感染性肺炎的发生率为13.6%,12级ILD发生率为10.9%,
34、34级为0.5%,4例患者(2.2%)发生5级ILD,ILD需要密切监测并及时处理。DESTINY-BreaSt02研究则进一步验证了TRXd在后线治疗中的疗效，该研究共纳入608例T-DMl经治HER-2阳性不可切除和(或)转移性乳腺癌患者，结果显示，与医师选择治疗方案相比，T-DXd组显著延长中位PFS(分别为17.8和6.9个月，HR=0.3589,P0.001);在安全性上与既往临床研究数据一致，未见新的不良事件。DESTINY-BreastOSIn期研究显示，在既往接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的二线及以上HER-2阳性转移性乳腺癌患者中,T-DXd组的中位PFS盲态独立中心评估(bli
35、ndedindependentcentralreview,BlCR)评估延长至28.8个月，而T-DMl组为6.8个月，显著降低疾病进展或死亡风险67%。亚组分析显示，在所有亚组中，T-DXd的PFS均优于T-DM1,与T-DMI相比，T-DXd组同样显示出了明显的OS获益，降低患者死亡风险36%(HR=0.64,95%Cl:0.47-0.87,P=0.0037),超过预先规定的显著性界限;在长达2年的随访过程中没有出现4级或5级T-DXd相关的ILD或肺炎事件。DESTlNY-BreaSt04是一项全球、随机、开放性的HI期临床研究，评估了T-DXd(5.4mgkg)与医师选择的化疗方案(卡
36、培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)治疗既往接受过一线或二线化疗的激素受体(hormonereceptor,HR)阳性(n=480)或HR阴性(n=60)HER-2低表达不可切除和(或)转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，主要终点是BICR评估HR阳性HER-2低表达患者的PFS。在HR阳性队列中，T-DXd与医师选择的化疗方案比较显著改善患者的PFS(分别为10.1和5.4个月,HR=O.51,POQOl)和OS(分别为23.9和17.5个月，HR=0.64,P=0.003);在HR阴性队列中，PFS分别为8.5和2.9个月(HR=O.46,95%CI:0.240.89),O
37、S分别为18.2和8.3个月(HR=O.48,95%Cl：0.240.95);在所有患者中，T-DXd与医师选择的化疗方案的PFS(分别为9.9和5.1个月，HR=O.50,P0.001)及OS份别为23.4和16.8个月，HR=O.64,P=O.001)比较均显著改善。安全性与既往研究一致，在接受T-DXd治疗的患者中发生23级不良事件的比例为52.6%,接受医师选择化疗方案不良事件的比例为67.4%；12.1%接受TRXd治疗的患者发生药物相关的ILD或非感染性肺炎，其中0.8%发生5级不良反应。(2)胃癌：DESTINY-GastricOlII期试验(n=187)评估了T-DXd对HER
38、2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2种治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受T-DXd(6.4mgkg,每3周为1个周期)或化疗治疗，结果显示，TDXd与化疗比较可以显著改善患者ORR份别为51%和14%,P0.001)和OS份别为12.5和8.4个月，HR=0.59,P=0.01),常见的23级不良反应事件包括中性粒细胞减少症(T-DXd组为51%,化疗组为24%)、贫血(T-DXd组为38%,化疗组为23%)、白细胞减少症(T-DXd组为为21%,化疗组为11%)和食欲降低(TDXd组为17%,化疗组为13%),T-DXd组共12例(10%)患者
39、出现ILD或非感染性肺炎。此外，DESTINY-GastncOl研究还探索了T-DXd在HER-2低表达人群中的疗效和安全性。T-DXd在HER-2低表达免疫组织化学(immunohistochemistry,HC)2+/原位杂交(insituhybridization,ISH)或IHC1+的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效，独立中心评估的确证性ORR为26.3%和9.5%,中位OS为7.8个月(95%CI：4.7个月未达到)和8.5个月(95%Cl：4.310.9个月)。DESTINY-GaStriC02试验是一项开放性、单臂、临床II期研究，评估了TRXd用于HER2阳性晚
40、期西方人群的疗效。2022年欧洲肿瘤学年会公布的最新研究结果表明，79例既往接受过含曲妥珠单抗药物治疗的晚期HER-2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，予T-DXd单药治疗(6.4mgkg,每3周为1个周期)后，确证性ORR达到41.8%,中位OS为12.1个月，常见的不良反应事件为恶心、呕吐和疲劳；共8例患者(10.1%)出现ILD或肺炎，其中乃(6例)的患者为1级和2级不良反应事件。肺癌：DESTlNY-LUngOI全球多中心II期临床试验显示，在既往接受一种或多种全身治疗后发生进展的携带HER-2敏感突变的不可切除和(或)转移性非鳞NSCLC患者中(n=91),T-DXd(6.4mgkg)治
41、疗患者的ORR为55%,总人群的中位PFS为8.2个月,中位OS为18.6个月；任何级别药物相关ILD的发生率为27.5%,12级ILD发生率为20.9%,34级为4.4%,2例(2.2%)患者发生5级ILD,ILD需要引起关注，有效的早期监测和管理对于预防高级别ILD至关重要。DESTINY-LungO2全球多中心11期临床试验的预设中期分析显示，在经治的携带HER-2敏感突变的不可切除和(或)转移性非鳞NSeLC患者中，T-DXd5.4(n=52)或6.4mgkg(n=28)剂量治疗该患者群体的ORR分别为53.8%和42.9%,T-DXd两种剂量的安全性均与既往报道一致。相较于6.4mg
42、kg,5.4mgkg在该患者群体中表现出更好的安全性及较低的ILD发生率。在接受T-DXd5.4和6.4mg/kg治疗的患者中，发生23级不良反应的比例分别为31.7%和58%,ILD发生率分别为5.9%和14%,大多数ILD级别为12级。根据DESTINYaeaStol及DESTINY-BreaSt02试验的结果，T-DXd(5.4mgkg)己在美国、日本、欧盟等40多个国家获批用于治疗既往接受过2种或2种以上抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者。根据DESTINY-GastricOl和DESTINYGastricO2试验的结果，TDXd(6.4mgkg)被口本
43、厚生劳动省批准用于化疗进展的、HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的治疗,在美国及欧盟被批准用于治疗接受过以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER-2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。根据DESTINY-BreastOS试验的结果，T-DXd分别在2022年5月和7月被美国和欧盟正式批准用于既往在转移阶段接受过至少1种抗HER-2治疗方案或在接受抗HER-2新辅助或辅助疗法期间以及之后6个月内出现疾病更发的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者。2022年4月12日，NMPA药品审批中心正式授予T-DXd突破性疗法认证，用于治疗既往接受过1种或1种以上抗HER-2药
44、物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者。根据DESTINY-BreastO4试验的结果，2022年8月T-DXd被美国获批用于治疗既往在转移阶段接受过治疗的不可切除或转移性HER-2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)成人乳腺癌患者。根据DESTINY-LungO2和DESTINY-LUngol试验的结果，2022年8月T-DXd被美国获批用于治疗既往接受过全身治疗的HER-2敏感突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。2023年2月中国NMPA正式批准T-DXd用于既往接受过抗HER-2治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌患者。4 .CetuximabSarota
45、Iocan(CS)CS为光免疫疗法ADC药物首创产品，由水溶性硅酰菁衍生物IRDye700DX与西妥昔单抗连接而成。给药24h后，药物特异性地聚集在表皮生长因子受体阳性的肿瘤细胞表面。而后使用690nm波长近红外光对肿瘤部位照明，诱导CS杀伤癌细胞并激活免疫反应。这种疗法使用特殊的药物和近红外线来破坏癌细胞。近红外线可以到达活组织的内部，但不会损坏组织。通过将抗体药物与特定细胞结合并用近红外线照射，导致细胞膜被破坏，破坏后的所有抗体都暴露于免疫系统，该免疫系统在活体内具有超选择性(非特异性)。在I期临床试验中，3例无法手术切除的颈部鳞状上皮细胞癌患者在接受640mgm2剂量的CS输注后的202
46、8h,再次接受690nm的激光束照射治疗，结果显示，2例患者出现部分缓解，主要不良反应为面部水肿、疲劳、红斑、吞咽障碍、舌头浮肿和咽喉肿痛。2020年9月CS联合BioBIade激光系统医疗器械获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或匏发性头颈癌。5 .戈沙妥珠单抗(SaCitUZUmabgovitecan,SG)SG(IMMU-132)是将SN38(伊立替康的活性代谢产物)通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen2,TROP-2)的抗体。TR0P-2是
47、由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、尿路上皮癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TRoP-2结合后可将高浓度的SN-38递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。乳腺癌：In期ASCENT研究（n=529）对比了SG与医师选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）用于治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG能够显著延长患者的PFS（分别为5.6和1.7个月，HR=039,P0.0001）,同时OS也获得显著延长（分别为12.1和6.7个月，HR=0.48,P0.0001）,而安全性与既往研究一致。SG常见的23级不良事件为中性粒细胞减少（51%）和腹泻（11%）,因药物相关不良反应停止治疗的发生率3%中性粒细胞减少和腹泻均可通过现有支持性措施来治疗，无治疗相关ILD的发生，但要加强SG相关中性粒细胞减少症及腹泻的管理（见共识安全性管理部分）。整体而言，与化疗比较，SG能显著提高患者的生活质量
