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1、最新先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识要点摘要先天性高胰岛素血症是导致儿童(尤其是新生儿)持续性高胰岛素血症性低血糖的一组遗传异质性疾病。病因复杂，临床表现谱广，神经发育障碍发生的风险性高使其早期诊治至关重要。在综合国内外学科进展的基础上,经广泛征求专家意见，特制定先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2022),旨在指导临床实践，提高我国儿科医师对该病的诊治水平，改善患儿预后。先天性高胰岛素血症(Congenitalhyperinsulinemia,CHI)是由于胰腺细胞功能失调、胰岛素持续释放导致血胰岛素水平不适当增高而致低血糖的内分泌疾病。CHl是儿童顽固性低血糖的主要病因。国外发
2、病率为1/50000-1/30000,我国发病情况不详。低血糖可导致不可逆的严重脑损伤，后遗症发生率高达25%50%,救治不及时甚至死亡。早期诊断和治疗至关重要。为进一步提高我国CHI诊疗水平，在综合国内外诊治进展并凝聚国内专家经验的基础上，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组联合中华儿科杂志编辑委员会历时近2年制定先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2022),指导新生儿科、儿童内分泌、普儿科和小儿外科医生的临床实践。一、致病机制与分类1 .发生机制：正常情况下，葡萄糖通过胰岛B细胞膜上的葡萄糖转运蛋白2转运进入细胞，在葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)作用下转化为葡萄糖-
3、6-磷酸，产生三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP),细胞内ATP/腺昔二磷酸增加，导致ATP敏感的钾离子通道(adenosinetriphosphate-sensitiveK+channel,KATP)关闭；膜去极化和钙离子内流，胞内钙离子浓度升高触发胰岛素释放。先天胰岛细胞合成和分泌胰岛素的关键调控通路缺陷，胰岛素不适当持续分泌从而发生低血糖。2 .分类：(1)按病程：CHI导致的高胰岛素血症性低血糖(hyperinsulinemichypoglycemia,HH)病程通常有2型暂时型即出生后不久发生，通常在34月龄缓解。多见于小于胎龄儿、宫内发育迟缓和出生窒息等
4、。致病基因检测常阴性。持续型为生后即出现低血糖，持续年数不一，可在婴儿期、儿童期甚至成年期仍存在。(2)按遗传学病因基本可分为5类。通道或转运蛋白功能基因缺陷：如KATP通道基因(ABCC8、KCNJ11),其他通道或转运蛋白基因(KCNQ1、CACNA1D、SLC16A1)缺陷。代谢基因缺陷：如谷氨酸脱氢酶、GCK、己糖激醮1、羟烷基辅酶A脱氢酶、葡萄糖磷酸变位酶1、磷酸甘露酶2基因等。转录因子基因缺陷：肝细胞核因子(hepatocytenuclearfactors,HNF)la、4a、FOXA2EIF2S3基因等。综合征性遗传缺陷伴HH:如Beckwith-Wiedemann综合征、歌舞伎
5、综合征、Sotos综合征等。其他：病因尚不明，如宫内发育迟缓、出生时窒息等。二、临床表现1 .典型临床表现：（1）急性期表现：婴儿期表现不典型，可表现面色苍白、哭闹、嗜睡、体温不升等，重者惊厥发作；随年龄增长症状逐渐典型，表现为交感神经兴奋症状，如出汗、颤抖、心悸、焦虑、饥饿、心率加快，严重时出现惊厥、嗜睡、昏迷等意识改变，甚至危及生命。CHl通常无特殊诱因，但蛋白敏感低血糖（GLUDl基因变异）在进食富含蛋白质食物后发生低血糖，多数伴血氨升高25倍，但一般无高氨血症的症状，精神运动发育迟滞和癫痫发生率高；SLC16A1基因致病性变异患儿在无氧运动半小时后出现低血糖发作。CHl轻者主要表现为空
6、腹低血糖，但重症者常持续低血糖，进食仅部分缓解。（2）慢性期表现：HH持续或反复发作，可致植物神经钝化，症状不如初发时明显，但在长时间空腹、感染、应激等情形下可加重。反复或持续性低血糖可导致运动言语发育延迟或注意力、记忆、视觉和感觉运动功能缺陷和癫痫等；暂时性CHl患儿也有神经发育缺陷的风险。CHI患儿常存在呕吐、吮吸、吞咽困难甚至厌食等喂养问题。2 .特殊临床表现：CHI通常仅有胰岛素分泌功能异常而无全身脏器显著发育畸形，基因型与临床表型间不一定存在显著关联；但综合征性HH除胰岛素高分泌外，还伴全身多器官发育异常。（1）青少年发病的成人型糖尿病MoDYl型和3型：HNF4A及HNFlA基因致
7、病性变异。出生时常为巨大儿，低血糖严重程度不一，后期因细胞功能减退引起MODYl型和3型。（2）BeCkWith-Wiedemarm综合征：KCNQlOT1CDKNIC基因致病性变异或llpl5.5区域ICRl等印迹异常。30%60%低血糖，常为暂时性也可持续低血糖；表现为巨大儿、巨舌、内脏肿大、腹壁缺损、脐疝、耳裂等，胚胎性肿瘤风险增加。(3)歌舞伎综合征：70%KMT2D或KDM6A基因致病性变异，约30%遗传缺陷未知；低血糖多于新生儿期发作、为暂时性，极少数持续性。有特征性的面部改变、唇裂和(或)腭裂、肌张力减退、智力落后、泌尿生殖系统畸形等。(4)SotOS综合征：NSDl基因致病性变
8、异，5q35区域微缺失。低血糖轻重不一，多于3d内发病，暂时性或持续1年以上需二氮嗪治疗。常为小于胎龄儿、精神运动发育迟缓，可伴多发畸形(如大头畸形等)。(5)胰岛细胞瘤：8%MENl基因致病性变异，YYl和MAFA基因散发致病性变异，多数病因不详。具有Whipple三联征”。(6)特纳综合征：染色体45,XO伴嵌合，46,XX伴环状染色体。表现低血糖、矮小、轻度运动迟缓、面容异常。(7)先天性糖基化障碍Ia或Ib或Id或It型：PMM2、MPLALG3和PGMl基因致病性变异。除CHl外，伴多系统疾病，如精神运动发育延迟、矮小、特殊面容、肌张力低下、肝功能异常、骨骼异常、凝血功能障碍等。三、
9、诊断与鉴别诊断1 .临床与生化检测诊断：国际共识均推荐采用多指标综合诊断CHI,但具体指标尚不完全一致；单一指标诊断可靠性较差，如以日本CHl共识中血糖2.8mmolL时胰岛素ImU/L诊断CHI,其灵敏度为93.2%,但特异度仅42.9%o因此推荐CHl诊断需结合临床表现、生化及影像学检查结果综合判断。(1)发生低血糖的临床诊断依据：不同年龄患儿生理功能及应激反应能力存在差异，推荐临床诊断按年龄分层。新生儿出生48h内体内各项指标尚未稳定，推荐依据生后48h及以后的血糖水平和临床表现；婴儿和幼年儿童推荐低血糖症状且指尖血糖3.3mmolL,年长儿指尖血糖3.0mmolL;对于可清晰描述低血糖
10、症状的儿童，推荐采用Whipple法则”，即症状的发生符合低血糖发生规律（空腹、禁食或运动后）、出现症状时测得低血糖、血糖升高后症状好转。（2）生化检查：除血常规、肝肾功能电解质、甲状腺功能可常规检查外，CHl治疗后血糖正常时检测指标多无诊断意义；应在低血糖发作时进行或在除外脂肪酸或肉碱代谢缺陷后，在安全的环境下（密切血糖监测、急救措施完备），对患儿禁食后行空腹诊断试验，在静脉血糖2.8mmol/L时采集血液标本，条件许可时采血后即行胰高血糖素激发试验；怀疑蛋白敏感低血糖需行蛋白餐负荷试验（患儿摄入L0L5g/kg的蛋白质，在.15、0、15、30、45、60、90、120、150和180mi
11、n或直到血糖下降至2.8mmol/L或当患儿血糖3.9mmol/L且有低血糖症状时，测量血糖和血清胰岛素水平）；怀疑SLC16A1基因缺陷的大年龄儿童可行运动激发试验（患儿行10min中等强度运动，-10、0、10、20、30、40、50和60min采集血糖和血清胰岛素）。2 .鉴别诊断：病史需包括低血糖发作时间、与进食的关系、出生体重、出生胎龄、家族史和伴随症状等。体格检查包括面容、体貌特征、皮肤色素、面中线有无畸形（腭裂、先心、脐疝、隐睾）、肝脾大小、营养状态等。CHI主要鉴别诊断包括（1）暂时性HH:常发生于小于胎龄儿、宫内发育迟缓、围生期窒息、孕母妊娠期糖尿病。（2）继发性高胰岛素血症
12、：如胰岛素注射过量、胰岛素瘤、胰岛素自身免疫综合征（Hirata病）、胃旁路术后等；（3）其他常见低血糖病因：如先天性垂体功能低下（常伴生长发育迟缓、黄疸消退延迟、小阴茎、隐睾、面中线发育不良等）、肾上腺皮质功能减退（如厌食、体重减轻等，原发性者皮肤色素沉着）、糖原累积病Ia型、脂肪酸氧化功能障碍和酮体生成障碍等，具有特殊面容或体征患儿需考虑综合征的可能。3 .临床诊断：患儿存在低血糖临床表现；当静脉血糖2.8mmol/L时，同时满足以下3条可临床诊断CHI:（1）血清胰岛素lmUL或大于检测下限或血C肽0.5gL,并符合血B羟丁酸2mmol/L和游离脂肪酸Vl500molL;胰高血糖素试验阳
13、性：胰高血糖素30100g/kg（最大1mg）,皮下注射或静脉推注1545min血糖升高1.5mmol/L;（3）静脉葡萄糖输注速度8mg（kg-min）才能维持正常血糖水平。部分迟发起病的CHI包括轻型的蛋白敏感低血糖、胰岛素瘤患儿葡萄糖输注速度可能8mg（kgmin）o其他支持证据：（1）奥曲肽治疗有效控制低血糖发作；（2）血清胰岛素样生长因子结合蛋白l110g/L;（3）支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和颂氨酸）水平低于参考值；（4）血气分析PH和乳酸正常；（5）血氨一般正常（GLUDI基因致病变异时血氨增高）；（6）血游离肉碱及酰基肉碱谱正常（HADH基因变异伴有血浆丁酰基肉碱及尿3羟基戊
14、二酸升高）；（7）反调节激素反应（生长激素7gL,皮质醇200gL）;（8）尿常规酮体阴性；（9）尿有机酸谱正常；患儿符合支持证据越多，诊断可靠性越高。4 .分子遗传学诊断：怀疑蛋白敏感性CHl可行Sanger测序，其他基因所致CHI多需行二代测序。已知CHI致病基因ABCC8和KCNJll占40%45%,GLUD1、HNF4AGCKHADH等为5%10%,45%55%未知；Beckwith-Wiedemann综合征需甲基化特异性多重连接酶依赖性探针扩增法检测，特纳综合征需核型分析。5 .组织病理与影像学诊断：(1)组织病理：病理分为局灶型、弥漫型和非典型3类，但无法根据临床表现和生化特征区分
15、。致病基因类型与病灶病理特征存在一定关联性,78%80.5%父系遗传ABCC8和KCNJl1基因致病变异为局灶型;ABCC8和KCNJl1基因隐性遗传纯合或复合杂合变异病灶为弥漫型；非典型病灶为弥漫型和局灶病灶嵌合存在。(2)影像学诊断：磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)和CT通常无法发现CHI病灶，18氟-多巴正电子发射断层扫描(POSitronem运SiOntomography,PET)CT区分局灶或弥漫型的灵敏度为89%、特异度为98%;如再结合ABCC8或KCNJIl基因父系遗传变异精确度可达100%。由于绝大多数局灶型病灶均可通过手术切除而治愈，推
16、荐符合ABCC8或KCNJll基因父系遗传规律或多种药物治疗无效的患儿在术前行18氟多巴正电子发射断层扫描检查明确病灶类型，更好地确定术式。对于年长患儿需考虑胰岛素瘤可能，胰岛素瘤最小起病年龄25岁，其风险随年龄增大而增加。上腹部增强MRl及B超常有助于胰岛素瘤定位诊断；一般认为18氟-多巴PETCT用于病灶定位诊断CHI（2岁）的诊断敏感性大于68钱-艾塞那肽-4或68钱-1,4,7,Io-四氮杂环十二烷-1,4,7,Io-四乙酸-1-奈丙氨酸-奥曲肽-PETCT,而特异性相对较低，对疑似胰岛细胞瘤者应优先选择后者。（3）脑损伤的影像评估：新生儿低血糖脑损伤易导致广泛大脑皮质变薄、髓鞘形成延
17、迟，甚至皮质萎缩；MRl检查可发现双侧顶叶、枕叶脑白质神经胶质增生、皮质萎缩等，有抽搐发作需脑电图检查。四、治疗CHl临床低血糖程度轻重不一、病因不尽相同，建议尽早合理处理。1 .血糖控制目标：国外大多数中心建议将血糖控制目标下限保持在3.33.8mmol/Lo尽管血糖3.95.6mmol/L是最理想目标，但部分患儿血糖难以维持在理想范围内，为防止低血糖脑损伤的发生，推荐血糖控制安全目标为在正常喂养或鼻饲间隔情况下指尖血糖3.33.5mmol/Lo2 .低血糖紧急处理：（1）静脉葡萄糖输注：患儿无法进食或经口服喂养或治疗后仍持续低血糖，应立即给予2ml/kg10%葡萄糖静脉推注，尽量避免反复推
18、注葡萄糖，以免高糖触发更多胰岛素分泌；随后以8mg（kgmin）的糖速持续静脉输注，每1530分钟复测血糖，根据个体反应每次糖速可增加1mg(kgmin),直至血糖达标。糖速12.5mg/(kgmin)建议通过中心静脉输注高浓度葡萄糖，以避免容量负荷过高；CHI患儿易发生血栓，中心静脉置管后需加强导管护理监测。(2)胰高血糖素治疗：当静脉通路建立困难或持续低血糖时，可按胰高血糖素05lmg肌内注射或皮下注射，510g(kgh)静脉滴注一般可控制低血糖。长时间较高剂量胰高血糖素治疗时，需注意罕见的严重不良反应，如坏死性迁移性红斑、静脉血栓等。(3)其他处理：低血糖可导致脑水肿，高流量静脉葡萄糖输
19、注可影响水电解质平衡，需定期监测。3,慢性期药物治疗：CHl的治疗方法总体分为药物和手术治疗二类，首选药物治疗，一线药物为二氮嗪，二线药物为奥曲肽。(1)二氮嗪：起始5mg(kgd),分3次口服,据临床反应逐渐增加,最大量15mg(kgd),需合用氢氯曝嗪减少水肿发生。注意液体潴留、肺动脉高压等；婴儿可出现食欲抑制、多毛等；建议用药1周、出院后1个月复查血常规、肝肾功能电解质、尿酸，后每3个月随访。(2)奥曲肽：起始5g(kgd),每68小时皮下注射，视情逐渐增加，一般最大20g(kg-d)。常见短暂腹部不适、腹泻、胆结石、胆囊炎和肝醐升高。可见生长减速、心动过缓和长QT综合征；最严重不良反应
20、为坏死性小肠结肠炎，早产儿校正胎龄44周前不宜使用，小于胎龄儿谨慎使用；建议用药1周、出院后每13个月随访肝肾功能；每半年复查肝胆超声。(3)硝苯地平：0.25-2.50mg(kgd),分23次；仅可作为奥曲肽或二氮嗪治疗基础上的辅助用药。(4)研究型药物(治疗有效病例报道有限，潜在不良反应或使用经验有限未广泛使用，不推荐常规使用）：长效奥曲肽：1030mg次，每4周给药1次；奥曲肽微球制剂，肌内注射后血浆奥曲肽浓度第1天短暂增加，前2周保持很低浓度，第14-42天血药浓度增加，3次注射后达稳态浓度。不良反应和随访参见奥曲肽。兰瑞肽：起始每28天注射30mg,3次给药后根据临床反应调整为60、
21、90或12。mg,给药频率可延长至每6周1次，不良反应和随访参见奥曲肽。西罗莫司:起始0.5lmgm2,维持血药浓度515gL;多篇个例报道疗效良好且不良反应可耐受，但建议奥曲肽和二氮嗪联合治疗无效且不愿手术者试用；常见不良反应包括免疫抑制、黏膜炎、高脂血症、肝醐升高等，用前需伦理审查并知情同意。用药1周后监测血药浓度、血尿常规、肝肾功能，视情调整剂量；病情及药物浓度稳定后每13个月复查以上指标。4.手术治疗指征：（1）单药和多药联合治疗无效；（2）多药联合治疗仅部分有效，无法脱离持续静脉滴注葡萄糖；（3）单药或多药联合治疗均发生严重不良反应，无法继续治疗；（4）局灶型病灶或胰岛素瘤。大多数局
22、灶型CHI胰腺切除50%,术后绝大部分被治愈。弥漫型术后31%为正常血糖，20%为高血糖，49%为低血糖仍需药物治疗，若术后仍有低血糖,需进一步药物治疗和（或）频繁喂养，术后1周药物仍无法控制严重低血糖可再次手术。5,营养辅助治疗：国际上尚无CHl患儿经口喂养碳水化合物添加浓度的建议，考虑到渗透压等安全性，不同年龄段肠道喂养碳水化合物的具体浓度（包含配方本身和额外添加的碳水化合物总量）参考：07月龄10%（10g糖/10Oml奶，下同），712月龄10%15%,12岁15%,2-10岁20%,）10岁25%,根据患儿肠道耐受性和添加食物类型调整。9月龄后可尝试两餐间及夜间给予生玉米淀粉072.
23、5g/（kgd）,以1:2比例与凉白开水混合，每36小时1次。对于GLUDl和HADH基因致病性变异患儿，建议饮食干预，富含蛋白质食物搭配富含碳水化合物谷薯类食物同时摄入，以保证蛋白质的摄入并避免单独进食蛋白质而诱发低血糖，但饮食中蛋白质及碳水化合物最佳比例需个体化探索。五、出院计划及随访1.出院前空腹耐受能力评估：1月龄内耐受812h、112月龄耐受12h、1岁以上耐受18h禁食（不禁药和禁水）为出院后安全标准；空腹禁食耐受时间达不到上述标准的，告知家长个体化的喂养和用药间隔。2.血糖监测：建议患儿药物或者手术治疗有效后进行动态血糖监测，以评估治疗的有效性，发现血糖波动规律，改进用药和喂养方
24、式。出院后仍需每天34次监测末梢血糖（餐前及夜间），如血糖持续正常可适当减少监测次数或采用动态血糖监测减少痛苦。3,术后血糖异常的处理：术后仍存在CHI患儿可能需要持续治疗至38岁。术后若发生持续高血糖，治疗方法同1型糖尿病，但需个体化。术后应重点关注血糖上升趋势，每年进行糖化血红蛋白检测，达到0.06后每6个月检测1次;如果空腹血糖5.6mmol/L或随机血糖11.1mmolL,应停止使用升血糖药物并减少碳水化合物补充，行口服葡萄糖耐量试验明确血糖异常情况。4术后胰腺外分泌功能随访与监测：胰腺次全切术后，近2/3患儿可出现胰腺外分泌功能不全，可导致必需脂肪酸、脂溶性维生素、维生素BI2、微量
25、元素等缺乏。宜术前、出院前和出院后每612个月检测粪弹性蛋白醯、评估上述指标的血浆水平、必要时补充。5 .生长及精神运动发育监测：每36个月监测生长速率。定期评估神经系统发育情况，推荐患儿在25岁时进行诊断性神经发育测试，早期识别神经系统发育异常，早期干预。6 .预后：暂时性CHl缓解后血糖正常。持续性CHI患儿药物治疗至缓解的平均持续时间分别二氮嗪为57个月、生长抑素类似物为49个月。97%的局灶型CHl患儿术后被治愈。弥漫型CHI患儿术后随年龄增长高血糖发生率增加，到约13岁时高血糖发生率为100%。六、总结与展望二氮嗪、奥曲肽是CHI首选治疗药物，药物治疗失败以及局灶性病变患儿建议手术治疗，推荐诊治及随访过程需内分泌、外科、新生儿、营养科、康复、神经发育及护理多学科团队参与，提倡全生命周期医疗管理。胰高血糖素样肽-1拮抗剂、帕西瑞肽等新药和生酮饮食等新治疗方法也在研究中，相信未来会有更多治疗新方法。
