《胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的研究进展2024.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的研究进展2024.docx（18页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的研究进展2024摘要胰腺神经内分泌肿瘤近年来发病率呈逐年上升趋势，手术为主的综合治疗可使患者获得良好远期预后，但其根治性切除术后仍有复发风险，且复发意味着更差的预后。本文综述胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除术后复发的现状，从人口学特征、肿瘤学特征、血液循环标志物、影像与放射学特征、肿瘤免疫微环境与分子组学六方面总结复发高危因素，对现有的复发预测模型进行归纳和评价，并进一步探索随访与辅助治疗策略。胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasmszGEP-NENs)是一组起源于胃肠和胰腺的异质性肿瘤，
2、具有神经元表型和分泌神经肽和激素的能力，近年来发病率呈逐年上升趋势1其中,胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneoplasms/tumorsPNETS发病率在欧美人群GEP-NENS中排名第三，且19732012年发病率升高4.6倍(每年0.18/10万增加到0.82/10万I2,而在基于中国人群的回顾性研究中PNETs发病率占首位31.5%)30根据2019版WHO胰腺肿瘤分类,NENs分为何G1lKi-6720%)3个级别4o2020年中国PNETs诊疗指南指出以手术为主的综合治疗可使患者获得良好远期预后，但PNETS根治性切除术后仍有复发风险，且复发意味
3、着更差的预后。本文综述PNETS根治性切除术后复发的最新研究进展。一、PNETS根治性切除术后复发的现况目前，主要针对PNETS根治性切除术后复发的研究相对较少，且存在下述问题：不同国家和机构报告的不同原发部位发病率及术前术后辅助治疗存在显著异质性；早期对肿瘤认识不足，家族性综合征患者纳入存在不一致性；文献多为回顾性研究，对于复发的诊断和随访具有异质性且缺乏详细的病理数据，尤其是Ki-67指数和淋巴结状态。1.i等5Meta分析后得出高分化PNETs根治性切除术后综合复发率为13%,而AndreaSi等6则单独分析非功能性PNETs为21%Singh等7分析了19942012年之间936例GE
4、P-NENs患者临床数据，中位随访时间46.8个月,发现PNETS初次手术后复发率高于小肠和其他部位，3、5、10年复发率分别为26.5%、39.6%、57%oDong等8分析了1997至2016年间1020例接受PNETs手术切除的患者,154例(15.1%)在中位随访34.7个月后出现复发，肝脏和残余胰腺是最常见的复发部位，其他复发部位包括远处淋巴结、腹膜、肺、腹膜后等，且复发高峰位于术后2年内。Lamarca等9回顾文献后考虑到晚期主要存在肝脏转移复发的风险，建议PNETs长期随访10年以上。二、PNETS根治性切除术后复发的高危因素1.人口学特征：高龄已被证明在很多肿瘤中是较差生存时间
5、和疾病进展时间的有力预测因素，Chouliaras等10表明年龄（P=0.002）是复发的预测因子，但更多文献未见年龄与复发差异有统计学意义。DeRycke等11研究表明0（RhD+）型血患者在PNETs根治性切除后复发风险可能降低考虑与ABO糖基转移酶或糖基化模式及其组织炎症状态TNFa）/细胞间黏附（ICAM1）的改变相关，但其确切的潜在机制尚未得到充分研究。代谢综合征通常定义为肥胖、血压升高、血糖升高和血脂异常，Awwad等12发现初步根治性切除后，代谢综合征不影响复发风险，但与早期复发和复发后更差的预后相关。而在另一些研究中，术前血糖5.6mmolL13,以及术后糖尿病新发或恶化被认为
6、与复发风险增加独立相关，但使用二甲双服可降彳氐复发风险1402.肿瘤学特征:PNETS多为散发性但也存在遗传性肿瘤易感综合征患者，包括多发性内分泌肿瘤1型（MEN11vonHippel-Lindau病（VHLI1型神经纤维瘤病（NF1）和结节性硬化症（TSC）,Gudmundsdottir等15认为其与增加的复发风险无关。PNETS按照是否分泌激素分为功能性（F-PNET）与非功能性（NF-PNET）两大类，最常见的功能性PNETs是胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等。功能状态是PNETS的一个有利特征，仅有4%的病例被报道复发，F-PNET由于分泌激素而在早期被诊断,其预后仍主要受W瘤分级和
7、病理特征驱动161在NF-PNET中，通常由检查意外发现，但若出现症状（黄疸、疼痛、出血），则可能意味着更大的肿瘤（20mmI更高的分级（G2及以上或Ki-675%更频繁的淋巴血管和周围神经浸润，而这些特征被认为预示着更差的无复发生存期（RFS）6,17,18,19o除此之外，淋巴结转移与淋巴结比率是PNETS根治性手术后复发的独立预测因子19,20,无转移、13个、4个或更多阳性淋巴结3年RFS率分别为89%、83%、75%,且识别阳性淋巴结的概率与检查淋巴结的数量有关（建议检查至少13个）21o其他可能增加复发风险的因素包括：切缘阳性9L主胰管扩张22、胰胆管梗阻23L邻近器官侵袭241存
8、在坏死21L肿瘤沉积物25等，这些因素还有待进一步研究。近年来还有学者联合肿瘤宏观生长模式（膨胀/浸润）和显微镜下肿瘤边界状态（推挤/浸润），发现具有浸润/浸润状态的PNETs患者的总生存期（OS）和RFS显著缩短26o3.血液循环标志物：目前，PNETs尚无特异血清学预后标志物，以前的研究表明了嗜铝粒蛋白A（CgA）的潜力，Shanahan等27研究发现根治性切除PNETs的患者中，术前CgA水平升高与无病生存期（DFS）和OS呈负相关并且是DFS的唯一独立预测因子但其有效性还有待深究。近年来有人基于血清mRNA特征进行基因表达检测（NETeSt）,Modlin等28证明NETest比CgA
9、确定进展性疾病性能更佳（95%比57%）,成像一致性更高（91%比46%）,且术后的复发阳性预测率更高（94%比11%）,在进一步研究中，证明升高的术后第30天（POD30）NETest预测复发的准确率为94%,且术后POD30NETeSt随访分层可降低42%的成本29o另外外周炎性血液标志物可反映全身炎症反应，且在促进许多恶性肿瘤的肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，主要包括C反应蛋白（CRP）301淋巴细胞与单核细胞的比率（LMR）31、Y-谷氨酰转移酶与淋巴细胞比值指数(GLRI)32L血清碱性磷酸酶与白蛋白比率(APAR)33等，研究表明这些参数可一定程度预测PNETs根治性术后的复发。4.
10、影像与放射学特征：随着影像学技术的发展，PNETS术前评估更加细致而全面，主要包括CT、MRI及氟-18标记氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-FDGPET/CT)等。Okabe等34定义了不规则形状和(或)增强的肿瘤，发现其与同步肝转移、淋巴结转移、病理性包膜浸润、更大的肿瘤大小、更高分期和分级相关，使肿瘤复发风险增加(HR=13.6Han等35通过术前MRI发现门静脉和肠系膜上静脉的侵袭与1年复发显著相关，肿瘤大小、门静脉期寄氐增强、血管侵犯和胰胆管扩张亦可用于预测PNETs手术后的复发和不良DFSoHan等35进一步将门静脉侵犯分类，再次证实其可能是术后复发的预测因
11、子。Matsumoto等36研究认为18F-FDGPET/CT的SVmax2.0可能与更高的PNETs恶性潜能相关。近年来也有学者结合影像学研究表明肿瘤生长率TGR3m0.8的患者无进展生存时间PFS屈短HR=2.13),12个月时的进展风险更高37o随着影像学技术的不断提升，影像组学将在疾病预后预测中发挥重要作用。5 .肿瘤免疫微环境：PNETS中免疫细胞的浸润似乎高于中肠NETs,这可能是由于Pan-NETs的突变负担较高38oWei等39筛选出包括T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和肥大细胞等在内的六个免疫特征(CcLl9、IL-16.CD163、IRF4、CD8PT和CD8IT)创建了PN
12、ETs的Immunoscore(ISpnet)系统，并根据其表达水平的回归系数计算每例患者的免疫特征，根据截断值2.14将患者分为高风险和低风险，低风险患者的5年RFS更长(HR=O.061,P-67.AJeC分期.中怪口细胞浸润、巨虚细的浸润.中性粒如相施外陷阱.巨庭细胤眼外陷防0.866-Heidsma9.202261列线图NFG1/G2WD342Ki67.阳性淋巴结数量、神短侵犯0.770-MerOIa等.2022l评分系统肠颈NF+FG1/G2WD44167.ENETS分期.淋巴结比率、边爆状方0.730-注：NF,非功能性；F.功施性；WD,高分化；PD,低分化如表1所示，预测模型早
13、期主要以评分系统为主，具有相似临床病理学特征的患者分组为相应的风险类别（即低风险、中风险和高风险相比于评分系统，列线图将复杂的回归方程转变为可视化的图形，对于肿瘤学的预后有更高的预测价值。在上述风险预测模型中，研究人群大多是分化良好的G1/G2期NF-PNET,研究得到的风险因素中除两个影像学预测模型外，均涉及Ki-67（或组织学分级）,其他主要包括肿瘤大小、淋巴结转移及数量、血管/神经侵犯等，另外Fisher等53将血液循环标志物CgA纳入模型，Zhang等40和XU等42将肿瘤免疫微环境纳入模型,以此提高预测能力。最后，预测模型的准确性需要验证，包括内部独立验证、内部重复验证及外部验证，8
14、个预测模型未进行验证，需要进一步的研究证实。四、PNETS根治性切除术后的随访与辅助治疗策略PNETs根治性术后的随访内容包括临床症状、血液指标以及传统影像学检查和生长抑素受体（SSTR）显像，欧洲医学肿瘤学会指南（ESMo）建议：对于R0/R1切除的NETG1和NETG2且Ki-67低（5%）每3个月一次，在NETG3中每23个月一次，随着随访时间的增加，分期间隔可以延长10但此随访策略仅考虑到组织学分级和Ki-67指数，可能延误复发患者的治疗或者造成低风险患者的过度诊疗，仍需要根据复发风险进行更详尽的分组。分化良好的PNETS通常被认为是惰性，且预后良好，然而肿瘤复发会影响患者的OS（16
15、3个月比139个月fP4cm等高危复发因素的PNETsG2患者，可考虑行术后辅助治疗，推荐SSA（针对SSTR阳性的患者）;对于G3患者还可经验性地使用卡培他滨联合替莫嘤胺方案治疗。五、小结PNETS根治性术后总体复发转移率可高达13.7%36.2%,复发高危因素主要包括Ki-675%（或组织学分级G2及以上肿瘤大小20mm、淋巴结转移阳性、血管/神经侵犯、非RO切缘等，除此之外还可能有CTMRI18F-FDGPET/CT特征、肿瘤免疫微环境如ISPnet系统及基因与转录组学等。复发预测模型以评分系统与列线图为主，除上述主要危险因素外，CgA、肿瘤免疫微环境等在模型中的纳入可能会提高预测能力。
16、另外基于影像组学的预测模型亦表现出一定优势。最后PNETs根治性切除术后的随访策略目前主要依据Ki-67(或组织学分级)分层决定，但更细致的风险分层需要进一步研究使其更具成本效益。另外SSA作为具有高危因素患者的辅助治疗可提高OS和RFS,但术后辅助治疗效用需要更大规模的前瞻性随机对照试验进行验证。参考文献PaveIM.bergK,FakOniMetal.GastfoenteropancreaUcneuroendocrineneoplasms:ESMOClinicalPracticeGuideesfordiagnosistreatmentandfollow-up(J).AnnOncol2020
17、.31(7):84460.DOL10.1016jnnonc.2020.03304.DasariA,ShenC.HaIperinDletal.Trendsintheincidenceprevalence,andsurvivaloutcomesipatientswithneuroendocrinetumorsintheUnitedStates(JLJAMAOncol2017.3(10):1335-1342.DOL10.1001jamaonco12017.0589.3)FanJH.ZhangYQSiSS.etal.Anaton-wideretrospectcveepdemiologicalstudy
18、ofgastroenteropaneaticneuroendocrineeopUsmsinChiaJJ.Oncotarget2017.8(42):71699-71708.DOL10.18632oncotarget.17599.WNagtegaaUD,OdzeRDrKiimstraD.eal.The2019WHOclassificationoftumoursofthedigestiveSyStemULHistopathology.2020.76(2):182-188.DOt10.1111his.13975.5)1.iY.FanGzuF.etal.Mea-analyssofprognosticfa
19、ctorsforrecueneofresectedwell-differentiatedpaneaticneuroendocrinetumors(J.Neuroendocrinologyr2021.111(12):1231-1237.DOL10.1159/000514047.6)AndreasiV.RicdC.ParteiIiSzetal.Predictorsofdiseaserecurrenceaftercurativesurgeryfornonfunctioningpancreaticneuroendocrineneoplasms(NF-PanNENs):asystematicreview
20、andmetaanalysis.JEndocrinolInvest,2022,45(4):705-718.DOk10.1007s40618021-017Q5-2.团SinghSzChanDltMoodyketal.RecurrenceinresectedgastrocnteropaneaticneuroendocrinetumorsJ).JAMAOncol.2018,4(4):583-585.DOI:10.1001amaoncol2018.0024.)DongDH.ZhangXF,Lopez*AguarAG.etal.Resectionofpancreaticneuroendoinetumor
21、工definingpatternsandtimecourseofrecurence(J).HPBOxford),2020.22(2):215-223.DOI:10.1016j.hpb.2019.05.020.P)1.amarcaA,CIoustonH,BacriusoJ.eal.Followuprecommendationsaftercurativeresectionofwell-differentiatedneuroendocrinetumours:reviewofcurrentevidenceandClinioilpractice(J.JCIinMed.2019.8(10):1630.DO
22、J:10.3390jcm8l0160.IlOjChoUiiafaSfNewmanNAShukIaMzetal.Analysisofrecurrenceaftertheresectionofpancreatkneuroendocrinetum:1392-1400.DOL10.1007s11605-018-4011-7.119)ZaidiMY.Lopezonignetroendoentero*pancreaticneuroendocrineneoplasmsinprimaryandmetastaticsites:grademesenterictumourdepositsandemergingnov
23、etiesJ.JNeuroendocrinol.2021.33(8)13000.DOt10.111Mne.13000.26JAhnB,KimJXHongSM.Combinedinfiltrativemacroscopicgrowthpatternandinfiltrativemiao&copitumorborderstatusisanovelsurrogatemarkerofpoorprognosisinpatientswithPanaeatiCneuroendocrinetumor(J.ArchPatbolLabMedr2023,147(1):100*116.DOI:W.58S8arpa20
24、21-0475-OA.P7JSbanahanMASaIemA,FGhefAetal.ChrotnograninApredictssurvivalforrejectedpancreaticneucoendoinetumors(J.JSurgRet2016201(1):38-43.DOL10.101yssfc201S.10.006.28)ModIinlM,KiddM.FaIconiMetal.AmultigenomkliquidbiopsybomarkecforneuroendocrinetumordiseaseoutperformsCgAandhassurgicalandclinicalutii
25、tyJ.AnOnCoIV2021.32(11):1425-1433.DOt10.1016(j.annonc2021.0.1746.29)ModIinlM,KiddMFriIIingA.etal.Moleculargenomicassessmentusingabtood-basedmRNAygnature(NETest)iscost-effectiveandpredictsneuroendonetumorrecurrencewith94%accuracy(J).AnnSurg.2021,274(3):481-490.DOL10.1Q97/SLA.0000000000005026.30jPrima
26、vesiF,AndreasiVHoogwaterEetal.ApreoperativedinkalriskscoreincludingC*reactiveproenpredictshistologicaltumorcharacteristicsandpatientsurvivalaftersurgeryforsporadicnonfunctionalpancreaticneuroelocrneneoplasms:aninternationalmulticentercohortStUdyfJJ.CancersBaselh2020,12(5):1235.DOL10.339(VSnsrSl2051235.31JGaitamdi&A,PatdD,NiIuboINretal.MarkersofsystemicinflammatoryreonseareprognosticfactorsipatientswithPanaeatiCneuroendocrinetumors(PNETs)
