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1、林普利塞片（因他瑞）中文说明书【警示语】致死性和严篁毒性：肺部感染和间质性肺病接受林普利塞片治疗的患者中4%发生了严篁和减致死性间质性肺病。监测肺部症状和肺间质浸润情况。根据情况可适时暂停服用林普利塞片【见注意事项】接受林普利塞片治疗的患者中12%发生了严重和/或致死性感染1例患者发生致死性肺抱子菌肺炎监测感染症状和体征，若疑似肺抱子菌肺炎感染，则应停林普利塞片治疗【见注意事项】.【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】林普利塞片因他瑞1.inperlisibTablets1.inpulisaiPian【成份】本品活性成份为林普利塞。化学名称：N-（5-（6-M-8-（4-（2-
2、羟基丙基2基）哌咤基）甲基）2吗啡咻瞳嗖咻.4基）2甲氧基毗咤3基）甲磺酰胺。化学结构式：分子式:C28H37FN6O5S分子量:588.69辅料：微晶纤维素、甘露醇、交联按甲纤维素钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。【性状】本品为黄色或类黄色薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色或黄色。【适应症】本品适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。【规格】20mg【用法用量】推荐剂量应当由具有淋巴瘤诊疗经验的医师指导使用。推荐给药剂量为80mg次（4片，每
3、片含2Omg林普利塞），每日服药1次，餐前餐后服药均可，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。预防措施在接受林普利塞片治疗期间和治疗结束后，应预防肺泡子菌肺炎（PJP）,直至CD4+T淋巴细胞绝对计数大于200个细胞L,请参见【注意事项】。对于任何PJP疑似患者，应暂停服用林普利塞片：确诊为PJP的患者应终止服用林普利塞片。在使用林普利塞片治疗期间，可考虑预防性使用抗病毒药物以防止巨细胞病毒（CMV）感染及再激活。剂量调整根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药、减少剂量或永久停药。林普利塞剂量调整过程中每次减量对应的剂量水平见表1。表1:剂量调整方案剂量水平剂量起始剂量Wmg每日1次减量水
4、平1SO叫每日1次减量水平240强每日1次若患者不能耐受40mg每日1次，则终止林普利塞片治疗。发生各种不良反应时暂停给药、减少剂量或永久停药的具体治疗调整方案请见表2。需特别关注不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。表2：发生不良反应时推荐的治疗调整方案不良反应毒性分类”非血液学毒性非感染性腹泻或结肠炎12级且止泻对症有效维持原剂量止泻对症12级且止泻对症无效暂停给药直至症状降至。或1级降低剂量重新给药”3级暂停给药直至症状降至O或1级降低剂量重新给药”3级复发性腹泻或更发性结肠炎或4级停止服用林普利塞片皮肤反应1-2级维持原剂量对症治疗3级暂停给药直至皮疹恢复至O或1级降低剂量重新给
5、药”4级或3级皮肤反应无好转、恶化或复发停止服用林普利塞片间质性肺病1级暂停给药直至恢复初发原剂量重新给药，豆发降低剂量重新给药*2级暂停给药肺炎好转至O级或1级，降低剂量重新给药”如果肺炎复发或类固醇治疗无效，则停止服用林普利塞片。3级停止服用林普利塞片感染N3级暂停给药直至恢复降低剂量重新给药*巨细胞病毒(CMV)感染暂停给药直至恢豆降低剂量重新给药*重新给药后至少每月监测CMV激活情况任何级别肺抱子菌肺炎停止服用林普利塞片丙氨酸氨基转氨酶(ALT)/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高3-5倍正常值上限(ULN)(2级)维持原剂量护肝对症每周至少一次检测直至恢复520倍ULN（3级）暂停给
6、药，每周至少一次检测直至恢复护肝对症降低剂量重新给药20倍ULN（4级）停止服用林普利塞片血液学毒性中性粒细胞计数(ANC)降低0.5-1.0IO9ZL维持原剂量给药每周至少一次检测血常规ANC0.5109L暂停给药直至恢复至0或1级每周至少一次检测血常规，直至X).5l9L降低剂量重新给药”血小板计数降低血小板计数25-50109L（3级）伴1级出血维持原剂量每周复查血常规血小板计数2550109L（3级）伴2级出血或血小板计数25109ZL（4级）监测血小板计数直至25IOVL且出血症状已控制（如适用）血小板计数直至N5l09L且出血症状已控制后，降低剂量重新给药*其他与药物相关的毒性3级
7、暂停给药直至恢复降低剂量重新给药”不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第5.0版（NCI-CTCAev5.0）。“如果发生不良反应时给药剂量为40mg每日1次则终止林普利塞片治疗。特殊人群肝功能不全轻度肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶升高2.5倍ULN以内）对林普利塞的暴露没有显著的临床影响。患者使用本品不会增加风险，如需使用，无需剂量调整。建议临床医生结合患者情况判断。目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。肾功能不全轻度肾功能不全（肌酊清除率60-90mLmin）患者使用本品不会增加风险，如需使用，无需剂量调整。建议临床医
8、生结合患者情况判断。目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。老年人建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需剂量调整，请参见【老年患者用药】和【临床药理】。儿童尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。【不良反应】以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】。肺部感染间质性肺病中性粒细胞减少症肝毒性皮肤反应腹泻或结肠炎乙型肝炎再激活临床试验经验由于临床研究是在不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结在中国开展的林普利塞片临床研
9、究中，共计有322例患者接受了林普利塞片的单药及联合治疗，其中283例患者接受林普利塞单药治疗，272例按推荐用药剂量接受单药治疗。322例接受林普利塞治疗的患者中，林普利塞中位给药时间6个月（范围：1天-36个月）,39%的患者接受林普利塞治疗超过6个月，16%的患者接受林普利塞治疗超过12个月。283例接受单药治疗的患者中，林普利塞中位给药时间6个月（范围：1天-27个月），47%的患者接受林普利塞治疗超过6个月，20%的患者接受林普利塞治疗超过12个月。常见不良反应表3汇总了322例接受林普利塞治疗的患者的常见不良反应，最常见的不良反应（力20%的患者报告发生）白细胞计数减少、中性粒细胞
10、减少症、转氨酶升高、血小板计数降低和贫血。表3.接受林普利塞治疗的患者的治疗后中常见不良反应（发生率210%）及23级不良反应系统器官分类首选术语林忤利宋单药+联介（N=322）任何等级23级X%)n(%)290(90)143(44)各类检查248(77)95(30)中性粒细胞计数降低152(47)65(20)白细胞计数降低116(36)27(8)丙氨酸氨基转移酶升高84(26)6(2)天门冬氨酸氨基转移筋升高82(26)5(2)血小板计数降低67(21)20(6)Y-谷氨酰转移酶升高38(12)4(1)血乳酸脱氢酶升高37(1!)1(D体重降低33(10)I(VI)脂肪酶升高32(10)6(
11、2)代谢及营养类疾病127(39)14(4)布甘油三置血症52(16)7(2)高胆固醇血症44(14)0高尿酸血症38(12)4(1)食欲减退35(11)0情肠系统疾病99(31)13(4)腹泻57(18)8(3)恶心31(10)0血液及淋巴系统疾病73(23)5(2)贫血73(23)5(2)感染及侵染类疾病72(23)36(11)肺部感染39(12)31(10)肾脏及泌尿系统疾病34(11)0蛋白尿34(11)0注：22%接受林普利塞治疗的患者出现4级不良反应，包=症（8%）、血小板减少症（2%）.店中性粒细胞减少在322例接受林普利塞治疗的患者中，4例患者（1%）在末次给药后30天内发生了
12、致死性不良反应。97例（30%）患者发生严重不良反应；最常见的严重不良反应为肺部感染（12%）,间质性肺病（4%）o128例（40%）患者发生导致暂停用药的不良反应，31例（10%）患者发生导致剂量下调的不良反应，59例（18%）患者发生导致停止用药的不良反应。最主要的导致剂量暂停、剂量下调和导致停止用药的严重不良反应为肺部感染和间质性肺病。滤泡性淋巴瘤临床试验经验总结以下数据反映了一项中国开展的93例复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者接受林普利塞片80mg每日一次治疗的临床试验情况。这些患者也包括在上述322例患者的安全分析中。所有93例患者的中位治疗时间是8个月，其中80例（86%）受试者接受了
13、/3个月的药物治疗，57例（61%）受试者接受了26个月的药物治疗，43例（46%）受试者接受了29个月的药物治疗，33例（35%）受试者接受了212个月的药物治疗。最常见的不良反应（20%的患者）为中性粒细胞计数降低（47%）、白细胞计数降低（35%）、高甘油三酯血症（25%）、丙氨酸氨基转移酶升高（24%）。严重不良反应发生率为43%,以肺部感染（20%）、间质性肺病（6%）最为常见。因不良反应终止林普利塞片治疗的患者占23%,以肺部感染和间质性肺病最为常见。26例（28%）受试者进行了剂量下调，因不良反应而减量服用林普利塞片治疗的患者占17%,其中以肺部感染、间质性肺病最为常见。55例（
14、59%）受试者曾经暂停给药，其中的41例（75%）受试者恢复了给药。特别关注不良反应感染：在接受林普利塞治疗的322例患者中，73例（23%）发生感染，59例（18%）发生23级的感染。59例（18%）发生肺部相关不良反应，其中23级51例（16%）。肺部感染47例（14%）,其中23级45例（12%）体表面积(L4-2.44m2)、BMI指数(16.7-37.9kgm2)对林普利塞的暴露没有显著的临床影响。潜在影响药动学参数的因素基于一项包含112例患者和14例健康受试者的群体药代动力学分析，肌酎清除率以及性别对林普利塞的表观清除率有影响。表观清除率随着肌酊清除率的增加而增加。男性受试者的表
15、观清除率较女性受试者稍高。上述影响是否具有临床意义尚待进一步验证。遗传药理学尚无临床遗传学数据。【临床试验】林普利塞YY-20394-002研究为一项在既往至少二线系统性化疗治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、H期中国临床研究。入组的患者为病理证实的滤泡性淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶（淋巴结病灶长径大于15mm或者结外病灶最长径大于10mm）o研窕排除了病理为3b级、已知向弥漫大B细胞淋巴瘤转化、有中枢神经系统侵犯、有免疫缺陷病史、已知或高度怀疑间质性肺病的患者，既往使用过PI3K3抑制剂、首次给药前90内接受过自体造血干细胞移植（ASCT）.首次给药前4周内
16、接受过其他任何抗肿瘤治疗（放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗）的患者，HlV感染及未经治疗的活动性HBV及HeV感染的患者。研究共入组93例患者。84例被纳入疗效分析集的患者中位年龄是51岁（范围：29-78岁），男性54例，女性30例；98%的的患者ECoG评分为为0或1,94%的患者入组时疾病的临床分期为In-IV期。患者中位治疗线数为2（范围：2-7）,34.5%患者接受过23线化疗。49%的患者单个病灶大于5cm,11%的患者单个病灶大于IOCm。末次难治的患者比率为68%。所有进行有效性分析的84例患者的中位治疗时间是8个月（0.6-27个月），中位随访时间9个月（0.9-27
17、个月）。53例（63%）受试者接受了力6个月的药物治疗，32例（38%）受试者接受了-12个月的药物治疗。其中，进行疗效分析的患者84例，基于IRC评估的关键有效性结果总结见表4。表4：YY-20394-002研究关键有效性结果（IRC评估，参照IWG2007疗效评价标准）有效性结果全分析人群（N=84）客观缓解率（ORR）n（%）67(79.8)(95%CI)(69.6,87.8)完全缓解n（%）13(15.5)部分缓解n（%）54(64.3)缓解持续时间（DOR）*中位值（月）（95%CI）12.3(9.3,15.9)6个月的持续缓解率（）（95%CI）80.0%(67.4.88.1)12
18、个月的持续缓解率（）（95%CI）55.3%(40.6,67.8)无进展生存期（PFS）中位值（月）（95%CI）13.4(11.1,167)6个月PFS率78.7%(67.5.86.3)12个月PFS率53.1%(40.3,64.3)*基于Kaplan-Meier方法估计中位值和生存率。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。【药理毒理】药理作用林普利塞为磷脂酰肌醇-3-激酶的亚型（PI3K）选择性抑制剂。林普利塞片可抑制P3K蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡以及抑制恶性B细胞和原发肿瘤
19、细胞的增殖。毒理研究遗传毒性林普利塞AmeS试验、CHL细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阳性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄鼠于交配前9周至交配15天，雌鼠于交配前2周至GD7,经口给予林普利司3、10和30mgkg后，对雌、雄性大鼠的生育能力与早期胚胎发育未见明显影响；30mgkg剂量组（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的3.75倍）可见睾丸生精小管上皮轻微变性/萎缩；3mg/kg（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的0.375倍）及以上剂量组可见睾丸和附睾重量降低。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠SD大鼠从GD6至GD15经口给予林普利塞15、30和100mgkg
20、后，IoOmgkg组（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的12.5倍）可见吸收胎增加，活胎率降低，胎盘重量和胎仔重量明显减轻，顶臀长和尾长明显减短，出现短尾和无尾畸形，胎仔脑室稍扩大的发生率增加，骨化点减少，骨骼发育迟缓、变异或畸形的发生率增加；30mgkg组（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的3.75倍）胎盘重量略有减轻，胚胎发育和胎仔体格发育未见明显改变，胎仔脑室稍扩大的发生率增加，骨骼变异或畸形的发生率略增加；15mgkg组（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的L875倍）胚胎发育和胎仔发育未见明显改变，胎仔外观、内脏和骨骼检查未见明显异常。致癌性尚未进行林普利塞致癌性试验。【贮藏】密封，不超过30干燥处保存。【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统包装。120片/瓶。【有效期】18个月【上市许可持有人】企业名称：上海谡黎药业有限公司
