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1、最新：原发灶不明的颈部转移性鳞状细胞癌诊治专家共识（完整版）原发灶不明的颈部转移性鳞状细胞癌（cervicalmetastaticsquamouscellcarcinomaofunknownprimary,CMSCCUP）,MSCCUP通常是指组织细胞学、病理学证实为颈部淋巴结转移性鳞状细胞癌，但经过系统的病史采集、格检查、内镜及影像学等检查，仍然无法明确原发病灶的颈部转移性恶性肿瘤。中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会头颈外科组、中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会头颈外科学组牵头组织国内本领域专家学者，根据医学文献的系统回顾和专家学者的意见征询，达成此共识，提出CMSCCUP的管理建议。CMSC
2、CUP的转移淋巴结约40%位于颈部II区，为最常见的部位,该部位转移淋巴结常见的原发部位为鼻咽部、扁桃体、舌根部。其次为I区和In区，占10%20%,I区常见的原发部位为口腔、鼻腔、头面部皮肤，m区常见的原发部位为喉、下咽。位于IV区和V区者占5%10%,其原发部位常见于鼻咽、下咽、头皮。颈根部、锁骨上三角的淋巴结转移癌可能原发于肺部、食管、乳腺、胃肠、卵巢，在男性则可能来源于前列腺或睾丸，详见表1。表1颈部转移性鳞癌常见原发部位转移淋巴结区域常见原发部位（按发生率顺序排列）IA区口底、下唇、口腔、面部IB区口腔、鼻腔、颌下腺、面部U区口腔、口咽（周桃体、舌根）、鼻咽、下咽、喉M区口腔E咽、下
3、咽、喉IVK口咽、卜.咽、喉、气管、食管、锁竹下VK鼻咽、肺部、食管、胃、头皮VIK喉（声门下）、下咽、食管、锁骨下锁竹上三角乳腺、肺部、胃肠、卵果、前列腺、睾丸评估与诊断CMSCCUP的评估与诊断要点包含详实的病史采集、全面且有重点的体格检查以及有序的辅助检查。一病史采集详实的病史采集对于初步判断原发灶的可能位置和大致类型具有重要的价值。采集内容除患者的一般情况，如性别、年龄、发病时间、伴随症状外，还应包含吸烟史、饮酒史、头颈部放射史、旅居史、籍贯、家族遗传史、性生活史、健康体检的情况以及是否有免疫缺陷性疾病等。二、体格检查包括颈部转移灶的评估及原发灶的筛查，后者以头颈部器官及其黏膜为重点，
4、同时涵盖全身其他部位的检查。颈部转移灶的评估包括淋巴结的分区、数目、范围、活动度，同时应关注其与颈动脉鞘的位置关系，为后续可能的颈淋巴结活检或手术提供有价值的信息。头颈部检查应包括头皮、面部和颈部的皮肤、鼻腔、耳廓、外耳道、口腔、鼻咽、口咽、下咽、喉，需留意异常的包块、溃疡等病变。建议耳鼻咽喉科医师在体检时留意舌体、舌根、软腭、牙龈等部位，必要时请口腔科医生会诊。初次的体格检查即应注意鼻咽、扁桃体隐窝、舌根部及口底，建议医生对以上部位及腮腺、下颌下腺、舌下腺、甲状腺进行触诊，可能会发现隐匿性的病变。如转移灶位于颈根部、锁骨上三角区域，还应请专科医生对乳腺、腹部、生殖器等可能的部位进行体格检查，
5、以提高原发灶的发现概率。三.颈部转移灶的病理学检查超声引导下细针穿刺(fine-needleaspiration,FNA)细胞学是最常用于获取颈部淋巴结病理性质的检查，而粗针穿刺活检(coreneedlebiopsy,CNB)能够获得更多的组织量，有利于辨识淋巴结结构，便于进行后续免疫组织化学检查和明确转移淋巴结的病理亚型，因此CNB更适于CMSCCUP的诊断，当FNA难以获得明确的病理诊断时，推荐应用CNB。开放活检创伤相对较大，因此，除非多次CNB无法确诊或需要明确转移淋巴结的临床和病理分期，不推荐开放活检作为常规的病理学诊断手段。必须行开放活检时，推荐由后续进行手术的医生或其团队实施，以
6、求最大限度地减少创伤，保证前后治疗的有序性和信息的一致性。四.内镜检查包括鼻内镜、电子鼻咽镜、电子喉镜、耳内镜、支气管镜、电子胃镜等，是发现CMSCCUP原发灶最重要的检查手段。内镜检查应由经验丰富的医师完成，仔细观察鼻咽顶、咽隐窝、后鼻孔、扁桃体隐窝、舌根、梨状窝尖、环后、食管入口、喉室、声门下区等隐匿或通常情况下不易暴露的部位。与传统内镜相比，窄带成像、荧光成像等技术有助于发现白光下难以发现的微小及浅表病灶，有利于CMSCCUP原发灶的检出。五增强CT与MRl检查增强CT具有一定的筛查原发灶的作用，在体格检查未发现原发灶的患者中，约有25%可通过高清薄层增强CT筛查出原发灶，尤其对于原发灶
7、位置位于锁骨以下者敏感性更高。止匕外，增强CT能够指导临床医生更有针对性地进行内镜检查，有效提高内镜筛查原发灶的敏感性和特异性。推荐常规行头、颈、胸部增强CT检查，可选择性行腹部、盆部的增强CT检查。需要注意增强CT有较高的假阳性率,对于CT扫描发现异常者需通过内镜检查进一步确认。相比于增强CTz增强MRI具有良好的软组织分辨率,在CMSCCUP的诊断中通常作为增强CT的补充用于鼻咽、舌根、上纵隔等部位的评估。六.PETYT检查PETT对筛查原发灶的敏感性高于增强CT,有助于在增强CT结果阴性的情况下进一步筛查原发灶并进行定位，当原发灶位于扁桃体或舌根时，PETT能够提供更多的信息，帮助临床医
8、生明确手术切除活检的指征。同时，PETYT能够发现远处转移灶，有助于完善肿瘤的分期并制订针对性的治疗方案。对于PETCT提示的阳性病灶（以鼻咽、腭扁桃体、舌根等部位较为常见），需要通过内镜检查或术中检查进一步确诊。七.颈部转移灶的分子诊断高危HPV相关口咽鳞状细胞癌的发病率近年来有显著增高的趋势。临床流行病学显示，绝大多数高危HPV相关口咽癌的转移淋巴结发生于颈部11区和HI区，其原发部位大多位于腭扁桃体和舌根部，因此，推荐对所有穿刺和开放活检标本进行p16蛋白免疫组织化学检查，有利于CMSCCUP的原发灶定位。推荐对穿刺或活检标本进行原位杂交检测EB病毒编码区域(Epstein-Barren
9、codingregion,EBER),EB病毒是鼻咽部鳞状细胞癌的常见病因，因此EBER检测结果有利于判断CMSCCUP的原发灶位置。此外，血浆EB病毒DNA(EBV-DNA)检测在诊断早期非角化鼻咽癌方面具有较高的灵敏性和特异性，且其与鼻咽癌新辅助化疗的有效性、放疗的敏感性和预后均显著相关，故建议将血浆EBV-DNA检测作为CMSCCUP原发灶筛查的重要手段之一。研究表明,包括EBV衣壳抗原IgM抗体(EBV-VCA-IgM)在内的多种EB病毒抗体均可在血清中被检测到，但以单一抗体作为早期鼻咽癌诊断标志物其特异性较低，可将多种抗体检测结果相结合作为CMSCCUP原发部位的筛查指标之-O推荐有
10、条件的医疗机构对CMSCCUP样本进行分子诊断，以利于更准确地定位原发灶并对后续治疗提供有效的指导。八、全身检查及重要脏器功能评估通过CT.MRI、彩超等影像学检查手段对包括脑、肺、肝、肾、骨、消化系统、生殖系统在内的全身重要脏器及腋窝、腹股沟等常见淋巴结转移区域进行仔细评估，可提高发现原发灶、全身转移灶的可能性，也有助于完善病变分期。对心、肺、脑、肝、肾等重要脏器功能和全身功能状态（performancestatus,PS）评估也应作为CMSCCUP诊断的重要组成部分，这对后续治疗的选择有重要的指导价值。九.术中活检和诊断性切除术中活组织病理检查是诊断CMSCCUP原发灶的必要措施，也是在体
11、格检查、内镜、增强CT、增强MRI、超声、PETCT等结果均呈阴性时进一步寻找和明确原发灶位置的重要手段。回顾性分析显示，运用内镜在手术中对上呼吸消化道进行直接检查，有利于更好地暴露并观察隐匿部位，与此同时对可疑部位进行活检可以有效提高原发灶的检出率。推荐对体格检查、内镜、CTxMRI、PETCT等均未发现原发灶的患者进行有针对性的术中检查并合理活检。依据回顾性研究结果，当上述检查及检验手段仍无法确定原发灶位置时，可依据转移淋巴结的分区、分布以及患者意愿酌情行同侧或双侧腭扁桃体、舌根扁桃体、舌根黏膜、鼻咽部组织切除活检术，以提高原发灶的检出率。分期标准根据国际抗癌联盟（UlCC）/美国癌症联合
12、委员会（AJCC）TNM第8版分期，p16阳性或EBER阳性的CMSCeUP分别被确定为口咽癌或鼻咽癌TO期。淋巴结分期则依据HPV和EBV状态的不同分别进行相对独立的分期，见表28。表7II”及EIn阴性的CMscCuP分期分期义肿 (T)TO未发现晾发新灶,住转售的净巴结中未检濡出 HPVwEBV WClfA(N)住床分期(N)区域淋巴结无法评估eNO无IX域淋巴结转移eI网倒单个淋巴结转移.最大*3en.ENE(-)N2同*!小个淋巴稣转移.3 SK最大在C6 ENE(-)eN2b同奥多个淋巴结转移.Jft大枪Se.ENE-)rN2rZI或对*1淋巴结找.最大径6 cm. ENE(-73
13、转移淋巴结最大校6”! 0E(-)c53b淋巴结转移.幅床上明q的：、&(*)*理分期(PN)PNXM域淋巴结无法WWipNO无区域擀巴铝财体Mil同制小个淋巴睛然移.最大GE.ENEp(-)A2a同倒小个枇转帆最大杜3 E RENEm“： 或对他小个淋巴精转修.3m最大径 64-m, IL ENEp(-)pN2b同角多个淋巴Wi箝移.大径6 ELENEP(-)N2c女偶或淋匕结转大制6m.ENEP(-)N3单个淋巴站转移.最大径6cm.ENEp(-)pN3b同他单个淋巴站转移.最大130-lLENKll(+); 或任意大小同他多个.N*I,双IM淋巴站转 移.JlENEp ”或任意大小*个时
14、淋巴 结转移fl ENEpU)远处转移MMx无法评你是有远处转移MO无远处转移Ml远处精博注：CMsCelP为联发灶不明的履部料移状珊IiIftJNEc为 餐床提示淋巴结包段外侵犯.F：、尔为病理提示淋巴结包膜外侵812HPV阳性的CMSCCU P分期分期意义肿痛(T)TO未发现原发病灶,但是在转移的淋巴结中检测出HPV颈部淋巴站(N)临床分期QN)CNX区域淋巴结无法部估CNO无区域淋巴结转移CNI同侧小个或多个淋巴结转移.显大径6 cmcN2对网或双侧淋巴结转移.最大径6 CmcN3转移淋巴结最大径6 cm病理分期(PN)pNx区域淋巴结无法评估pNO无区域淋巴结转移pNi4个及以下的淋巴
15、结转移pN24个以上的淋巴结转移远处转移(M)Mx无法注估是否远处转移MO无远处转移Ml远处转移注:C、ISCCIp为爆发灶不明的颈部转移性鳞状细胞癌表8HPV及EBV阴性的CMSeClPfe后分期TNM分Wi-TONlMOnTON2MONATDN3MONBIII(fKMl1(注:CMBCCIV为原发灶小明的颈思拈格性9状现胸峰CMSCCUP的治疗证据大多来源于回顾性分析，缺乏前瞻性研究进行评价，目前许多治疗的选择是根据已知的原发灶头颈癌的颈部治疗基本原则来制订的，因此，其治疗原则存在较大争议，但治疗的目的始终是最大限度延长患者生存期、提高治愈率和改善生活质量。多学科协作诊治应贯穿治疗全过程，
16、结合外科手术、放疗、化疗、靶向药物、免疫治疗等多种手段，为患者制订最适合的整体治疗策略，并在治疗过程中适时调整。一p16阳性的CMSCCUP参照口咽癌（TO期）的治疗。荟萃分析显示p16阳性的CMSCCUP预后显著优于p16阴性的患者，但是否需要进行个体化特别是降低强度的治疗尚存在争议。二、EBER阳性的CMSCCUP参照鼻咽癌（TO期）的治疗。对于EBER阳性或高度提示鼻咽来源（如咽后淋巴结受累）的SCCUP,局部放疗（包括鼻咽和双颈部）具有良好的局部控制率和生存率，而同期放化疗或诱导化疗后同期放化疗可用于N23期的患者。三.p16或EBER阻性的CMSCCUP颈淋巴清扫术是常规的治疗选择，
17、有助于明确淋巴结分期，有效指导后续的辅助放疗或放化疗选择。口咽部是SCCUP最常见的发生部位，因此，ha、m、IV区应作为常规清扫区域，其他有可疑阳性淋巴结的区域也应进行补充清扫。在完成高质量的颈清扫后，单一病理阳性的淋巴结(Nl期)可不进行辅助放疗。多枚病理阳性淋巴结，和/或淋巴结包膜外侵犯(extranodalextension,ENE)者应进行辅助放疗(图1)。辅助放疗剂量通常为60Gy(累及的区域淋巴结)或50Gy(超出累及范围且存在微小残留疾病风险的区域)，确定淋巴结存在图1 pl6或EBER阴性的原发灶不明的颈部转移性鳞状细胞癌的治疗选择病理性ENE的区域可考虑接受更高剂量(60-
18、66Gy)的辅助放疗。I放疗/观察I放疗/放化行I放化疗/放疗对于无法接受手术的患者，根据淋巴结分期进行局部放疗是合理的选择，对于N3期或ENE(+)的患者，如无顺粕化疗禁忌，通常需要接受顺粕同期放化疗或诱导化疗后同期放化疗。放疗的照射范围目前仍有争议，传统的全黏膜腔照射联合双侧颈部照射具有良好的黏膜腔和颈部淋巴结控制率，选择性的黏膜腔照射有利于降低放疗毒性。但应注意：(1)当临床高度怀疑潜在皮肤原发鳞状细胞癌时，应避免黏膜放疗；(2)当临床高度怀疑潜在鼻咽部原发灶时，黏膜放疗应局限在鼻咽部，颈部放疗范围包括双侧11V区及咽后淋巴结；(3)对于单侧累及多个淋巴结且无临床和影像学证据显示为ENE
19、的患者，应常规接受双侧放疗；(4)当病变为单侧单个淋巴结，且无临床和放射学证据为ENE的，可考虑仅治疗单侧受累颈部(有鼻咽部原发灶风险者除外)；(5)当患者为N3期，和/或双侧淋巴结受累，和/或临床及影像学证据为ENE的，需要放疗双侧颈部。四.M1的CMSCCUP参照复发/转移性头颈部鳞状细胞癌关于远处转移的相关治疗推荐。来源:中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会头颈外科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会头颈外科学组.原发灶不明的颈部转移性鳞状细胞癌诊治专家共识(2024)J.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,59(2):107-113.DOI:10.3760115330-20231105-00186.
