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1、山东省药品上市许可持有人主动开展已上市中药说明书安全信息修订操作指南一、目的为指导药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）主动开展已上市中药说明书安全信息项内容修订工作，根据药品管理法药品注册管理办法中药注册管理专门规定已上市中药变更事项及申报资料要求中药变更受理审查指南（试行）已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）等相关规定和要求，制定本操作指南。持有人作为药品说明书修订的责任主体，应在药品上市后主动开展相关研究，及时对药品说明书安全信息项内容进行修订，加强中药全生命周期管理，保障公众用药安全。二、适用范围本指南适用于指导山东省行政区域内持有人主动开展已上市中药说明书安全信息
2、修订工作，不具有强制性的法律约束力，仅供持有人主动开展已上市中药说明书安全信息修订时参考。三、基本要求（一）持有人是药品说明书修订的责任主体，鼓励持有人主动开展已上市中药说明书安全信息修订工作，及时对药品说明书安全信息项内容进行修订。（二）持有人应当对药品的非临床研究、临床试验、上市后研究、不良反应监测、文献资料、监管部门公开信息、已上市同类药品、典籍资料等信息综合研判，依据研究结果和不良反应监测数据等修订说明书安全信息项内容。（三）中药说明书安全信息修订应遵循中医药理论指导，依据现行法规、标准体系以及当前对中药安全性方面的认知水平开展。随着法规和标准的不断完善，以及科学认知的不断发展，本指南
3、的相关内容将适时进行调整。（四）中药说明书安全信息修订人员应具有中医、中药或相关专业知识背景，以中医药理论为指导，尽可能全面收集不良反应信息，综合分析中药安全性信息，修订内容文字表述应当科学、规范、准确。（五）持有人药物警戒部门可为已上市中药说明书安全信息修订工作的主导部门，其他部门参与，包括但不限于注册、研发、临床、生产、质量、销售、市场等部门。四、工作流程持有人主动开展药品说明书安全信息变更属于审批类变更，申请人依据已上市中药变更事项及申报资料要求向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。（一）补充申请受理时限参考药品注册管理办法相关时限要求：国家药品监督管理局药品审评中心在签收注册资
4、料后5个工作日内作出是否受理或补正的决定，审评时限为六十日，补充申请合并申报事项的，审评时限为八十日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为二百日。（二）申报资料清单及相关资料撰写要求药品上市许可持有人应按已上市中药变更事项及申报资料要求准备申报资料，目录及项目编号不能改变，不适用的项目应注明“不适用”并说明理由。申报资料应符合中药变更受理审查指南（试行）要求。持有人主动变更药品说明书中安全性内容，包括修订警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药理毒理】、【特殊人群用药】、【药物相互作用】等涉及安全信息的项目。1.立题目的与依据内容应当包括原制剂功能主治的安全性、
5、有效性内容概述，以及申请变更的目的和依据。示例：立题目的：本品功能主治为，其说明书安全信息为，为保障公众用药安全，现申请对说明书中【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】进行修订。立题依据：根据药品管理法中药注册管理专门规定的要求，持有人主动开展，对说明书中【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】等安全性信息进行补充完善。2.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明内容应当包括变更前后的说明书样稿，详细修订说明，以及本次说明书安全信息修订前后对比表。本部分基于“4.产品安全性相关资料综述”准备。如：序号原说明书拟修订说明书修订依据1【不良反应】2【注意事项】3.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明内容应
6、当包括变更前后的药品标签样稿，详细修订说明，以及本次标签安全信息修订前后对比表。本部分基于“4.产品安全性相关资料综述”准备。4 .产品安全性相关资料综述产品安全性相关资料综述，应根据变更内容对产品安全性相关资料进行总结，为警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、潜在用药风险的提示、特殊人群用药等说明书安全信息变更提供支持性证据。持有人需重点评估变更对药品安全性、有效性、临床使用等各方面的潜在影响，并对所有药品不良反应进行评价、分析，将针对性的措施反映在说明书相关项目中。产品安全性相关资料综述内容包括但不限于：药品不良反应监测数据（国家不良反应监测中心反馈的不良反应数据、企业自发收集的不
7、良反应数据）分析、持有人自主开展的安全性相关研究、文献报道分析、监管部门公开信息、同类药品说明书安全信息、典籍资料以及境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情况等。产品安全性相关资料内容应表述如下：（1）药品不良反应监测数据分析药品不良反应监测数据包括国家药品不良反应监测中心反馈报告、持有人自发收集报告，分析内容可从不良反应报告类型、转归情况、人口学特征、对原患病影响、合并用药情况、不良反应累及系统器官分类及报告率等方面进行表述。不良反应表现可按照不良反应术语（MedDRA或WHO-ART）进行规整，形成不良反应累及系统器官分类及表现表格。针对不良反应累及系统器官的分类，建议按照严重性和
8、报告率的顺序或分类进行呈现。由于上市后对药品不良反应/事件的监测通常难以精确计算其实际发生率，因此一般采用报告率作为参考指标，而不直接表述为“发生率”。对于严重不良反应病例报告应当逐例评价，关注肝、肾、心脏损害相关报告，关注与毒性药材相关的报告，必要时可召开专家论证会。(2)持有人自主开展的安全性相关研究上市前非临床研究、临床试验、上市后安全性研究发现的药品不良反应/事件，结合用药人群特点重点分析不良反应的发生率、严重性及转归情况。上市后安全性研究应根据研究内容及方法，对特殊用药人群、不良反应影响因素等进行表述。(3)文献检索情况对药品的上市前非临床研究、临床试验、上市后安全性研究、不良反应个
9、案报道等文献进行检索。对于非独家品种，还应综合同品种的文献及说明书安全信息进行检索。检索数据库要求：文献检索至少包括国内、国外分别两个知名数据库，如国内检索知网、万方、维普等，国外PubMedEmbaSe等。重点关注文献类型：个例药品不良反应报告、病例系列、病例报告汇总、毒理学相关研究、真实世界研究等。检索关键词：以通用名称、商品名称、关键组分等为关键词，筛选主题包括但不限于：不良反应、不良事件、安全性、毒性、副作用、禁忌、忌用等。文献检索结果分析：对上述筛选后涉及安全信息的文献进行逐篇表述，汇总文献中的不良反应报告，进行相关性分析。分析重点为涉及本品的个例药品不良反应报告、有潜在毒性关键组分
10、等。(4)监管部门公开信息查询国家药品监督管理局网站、药物警戒快讯及药品不良反应信息通报、世界卫生组织(WHo)及其他国家药品不良反应信息通报，以药品名称、关键组分为关键词，搜索全站，检索相关的安全性公告。(5)同类药品说明书安全信息通过药智网、用药助手等网站，查询不同企业同一药品、同类药品不同剂型说明书安全信息。(6)典籍资料对中华人民共和国药典中药大辞典医疗用毒性药品管理办法2023年兴奋剂目录公告等书籍资料进行检索，查询本品是否含有毒性中药材、兴奋剂成份，并对本品所含中药在性味归经、功能主治、配伍禁忌等方面归纳总结，为【禁忌】、【注意事项】提供参考。(7)安全性资料综合分析及结论综合上述
11、（1）-（6）信息，参考已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）修订细则，对本品安全信息进行归纳分析总结，在药品安全性相关资料综述中制定拟修订内容列表。警示语如果已上市的中药被发现存在严重的不良反应或潜在的重要安全性问题，需要在用药时给予警示，应当在说明书的标题下，使用加粗的黑体字来标注相关的警示语，以便医生和患者能够及时注意到并采取必要措施。警示语内容通常包括组方中含有较大毒性或配伍禁忌的药品、严重的不良反应以及发生严重不良反应应采取的措施、潜在的风险、使用上的限制等。含有化学药品（维生素类除外）的中药复方制剂，应注明本品含XX（化学药品通用名称）。不良反应汇总药品不良反应/事
12、件报告、相关研究及文献资料中不良反应/事件进行分析评价。应当详细列出该药品不良反应，并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出。建议对所有不良反应/事件进行分析评价，若某些不良反应术语不被纳入说明书【不良反应】项中，应给出明确的解释和说明。特别是针对严重不良反应的报告，需要明确分析所涉及的不良反应与药品的因果关联性。对于重要的不良反应，建议在药品说明书的【注意事项】部分提供更为详尽的描述。对于严重不良反应/事件仅有个案报告的，特别是如果这些反应或事件可能导致肝、肾等重要器官损伤时，出于用药安全的考虑，应当进行风险提示。【不良反应】修订意见常见格式示例：监测数据显示，本品可见以下不良反
13、应：按照器官系统分类，不良反应按例次数从大到小排序。本品有用药后出现的个案报道。禁忌本项内容详细列举不应使用该药品的各种情形，包括疾病/证候禁忌、特殊人群禁忌、联合用药禁忌等。禁忌的因素应考虑患者的年龄、性别、生理状态、疾病状态、伴随治疗，以及中医证候或体质等。对于【禁忌】项的修订，主要依据传统中医药理论对禁忌的深入理解，结合现有的安全性数据和相关资料的分析结果，对可能导致严重伤害的情形进行明确界定和限制。注意事项在药品使用过程中，需要特别注意的问题，包括根据中医证候、患者体质或肝、肾功能状况来决定是否需要慎用的情况，以及食物对药效的潜在影响。同时，需要密切观察和监测可能出现的症状或实验室检查
14、指标，以便及时发现并应对不良反应或其他异常情况。注意事项的更新和补充，主要依据中医药理论、现有的安全性数据以及深入的资料分析。如果在药物使用过程中发现新的问题，且这些问题在当前的药品说明书中并未提及，建议及时对【注意事项】部分进行修订和完善，以确保患者和医疗工作者能够全面、准确地了解用药的注意事项和潜在风险。特殊人群用药当通过不良反应监测或上市后的药品安全评估发现已上市的中药可能对孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年患者等特殊人群产生用药风险时，为确保患者的用药安全，应在药品说明书的【特殊人群用药】部分详细阐述并提示这些信息。这包括阐述药物对特定人群的潜在风险、提供用药建议或替代方案，并强调需要注意的
15、事项。5 .需要特别说明的情况若持有人收到国家反馈的某品种的不良反应监测数据较少，可侧重从以下相关内容进行分析：持有人自主开展安全性相关研究、文献报道、监管部门公开信息、同类药品说明书安全信息、典籍资料、关键组分等。持有人自主开展上市后研究，关注对个例不良反应报告、用药人群、风险相关影响因素的分析。6 .持有人说明书修订工作流程示意图MAH说明书修订工作流程示意图五、参考文献1.国家食品药品监督管理总局.药品说明书和标签管理规定.2006年.2 .国家食品药品监督管理总局.中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则.2006年.3 .国家食品药品监督管理总局.中成药非处方药说明书规范细则.2006年.4 .国家药典委员会.中华人民共和国药典.2020年版.5 .国家药品监督管理局.药品注册管理办法.2020年版.6 .国家药品监督管理局.已上市中药变更事项及申报资料要求.2021年版.7 .国家药品监督管理局药品审评中心.中药变更受理审查指南（试行）.2021年版.8 .国家药品监督管理局.已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）2022年版.
