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1、传染病防治：抗病毒药物内容提要本节简要介绍了临床上常用的抗疱疹病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒药物，抗艾滋病毒药物在“艾滋病”节介绍。临床上使用的抗病毒药物按其作用机制主要可分为两大类：在细胞水平直接抑制病毒复制的药物以及通过调节宿主的免疫应答而发挥抗病毒作用的药物（如干扰素）。第一类药物又可以按作用机制的不同进一步分为两种。第一种为最用的核甘（酸）类似物，通过竞争内源性核甘（酸）而抑制病毒DNA或RNA的合成，如临床上已广泛使用的核昔（酸）类似物类抗乙型肝炎病毒药物。第二种为基本病毒蛋白酶或蛋白质的抑制剂，如在抗流感病毒药物中，有些药物是通过作用于病毒粘附细胞或从细胞中释放过程中所
2、需的功能蛋白而发挥抗病毒作用。近年来，随着计算机技术、分子生物学技术、药物合成技术的发展和新的体外培养系统的发现与完善，抗病毒药物的研发较快，尤其是核昔类似物和蛋白酶抑制剂的研制更是如此，一批新的核昔类似物类和蛋白酶抑制剂抗病毒药物已用于或将要用于HIV、HBV、HCV感染的治疗。本文将按药物的功能类别，对现有的抗病毒药物作简要介绍，其中不包括抗艾滋病毒药物。一、抗疱疹病毒感染药物1、阿昔洛韦和伐昔洛韦阿昔洛韦（AeV,无环鸟昔）是嘿吟核昔衍生物，其抗病毒作用具有高度的选择性，这与其作用机制有关。阿昔洛韦在疱疹病毒感染的细胞内经磷酸化形成单磷酸阿昔洛韦后才能起抗病毒作用，而磷酸化需借助病毒编码
3、的胸腺嗑吟脱氧核昔激酶（TK）的作用，故在未受感染的细胞内，阿昔洛韦不能转化为单磷酸阿昔洛韦。单磷酸阿昔洛韦又经宿主细胞激酶的作用，转变成三磷酸阿昔洛韦。后者在感染单纯疱疹病毒细胞中的浓度比未感染细胞中高40100倍。三磷酸阿昔洛韦通过以下二方式抑制病毒：干扰病毒DNA聚合酶以抑制病毒；在DNA聚合酶的作用下，与增长的DNA链结合，造成DNA链的中断。阿昔洛韦为广谱抗病毒药物，主要对单纯疱疹病毒（HSV）1型和2型具强烈抑制作用，其抗病毒的活性比Ara-A强160倍。对其他的水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒、乙型肝炎病毒也有抑制作用。对巨细胞病毒的抑制作用相对较弱。乙型肝炎病毒的基因组内
4、尚未发现病毒编码TK的基因，对它的抑制作用推测是感染细胞内激酶将阿昔洛韦磷酸化成为三磷酸阿昔洛韦，从而抑制乙型肝炎病毒。少数VZV株因不产生TK而对AeV耐药。阿昔洛韦可作为单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物。每天IOnIg/kg,每8h静脉滴注，疗程10d。儿童112岁为6mgkg每8h一次，57d0阿昔洛韦对皮肤、粘膜疱疹的疗效也较为显著，需根据疾病的严重程度和病人能否口服，而选择阿昔洛韦静脉使用或口服给药。口服剂量一般为剂量为200mg-400mg,每日5次，疗程57天。对处于化疗期或器官移植后的病人，阿昔洛韦的预防性静脉用药可减少单纯疱疹病毒相关性疾病的发生率。VZV对阿昔洛韦的敏感性较差，
5、故治疗时常需较大的剂量。阿昔洛韦对巨细胞病毒感染的疗效较差。伐昔洛韦（VCV,明竹欣），又称为万乃洛韦，是阿昔洛韦前药,体内活性型为ACV三磷酸，为HSVDNA聚合酶底物竞争性抑制剂及DNA链末端终止剂。水溶解度比AeV好。口服吸收好,很快在人小肠壁及肝脏内被VCV水解酶迅速水解成ACV。VCV口服生物利用度为54.2%,比ACV（15%20%）高3倍。临床应用的剂量为口服500mg,bid,510天；治疗带状疱疹的剂量为口服100Omg,tid,7天d。口服万乃洛韦比阿昔洛韦更有效,在预防巨细胞病毒（CMV）疾病方面万乃洛韦更有优势。阿昔洛韦和伐昔洛韦安全性极好，而且患者一般对其有良好的耐受
6、性。它们常见的不良反应包括恶心，呕吐，头痛。主要的不良反应有肾功能不全和中枢神经系统（CNS）毒性。脱水和原有的肾功能不全有发展为肾功能损害的倾向。神经系统不良反应包括震颤，肌阵挛，精神错乱，昏睡，躁动，以及产生幻觉。肾功能不全易导致神经毒性。中性粒细胞减少症和骨髓毒性损害也有极少量的报道。尽管阿昔洛韦被广泛使用，但在免疫抑制剂治疗的患者单纯疱疹病毒抗药性却较少见（1%）,而在免疫力低下的患者中却比较高，包括艾滋病毒感染者（约为5%）或骨髓移植者（30%）。耐药及难治性水痘带状疱疹病毒均能感染高度免疫功能低下患者。静注瞬甲酸或西多福韦对于阿昔洛韦耐药病毒引起的感染可能有效。2.喷昔洛韦和泛昔洛
7、韦喷昔洛韦（PCV）为阿昔洛韦和更昔洛韦类似物。PCV在HSV感染细胞内由病毒编码的胸腺喀哽核昔激酶进行第一步磷酸化，生成PCV单磷酸衍生物，然后由细胞核甘酸激酶逐步磷酸化成PCV二磷酸及PCV三磷酸,PCV三磷酸为抗病毒活性化合物。其抗病毒作用机制与ACV三磷酸相似，为HSVDNA聚合酶底物竞争性抑制剂及DNA链末端终止剂。正常细胞内PeV三磷酸很少，故选择性强，对细胞毒性低。PCV三磷酸对HSVDNA聚合物酶的亲和力不如ACV三磷酸，但PCV三磷酸在感染细胞内被病毒胸昔激酶磷酸化效率比ACV高,PCV三磷酸浓度高，且持续时间长,PCV三磷酸在HSV感染细胞内半减期为1020h,故抗病毒活性
8、强而持久,用药次数比ACV少。PCV抗HSVT,HSV-2及VZV的活性与AeV相似，对人巨细胞病毒（HCMV）的抑制作用弱。口服喷昔洛韦的生物利用度小于2o目前喷昔洛韦的剂型仅有外用乳膏剂和静脉注射用粉针剂。主要用于治疗单纯疱疹病毒引起的感染，也可用于治疗带状疱疹病毒感染。泛昔洛韦（FeV）为喷昔洛韦的前药，FCV口服吸收快，在肠壁和肝脏由脱脂酶和黄喋吟氧化酶催化迅速转化为PCVo口服吸收好，其生物利用度平均为77%,高于阿昔洛韦。该药主要用于带状疱疹和单纯疱疹的治疗。治疗带状疱疹推荐剂量为每次25Omg或500mg,每日3次，连服7天，发疹48h内用药较好。治疗原发性单纯疱疹，每次250m
9、g,每日3次，连服5天。治疗复发性单纯疱疹，每次125mg,每日2次,连服510天。患者对喷昔洛韦（局部使用）有良好的耐受性，未见明显不良反应。大多数不良反应为局部刺激或轻度红斑。口服泛昔洛韦的不良反应包括头痛，头晕，恶心和腹泻。妊娠及哺乳妇女慎用。单纯疱疹病毒感染时很少出现喷昔洛韦耐药，但与阿昔洛韦类似，在免疫功能低下的患者却可出现耐药性（2.1%）。大多数阿昔洛韦耐药株与喷昔洛韦存在交叉耐药。3、更昔洛韦/伐更昔洛韦更昔洛韦（DHPG,）又称丙氧鸟甘，是去氧鸟昔类化合物，化学结构与阿昔洛韦相似，但在侧链上多一个羟基，使其能掺入宿主和病毒的DNA中，从而抑制DNA的合成，但对病毒DNA多聚酶
10、的抑制作用明显强于对宿主DNA多聚酶的抑制。该药可对抗多种病毒，包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及人疱疹病毒-8,它比阿昔洛韦能更有效的对抗HCMV和EB病毒，其抑制病毒作用较阿昔洛韦强25100倍。口服更昔洛韦的生物利用度非常低（小于给药量的5%）,故须静脉注射给药。90%的该品24h内通过肾脏排出，其血浆半减期为34h,细胞内半减期大于24ho在肾功能不全者应适当减量。透析可使更昔洛韦的血浆水平减少50%,透析后应补充药物的剂量。伐更昔洛韦（valganciclovir,VGCV）,又称为缴更昔洛韦，为更昔洛韦的前体药，口服后在肠道和肝脏中水解为更昔洛韦，发挥相同
11、的抗病毒机制，可口给药，生物利用度平均为60o更昔洛韦和伐更昔洛韦主要用于艾滋病人及其他免疫缺陷者并发的巨细胞病毒感染的治疗，如巨细胞病毒视网膜炎、骨髓移植后巨细胞病毒肺炎、胃肠炎等。推荐剂量每天为IOmg/kg,分2次静脉滴注，疗程23周。伐更昔洛韦为片剂，450mg片，口服900mg,每日2次,3周后减为900mg,每日1次,维持1周。口服伐更昔洛韦可有效防止器官移植者CMV感染，已有报道，161例口服该药防止CMV感染的器官移植者中仅1例发生感染，而不用药者CMV感染比例高达50%。在2型疱疹病毒感染，尤其是中枢神经系统时，推荐静脉注射更昔洛韦。骨髓抑制作用是更昔洛韦和伐更昔洛韦最常见的
12、毒性反应。在用药后约40%的患者的中性粒细胞低至l109L以下，20%的患者的血小板减至5109L以下，并可导致贫血。中性粒细胞低至0.5X107L时需停药。此外,发热，水肿,静脉炎，头痛，神经病变，定向障碍，恶心，食欲减退，皮疹，肌痛的情况也有报道。玻璃体内注射更昔洛韦可能会导致玻璃体出血和视网膜脱离。其他不良反应还有轻度的肝功能损害，尿肌酎升高，消化道症状等。持续使用更昔洛韦可产生抗药性，此时可使用瞬甲酸或西多福韦替代治疗。4、西多福韦西多福韦，是一种无环胞咯唳磷酸酯衍生物，又简写为HPMPC,在宿主细胞酶作用下磷酸化为其活性二磷酸形式。西多福韦二磷酸竞争性抑制病毒DNA聚合酶和病毒DNA
13、的合成。HPMPC不需病毒胸腺喀唳核昔激酶活化即可发挥抗病毒作用，具有广谱抗病毒活性，尤其对耐其他核甘类似物抗病毒药物的病毒株感染有效。HPMPC抗巨细胞病毒(HCMV)活性强，治疗指数比更昔洛韦(GCV)及瞬甲酸钠(PFA)分别高8及150倍。该药对HSV、VZV等也有抑制作用。HPMPe的口服生物利用度差度5%),需静脉给药。80%的药物以原形从尿排出，血浆半减期2.43.2小时，在细胞内HPMPC二磷酸为双相代谢代谢，半减期分别达24小时和65小时。与丙磺舒合用可阻断HPMPC从肾小管排泄,使HPMPC血浓度增加2倍。主要用于治疗不能耐受GCV及麟甲酸钠治疗或治疗无效的HCMV感染，可能
14、对其他巨细胞病毒感染(肺炎，肠胃炎)、阿昔洛韦或麟甲酸耐药的单纯疱疹病毒感染、人乳头状瘤病毒疾病、移植受体浸入性腺病毒感染以及肾移植患者BK病毒感染也有效。此外，动物在体试验数据显示西多福韦对天花、牛痘、猴痘感染有效。剂量为每次5mgkg,每周1次,2周以后每隔1周1次(与丙磺舒同用)。HPMPC具有剂量相关的肾毒性，引起肾小管功能障碍，临床上导致蛋白尿和血肌酎异常，须同时滴注丙璜舒和生理盐水减少肾毒性。当血清肌酎水平超过15mgdL时,或尿蛋白“+”以上时，应禁用该药。其他常见的不良反应包括腹泻，虚弱，恶心，呕吐，白细胞减少，发热，皮疹。尽管西多福韦持续应用不容易诱导抗药性，但已有单纯疱疹病
15、毒和巨细胞病毒抗药性的报道。5、瞬甲酸钠磷甲酸钠，为焦磷酸盐衍生物，是广谱抗病毒药，可竞争性地抑制病毒DNA聚合酶(包括巨细胞病毒,EB病毒,VZV,1、2型单纯疱疹病毒，乙型肝炎病毒)以及流感病毒RNA聚合酶，也可非竞争性地抑制逆转录病毒等。磷甲酸钠的作用机理与核甘类药物不同，为直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位，不涉及胸昔激酶(TK),故对胸苔激酶缺乏的耐药病毒株仍有抑制作用。磷甲酸钠因口服吸收差，生物利用度20%,通常需静脉给药。该药消除半减期为36h,血浆蛋白结合率约15%,可部分通过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为同期血药浓度的13%68%o其在体内不被代谢，主要由尿排出。由于药物的肾
16、毒性，当血清肌酎升高时，必须减少药量。瞬甲酸治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎与更昔洛韦同样有效，两者合用对顽固性视网膜炎比单用任何一种都有效。瞬甲酸治疗视网膜外巨细胞病毒感染疗效类似更昔洛韦。瞬甲酸对阿昔洛韦耐药单纯疱疹病毒、VZV感染也有效。艾滋病伴发巨细胞病毒视网膜炎时，每天60mgkg,分3次静脉滴注，每次持续2h,疗程23周。骨髓移植伴发巨细胞病毒视网膜炎感染者，除上述剂量外尚加维持量60mg/kg,每周5d,疗程216周。主要不良反应为肾毒性氮质血症和蛋白尿(发生率约1/3)o缓慢滴注加生理盐水水合可降低风险。其他常见的不良反应包括贫血(30%至50%的患者)、粒细胞减少症、胃肠道
17、症状等。还可能发生电解质紊乱，包括低血磷、低血钙、低血钾以及低血镁。瞬甲酸可以延长QT间期，与心律失常有关，包括室性心动过速，心室颤动，和尖端扭转。巨细胞病毒对瞬甲酸的抗药性并不常见，多见于长期应用。艾滋病患者患CMV视网膜炎时，治疗6个月的耐药率为13%,治疗12个月时耐药率可达到37%o6、福米韦生福米韦生(fomivirsen)是FDA批准上市的第一个CMVnlRNA反义寡核甘酸，可抑制CMV的复制，由21个硫代脱氧核甘酸组成，可用于艾滋病(AlDS)病人并发的CMV视网膜炎的局部治疗，疗效维持久,给药次数少，不良反应轻。目前可用作玻璃体内注射，对新诊断以及巨细胞病毒视网膜炎常规治疗失败
18、的病例都有效。玻璃体内注射福米韦生可能导致眼压升高、虹膜炎、玻璃体炎，10220%的患者可发生白内障。7、疱疹净和三氟胸昔疱疹净又称为碘昔、碘去氧尿哽或碘脱氧尿音(IDU)o三氟胸昔又称为曲氟尿昔。两者均是胸昔类似物，在病毒和细胞胸昔激酶作用下转化为活化三磷酸衍生物，可抑制病毒和细胞的DNA合成。因有细胞毒性反应，从而阻碍其在全身使用。目前这两种药物均用于局部治疗。疱疹净和三氟胸昔都可滴于眼内，用于治疗疱疹性角膜炎，三氟胸昔似乎更有效。此外，疱疹净与二甲基亚碉混合制剂已被一些国家用于黏膜疱疹病毒感染的局部治疗。三氟胸昔最常见的不良反应是暂时性烧伤或滴注时刺痛感以及眼睑水肿。8、阿糖腺昔阿糖腺昔
19、，一种腺昔类似物，现在只作为眼膏，用于急性结膜炎和单纯疱疹病毒角膜炎。临床活性似乎优于疱疹净。软膏的毒性包括结膜充血、灼伤以及刺激。二、抗流感病毒感染药物1、金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺是对称性三环活性胺，可对抗许多A型流感病毒。通过抑制A型流感病毒M2蛋白的离子通道功能，干扰病毒脱衣壳以及病毒基因组释放。金刚烷胺和金刚乙胺在症状出现的最初2天内使用，可缩短非复杂A型流感病毒感染的持续时间并降低其严重程度,但目前尚不能确定它们是否能减少发生并发症的风险。这两种药都有口服制剂，另有金刚烷胺胶囊和金刚乙胺片以及小儿糖浆。近几年，社区抗病毒药物耐药株的增加限制了这些药物的使用。金刚乙胺和金刚
20、烷胺可用于预防A型流感(金刚乙胺的有效率平均为66,金刚烷胺为74%)o用药预防的人群，仍可能发生亚临床感染以及免疫应答。金刚烷胺也可用于治疗帕金森病、药物诱导的锥体外系反应以及控制多发性硬化症的症状。10%-30%的年轻人服用成人剂量金刚烷胺，即200毫克/天后，可引起中枢神经系统不良反应，金刚乙胺则要低很多。神经系统不良反应包括焦虑、紧张、失眠等，老年人或有肾功能不全者更易发生。金刚烷胺和金刚乙胺(少数情况下)可能会增加癫痫发作的风险。这两种药都可引起肠胃不适。1%-5%的患者可发生体位性低血压。抗胆碱能不良反应包括口干，易见于服用金刚烷胺治疗的患者。M2单位点突变导致药物抗药性的出现，从
21、而使药物失效。这种耐药株，常出现在治疗过程中，而且可以传播。2005-2006年，美国A型流感病毒(H3N2)耐药株出现的频率高达92%。N型、H型和许多H5N1病毒也可出现抗药性。2、神经氨酸酶抑制剂流感病毒的扩散与其表面的2种糖蛋白有关，即血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA),二者均可与末端含有神经氨酸残基的受体相互作用。HA与被感染细胞表面的受体结合后，病毒开始入侵细胞。NA能够水解感染细胞表面糖蛋白末端的唾液酸与相邻糖基的2糖昔键。切除病毒表面和感染细胞表面的唾液酸，一方面破坏了细胞膜上的病毒特异性受体，使病毒从感染细胞膜上释放；另一方面，可以防止病毒从宿主细胞释放后形成聚集体，允许病毒
22、扩散并增强其感染能力。此外，呼吸道的粘蛋白中也含有神经氨酸残基，因此受体的破坏还可促进病毒从呼吸道粘液层向周围组织扩散。由于NA在流感病毒复制和传播中发挥重要作用，并且其活性中心的氨基酸组成高度保守，人们把焦点放在了以NA为靶点的选择性抑制剂的开发上。流感病毒神经氨酸酶抑制剂是一类新型的抗流感病毒药物，可选择性、竞争性地抑制流感病毒NA,使新形成的病毒无法从细胞表面释放，并使病毒自身聚集，阻断病毒在呼吸道粘膜分泌物中的传播。由于所有A型和B型流感病毒NA活性中心的氨基酸序列均高度保守，故若NA抑制剂对某一流感病毒的NA具有抑制作用，它对其他病毒的NA同样具有抑制作用。因此，神经氨酸酶抑制剂的疗
23、效明显优于其他抗流感病毒药物，具有良好的临床应用前景。目前已应用于临床的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦和奥司他韦二种。扎那米韦可选择性地抑制A型、B型流感病毒的神经氨酸酶的活性，在体外试验中的抗流感病毒的作用明显优于上述的金刚烷胺、金刚乙胺和利巴韦林。此外，在体外扎那米韦还能特异性地抑制A型鸟流感病毒的神经氨酸酶，对H5N1感染的小鼠也有保护作用。扎那米韦口服生物利用度低，只有2%,体内分布容积小，肾脏清除快，所以该药只能作为局部用药，经鼻腔或口腔吸入给药。一系列临床试验的结果显示，扎那米韦（IOnIgBid吸入）可以减少主要症状持续时间约12.5天，对发病3036小时内的患者疗效明显，并且可以减
24、少病程中解热镇痛药物的用量。扎那米韦还可用于流感的预防，健康成人每日一次吸入，用药4周，能有效预防流感季节的流感发生。由于此药只能吸入给药，而许多病人难以接受这种用药方式,例如婴幼儿和体质虚弱的老年人吸入用药存在困难,并且吸入用药在呼吸道内无法达到持续有效的药物浓度，所以也无法达到更高的保护效果。该药最常见的不良反应是有鼻部不适等。奥司他韦是第二个上市的神经氨酸酶抑制剂，商品名为TamifIUTM（达菲），对流感病毒的NA具有特异性的抑制作用，能够抑制流感病毒在机体内的扩散。体外实验显示，奥司他韦在极低浓度时就对流感病毒A和B各种亚型具有抑制作用o奥司他韦口服后经胃肠道迅速吸收，奥司他韦的绝对
25、生物利用度约为80%,食物对奥司他韦的药动学参数没有影响。多项随机、双盲和安慰剂对照的研究显示，奥司他韦治疗流感具有较好疗效，能够缩短病程、缓解症状、降低并发症的发生率及减少抗生素的用量。并且，奥司他韦对流感具有预防作用，能够降低流感的发生率。奥司他韦推荐应用于发病不超过2天，年龄，1岁者的流感的治疗。青少年和成人（N13岁）的治疗剂量为75mg,每天2次，共5d,肾功能严重损害时（CCr小于30mlmin）应减量为75mg,每天1次，共5do预防性用药推荐应用于与流感患者接触2天之内。年龄213岁者，剂量为75mg,每天1次，至少7d,当社区流感暴发时，服药时间应尽可能延长。奥司他韦还是目前
26、世界卫生组织推荐的防治高致病性禽流感药物。口服奥司他韦耐受性良好，均未发现毒性反应。口服奥司他韦最常见的不良反应为恶心和呕吐等。奥司他韦耐药的发生率很低，免疫力正常的成人，耐药率约1%左右。近期已在H5N1感染的患者中发现奥司他抗药性，扎那米韦对一些对奥司他韦耐药变异株仍有效。三、抗乙型肝炎病毒感染药物1、拉米夫定拉米夫定（3TC；商品名“贺普丁”）为二脱氧胞喀啸核昔类似物，在细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HIV逆转录酶和乙型肝炎病毒（HBV）抑制剂，也是此两种酶的底物。拉米夫定掺入病毒DNA链中，阻断病毒DNA链的合成，从而抑制HlV和HBV的复制。拉米夫定三磷
27、酸盐不干扰正常细胞脱氧核甘的代谢，对哺乳动物DNA聚合酶Q和B的抑制作用微弱，对哺乳动物DNA含量几无影响，对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。拉米夫定口服后吸收良好，生物利用度为80%-85%,与血清白蛋白结合率小于16%-36%,可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以原型经肾脏排泄，对肾功能减退者，需根据肌酎清除率调整剂量。妊娠期间不推荐使用该药。拉米夫定可用于治疗HIVT和HIV-2感染，单独应用易产生耐药性，与齐多夫定联合使用可减少耐药性。剂量为150mg,每天二次。拉米夫定也常用于慢性乙型肝炎的治疗。剂量为100mg,每天1次。对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治
28、疗的终点为HBeAg血清转换，在发生HBeAg血清转换后继续治疗6-12个月，以巩固疗效。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，拉米夫定的疗程不能确定，美国肝病研究会（AASLD）建议，拉米夫定治疗的终点应该为HBsAg的转阴。对于已经发生肝硬化的患者，拉米夫定可延缓肝硬化的进展,降低肝癌发生率。对于肝硬化患者，拉米夫定的疗程需要更长，甚至要终身治疗。其他3种核甘（酸）类似物（阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定）的疗程与拉米夫定类似。拉米夫定长期治疗会带来耐药性的增加。研究结果显示,拉米夫定治疗15年的基因耐药率分别为14%、38%、49%、66%和70%。YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸
29、）基序变异是导致HBV对拉米夫定的原因。发生YMDD变异后，多数患者出现ALT的反跳，偶尔可发生肝功能失代偿，甚至死亡（尤其是已有肝硬化患者）。因此，临床上应注意疗效与危害（YMDD变异）的平衡，治疗过程中必须定期监测HBVDNA水平和基因型耐药。与阿德福韦联合治疗可减少拉米夫定耐药性的产生。拉米夫定与其他3种核甘（酸）类似物（阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定）停药后部分患者可出现ALT反跳（尤其是未发生HBeAg血清转换者），多发生在停药后1年内（平均4个月内），少数可出现肝功能失代偿，甚至引起死亡。因此，在停用核甘（酸）类似物1年之内，应进行严密的临床随访。2、阿德福韦酯阿德福韦酯（DV；商品
30、名“贺维力”）是阿德福韦的前药。由于阿德福韦的胃肠道吸收较差，口服生物利用度很低，因而需制成阿德福韦的二特戊酰氧亚甲基酯，即阿德福韦酯。阿德福韦为无环喋吟类核甘酸类似物。阿德福韦酯易在胃肠道中吸收，口服吸收后，迅速被非特异性酶水解形成阿德福韦，再经两步磷酸酯化,形成阿德福韦二磷酸酯,后者可以与腺甘酸竞争性渗入病毒DNA链，作为终止物抑制DNA聚合酶,终止DNA新生链的合成,从而使病毒的复制受到抑制，具有抗逆转录病毒、乙型肝炎病毒（包括拉米夫定耐药HBV毒株）和疱疹病毒的作用。该药体内半衰期较长，约1236h,因而可以每日一次口服。口服吸收后,90%以上的药物不经过代谢直接由尿液排泄。阿德福韦的
31、不良反应较少，但剂量超过每日30mgd时，可引起肾毒性，推荐的剂量为每日IOIngd阿德福韦主要用于HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定耐药慢性乙肝患者的治疗，其抗HBV作用比拉米夫定稍差，HBV对阿德福韦的耐药率却远低于拉米夫定。对于核甘（酸）类似物初治患者，第15年的基因型耐药率分别为0%、3队11%,18%和29%,对于拉米夫定耐药患者，单用阿德福韦12年的耐药率分别为6.4%18%和25.4%oHBVRT区rtA181位和rtN236位变异是HBV对阿德福韦产生耐药的机制。拉米夫定和阿德福韦联合治疗可减少拉米夫定耐药患者对阿德福韦耐药率，故目前推荐：对于拉米夫定耐
32、药患者应在拉米夫定治疗基础上加用阿德福韦。由于阿德福韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。3、恩替卡韦恩替卡韦（ETV；商品名“博路定”）恩替卡韦是环戊基鸟昔类似物,经口服吸收后，在细胞内磷酸激酶作用下,磷酸化生成具有药物活性的三磷酸ETV（ETV-TP）,作用于HBVDNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个环节，从而抑制HBV的复制。同时恩替卡韦还对拉米夫定耐药株、阿德福韦耐药株具有较强的抑制作用。近期体内、体外研究发现，恩替卡韦对HlV也有一定的抑制作用，并可诱导HlV出现M184V变异。ETV比其他核昔类似物（如拉米夫定和泛昔洛韦等）更易被磷酸化，而这可能是其对HBV有高活
33、性的原因之一。由于恩替卡韦对HBV聚合酶具有高度的选择性，故其细胞毒性极低，选择指数大于8000。ETV口服吸收良好，生物利用度高，有效血浆半衰期在2024h,血浆蛋白结合率低。体内代谢率很低，主要在肾脏以原型排泄（约60%80%）,不良反应较少。在临床上，恩替卡韦已被用于慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、拉米夫定或阿德福韦耐药慢性乙型肝炎的治疗。对核甘（酸）初治的慢性乙型肝炎，恩替卡韦的剂量为0.5mg,每天一次；对于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，恩替卡韦的剂量为Img,每天一次。在已上市的核甘（酸）类似物中，恩替卡韦对HBVDNA的抑制作用作用最强，耐药率最低。对于核甘（酸）类似物初治患者，治疗4
34、年的基因型耐药率均低于1%；对于拉米夫定耐药患者，单用恩替卡韦治疗12年的耐药率分别为6%和8%。已知的恩替卡韦耐药相关的变异位点为rtT184.rtS202和rtM250V,但上述位点的单独变异并不引起耐药的发生，只有在M204V+L180M变异的基础上，出现上述任何一个位点变异,才导致耐药发生，表明恩替卡韦具有较高的耐药基因屏障，后者是恩替卡韦耐药率低的主要原因之一。由于恩替卡韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。4、替比夫定替比夫定（商品名“素比伏”）是一种合成的胸腺咯噫核昔类似物，可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式。替比夫定-5-三磷酸盐通过与HBVDNA聚合酶的
35、天然底物一胸腺喀咤-5-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5-三磷酸盐还可渗入病毒DNA,导致DNA链合成终止,从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链与第二条链合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-2三磷酸盐即使在浓度达到IoOUnIo1/L时对人细胞DNA聚合酶Q、B或Y也没有抑制作用，因此，对HBVDNA聚合酶具有高度选择性。该药对HIV无抑制作用。该药口服吸收良好，不受进食影响，在细胞内的半衰期为14小时。在体外和动物体内试验中，替比夫定未显示出遗传毒性和致畸性,对胚胎发育无不良作用，也未发现有潜在的致癌性。临床上的不良反应较少。在临床上该药已用于慢性乙型
36、肝炎的治疗，其抑制HBVDNA的作用优于拉米夫定。推荐剂量为600Ing,每天1次。该药的耐药率低于拉米夫定,对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎,治疗1年和2年的基因型耐药率分别为4.4%和21.6%；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，治疗1年和2年的基因型耐药率分别为2.7%和8.6%。目前发现，与替比夫定耐药相关的变异类型只有M204I（而不是M204V）。因此，该药与拉米夫定有交叉耐药性。5、替诺福韦酯替诺福韦酯（富马酸替诺福韦酯，TDF）是替诺福韦的前药。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此需进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马盐酸。替诺福韦化学结构与阿德福韦相似，属核甘酸类似物。TDF口服吸收后
37、很快就水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者可抑制HBV聚合酶和HlV逆转录酶，阻止DNA链的延伸。替诺福韦对HBV野毒株的作用优于阿德福韦，对目前的核昔类似物耐药HBV毒株均有较强的作用。替诺福韦酯与食物同服时生物利用度可增大约40%,替诺福韦双磷酸盐在细胞内的半寿期约为IOh,可1天给药1次。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%80%以原形经尿液排出体外。在临床上该药可治疗HIV/HBV混合感染，与其他逆转录酶抑制剂合用治疗HIVT感染，但尚未批准治疗单独HBV感染的治疗。剂量为每次300mg,每日1次，与食物同服。常见的不良
38、反应主要是胃肠道反应。中-重度肾功能不全的患者（50mlmin）,替诺福韦的肾脏清除明显下降，不建议用于肾功能不全患者。由于替诺福韦具有较强的抗HBV野毒株及核昔类似物耐药株的作用，耐药性低，且无明显的肾毒性，口服耐受性好，故在慢性乙型肝炎的治疗中具有广阔的前景。6、干扰素是人体受各种诱导物刺激而产生的一类蛋白质，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖作用，因而抑制病毒的生长。干扰素可分为Q、B、Y三种主要类型，它们分别为人白细胞干扰素、人纤维母细胞干扰素和人免疫细胞干扰素。具有抗病毒作用的干扰素主要是干扰素与B干扰素，其中，干扰素抗病毒作用最显著，在临床上应用最为广泛，所用者大多为基因重组干扰素。干扰
39、素并不直接进入宿主细胞杀伤病毒，而是在细胞表面与特殊受体结合，诱导产生二十余种细胞蛋白，其中某些蛋白对不同病毒具特殊抑制作用。针对不同宿主细胞和不同病毒，干扰素可通过抑制病毒进入宿主细胞，阻止其脱壳、mRNA的合成或甲基化，阻止病毒蛋白的翻译或病毒装配和释放等而抑制病毒的生长繁殖。另一方面干扰素并可作用于机体免疫系统，包括增加前炎性细胞因子的产生，增强（低浓度）或抑制（高浓度）抗体生成，增强NK细胞活性、巨噬细胞的吞噬作用和溶细胞作用，抑制巨噬细胞移动，增强细胞表面MHC抗原的表达、细胞毒T淋巴细胞的溶解作用、IgE介导的组胺释放、淋巴细胞和辅助细胞FC受体表达等。总之，干扰素通过其抗病毒作用
40、和对免疫反应的调节作用而减轻和消除病毒感染。但在某些病毒感染中，干扰素亦产生一些全身症状和引起组织损伤。在临床上，具有显著抗病毒作用的主要是Q干扰素，多用于治疗慢性病毒性肝炎，包括慢性乙型和丙型肝炎。由于普通Q干扰素疗效不理想，且每周需多次给药，故目前已被聚乙二醇化干扰素所取代。目前，市场上有两种聚乙二醇化干扰素，即40KD的q-2a聚乙二醇化干扰素（PEGASYS,商品名“派罗欣”）和12KD的-2b聚乙二醇化干扰素（Pegintron,商品名“佩乐能”），均已被批准用于慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治疗，每周给药一次，派罗欣每次135-180g,佩乐能每次Lo-L5g/Kg体重,皮下注射。治疗过
41、程中常需根据外周血中性粒细胞计数调整干扰素的剂量。在治疗慢性丙型肝炎时需与利巴韦林联合应用，单用疗效较低。干扰素不良反应较多，包括流感样综合症，出现不同程度发热、寒战、全身不适、肌痛；部分患者有骨髓暂时抑制，出现白细胞（尤其是中性粒细胞）和血小板减低，停药后可恢复；1/3病例轻度脱发；心动过速；偶可诱发癫痫、抑郁症等。四、抗丙型肝炎病毒药物1、利巴韦林利巴韦林（三氮嗖核甘，病毒嗖，ribavirin）系鸟昔、次黄喋吟核昔类似物。为广谱抗病毒药物，药物本身并无直接灭活作用。其作用机理是药物进入细胞后磷酸化为利巴韦林单磷酸，能竞争地抑制肌昔-5-单磷酸脱氢酶，使肌昔单磷酸不能转化为次黄喋吟单磷酸，
42、阻断鸟昔单磷酸的合成,从而抑制多种DNA和RNA病毒的复制。口服吸收迅速，生物利用度约45%,几乎不与血浆蛋白结合，。药物在呼吸道分泌物中的浓度高于血药浓度。长期用药后脑脊液内药物浓度可达同时期血药浓度的67%。药物能进入红细胞内，并在其中蓄积，引起溶血性贫血。可透过胎盘，也能进入乳汁。该药水溶性好，可作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒性支气管炎和肺炎，甲、乙型流感和副流感病毒I、In型感染。静脉滴注时，成人每日500-100Omg,分2次给药，每次静滴20分钟以上。疗程3-7天。治疗拉沙热、流行性出血热等严重病例时，成人首剂静滴2g,继以每8小时0.5-lg,共10天。长期使用该药可致贫血，为
43、可逆性。静脉给药引起血胆红素增高者可高达25o因动物试验可致畸胎，故孕妇慎用。在临床上，利巴韦林的另一个主要适应证为慢性丙型肝炎。利巴韦林与干扰素联合应用已成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案。在联合治疗方案中，利巴韦林的剂量应在每日16mgkg体重以上，但一天总量不宜超过1200mg在临床上利巴韦林的剂量需根据体重进行调整，体重大于80Kg者，剂量为1200mg天；体重在6080Kg之间者，为900Iooomg/天，体重低于60Kg者,为800mg天，安全性较好。利巴韦林单独应用对慢性丙型肝炎无效，故一定要与。干扰素联合应用。在干扰素联合利巴韦林抗HCV的治疗中，利巴韦林作用的可能机制为：细胞内磷
44、酸化的利巴韦林产物可轻度的抑制HCVNS5BRNA多聚酶的活性；作为病毒的诱变剂，导致病毒基因组的编码错误，降低感染性病毒的产生；抑制宿主次黄喋吟核甘单磷酸脱氢酶的活性，导致细胞内三磷酸鸟甘池的耗竭，影响病毒RNA的合成；利巴韦林有免疫调节作用，能使病毒免疫应答从Th2型转向ThI型，增加ThI型细胞因子（白细胞介素2、干扰素Y）和肿瘤坏死因子的产生，诱导宿主T淋巴细胞介导的免疫应答，增加病毒感染细胞的清除。为了克服利巴韦林诱导引起溶血的不良反应，目前正在研究的有两种新型的利巴韦林类似物即LeVoVirin和ViramidineoLeVoVirin是利巴韦林的左旋对映异构体，具有与利巴韦林相似
45、的免疫调节活性，毒性低，耐受性良好,以非磷酸化的形式自尿液排泄，从而避免了在红细胞中蓄积而产生的不良反应。Viramidine是一种利巴韦林的非活性原型药，在肝细胞腺昔脱氨酶的作用下脱去氨基转化为利巴韦林，使得利巴韦林在肝中而非红细胞中蓄积，因此其对红细胞的毒性较利巴韦林明显降低，耐受性也明显增加。2、干扰素。干扰素是治疗丙型肝炎的主要药物，但其单用的疗效较差，仅限于对利巴韦林有禁忌症的患者。与利巴韦林联合应用可使疗效显著提高，是目前慢性丙型肝炎的标准治疗方案。有关干扰素的作用机制、剂量、不良反应等可参见抗乙型肝炎病毒药物。思考题：1 .简述神经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物的作用机制。2 .简述可经静脉应用的抗疱疹病毒药物。3 .简述抗乙型肝炎病毒药物的种类及特点。
