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1、,结直肠癌肝转移的综合治疗,全世界结直肠癌病人有多少?,1980年 57.21万1985年67.8万+18.4%1990年78.3万+15.5%2000年94.5万+20.7%2002年 102.3万+8.3%,结直肠癌常见，发病率呈上升趋势！,全世界每年以2%速度上升中国上海每年以4.2%速度上升,结直肠癌死亡情况（中国）,死亡率（1/10万）,杨玲等.中国卫生统计，2005；22（4）：218-231,大肠癌常见转移器官,肝脏 肺部 骨骼-确诊时 15-25%5%1%尸检时 50-70%25-45%5-10%,肝脏是最常见转移部位,结直肠癌肝转移的发生情况,20,25,70,治疗还是放弃?
2、,不治疗：中位生存期仅为510个月不能手术者予其它综合治疗：中位生存期1年积极有效的治疗：中位生存时间28-40月,结直肠癌肝转移治疗方法,局部治疗（部分）肝切除 放疗化疗栓塞(PVE)肝脏隔离灌注化疗局部消融治疗射频消融酒精注射冷冻消融,全身化疗可手术者术后辅助不可手术者新辅助晚期患者姑息治疗,肝转移,单发,9%,多发可切除20%,不可切除71%,结直肠癌肝转移治疗方法,手术治疗,结直肠癌肝转移术后生存及死亡情况,van de Velde CJH.Annals of Oncology 2005;16(Supplement 2):144149.,结论:手术是最有效的治疗，能切就切。,WHO i
3、s resectable?,原发接受灶和转移灶都必需可以R0切除以解剖及疾病程度为基础的完全性切除并保留充分的肝功能没有肝外不可切除病变不能切除者新辅助化疗后重新评估，所有原来病灶都需切除,手术切除指症,至少保留3根肝静脉中的1根尽可能达到1 cm切缘残肝容积:30%完整切除肿瘤肝转移灶数4个，或转移灶4个，但肿瘤小、且多位于周边或局限于半肝者，肝切除量低于50；不伴有其他远处转移或腹腔和肝门部淋巴结转移,Nordlinger 2005,结直肠癌肝转移新观念,约30%IV 期患者肝脏是唯一的转移部位肝转移 远处转移 may not be so far不可治愈 潜在治愈CRC 肝转移应积极综合治
4、疗,Sasson A.R.et al;Seminars in Oncology,2002,结直肠癌,肝脏转移,可手术切除 1020%,无法手术切除 8090%,2%5-year survival,30%5-year survival,结论:初诊切除率低,提高切除率成为提高疗效关键。,如何提高CRC肝脏转移瘤切除率？,常规化疗强烈化疗化疗联合靶项药物,138,138,335,化疗=1104,化疗后切除,明确不可切除最初不可切除可切除,800600400200 0,12.5%,87.5%,966,10%,23%,33%,77%,先手术切除,平均10个疗程（范围3-39）,Adam R,et al.
5、,Ann Surgery.2004 Oct;240(4):644-57.,降低不可切除的转移性结直肠癌的分期,年,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,生存率(%),91%,48%,30%,66%,33%,23%,52%,p=0.01,Adam R,et al.Ann Surg 2004;240:644658,可切除:335最初无法切除:138未接受手术治疗,大肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率,Paul Brousse Hospital-473 patients(April 88 July 99),0,降低肝转移灶的分期,20,切除率和有效率之间有
6、显著相关性,Folprecht et al.Ann Oncol 2005;16:1311-1319.,Resection rate,Response rate,切除率与有效率之间极其相关切除率:新的终点当前的化疗可使1015%的患者通过肝脏手术得到挽救这部分患者的生存获益显著:5年生存率为30%10年生存率为20%,转移灶切除率与肿瘤缓解率,如何提高CRC肝脏转移瘤切除率？,常规化疗强烈化疗化疗联合靶向药物,FOLFOXIRI 比较 FOLFIRI,入组病人:不可切除 肝转移,R,FOLFIRICPT-11180 mg/m2 d1LV100 mg/m2 d1,25-FU400 mg/m2 静注
7、 d1,25-FU600 mg/m2 22h d1,22 周 x 12 周期,FOLFOXIRICPT-11165 mg/m2 d1Oxali 85 mg/m2 d1LV200 mg/m2 d15-FU 3200 mg/m2 48h d1 2 周 x 12 周期,Falcone et al.,ASCO 2007,*独立评价;67%2 线 FOLFOX,Falcone et al.,ASCO 2007,FOLFOXIRI 比较 FOLFIRI,如何提高CRC肝脏转移瘤切除率？,常规化疗强烈化疗化疗联合靶向药物,II期研究：C225用于不能切除的肝转移患者,Rougter P et al.Eur
8、J Cancer Suppl 2005Folprecht G,et al.Ann Oncol.2005,转移性结直肠癌的一线治疗:随机对照研究的反应率,39,47,36,46,0,10,20,30,40,50,60,Response rate,Percentage(%),21%,28%,CRYSTAL(n=599/599),OPUS(n=168/169),FOLFIRI,FOLFOX,CRYSTAL 研究亚组分析:仅有肝转移者的PFS,Progression-free survival time(months),PFS estimate,Cetuximab+FOLFIRI,n=122,FOLF
9、IRI,n=134,HR=0.637;95%CI=0.432-0.941,Stratified log-rank p-value=0.023,9.2 mo,11.4 mo,Subjects at risk,FOLFIRI alone,134,115,93,68,36,18,6,3,7,4,1,Cetuximab+FOLFIRI,122,100,84,74,51,26,15,6,2,1,1,2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000,FOLFIRI alone(n=134),ERBITUX+FOLFIRI(n=122),Phase III CRYSTAL
10、study:转移灶局限于肝脏，行R0切除,4.5%,9.8%,切除后无残留病灶(R0),0,2,4,6,8,10,12,14,病人数,Van Cutsem E,et al.ECCO 2007(Abstract No.3001;updated information presented),FOLFOX-4 alone(n=168),ERBITUX+FOLFOX-4(n=169),Phase II OPUS study:切除率,Bokemeyer C,et al.ECCO 2007(Abstract No.3004;updated information presented),总体切除率,R0切除
11、率,比率（）,比率（）,CRYSTAL 启示:C225与K-RAS,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,Mos,PFS Estimate,16,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS mutation(n=192)HR:1.07;P=.47,2,6,10,14,Median PFS cetuximab+FOLIFIRI:7.6 mos,Median PFS FOLIFIRI:8.1 mos,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,Van Cutsem E,et al.ASCO 2008.Abstract 2.,K-RAS突变型C225无效,CRY
12、STAL 试验:C225与K-RAS,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,Mos,18,Cetuximab+FOLFIRI,FOLFIRI,WT KRAS(n=348):HR:0.68;P=.017,2,6,10,14,Median PFS cetuximab+FOLIFIRI:9.9 mos,Median PFS FOLIFIRI:8.7 mos,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,16,1-yr PFS rate:43%,Van Cutsem E,et al.ASCO 2008.Abstract 2.,1-yr PFS rate:25%,PFS Estimat
13、e,K-RAS野生型推荐使用C225,结直肠癌肝转移新辅助化疗的问题,新辅助化疗后“CR”真的是完全缓解吗？影像学CR是否追求的目标？新辅助化疗多长时间为宜？,切除所有既往转移灶的部位,Update from Adam R et al.Ann Surg 2004,基于患者的评估Paul Brousse Hospital-1988-2003,1512例肝转移不能切除的mCRC患者,205例化疗有效者切除肝转移灶,12例患者(6%)的肿瘤完全坏死,化疗后影像学检查显示有66例患者的肝转移灶消失,手术探察,15 例患者肝脏病灶部位切除,31例患者肝脏病灶部位保留,12例患者病灶部位查见肿瘤细胞,原位
14、置复发者 23例,55/66(83%)肝转移灶未治愈,肝转移病灶肉眼可见:20 例,肝转移病灶肉眼不可见:46 例,基于病灶的评估,Nordlinger et al.ASCO 2006,30%,80%,74%,新辅助化疗后的肉眼CR:外周有20%的活细胞,Courtesy of Professor Gilles Mentha,University of Geneva,结 论,在影像学检查显示完全缓解的患者中，仍有大部分的病灶未治愈。一旦病灶可切除，应尽快进行手术,化疗相关肝损伤 chemotherapy-associated Liver Injury,化疗可以引起肝实质的病理学改变（patho
15、logic changes of liver parenchyma）化疗相关脂肪性肝炎（steatohepatitis）脉管变化,脂肪变和脂肪性肝炎:见于伊立替康治疗,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.,肝窦阻塞综合征见于奥沙利铂,但未见于伊立替康,Courtesy of Professor Gilles Mentha,University of Geneva,406 cases enrolled248（61.1）accepted chemotherapy before operation,Chemotherapy-associat
16、ed Liver Injury,Jean-Nicolas Vauthey et al.J Clin Oncol 24:2065-2072,2006,Liver Toxicity of Neoadjuvant Therapy:Combined Study,Patients with steatohepatitis had a higher 90-day mortality rate compared with patients who did not have steatohepatitis(14.7%vs 1.6%;P=0.001),*P=0.00001P=0.0001(Comparison
17、of each group vs no chemotherapy),Vauthey J,et al.J Clin Oncol.2006;24:2065.,化疗相关肝损伤,Oxaliplatin-based 方案增加肝窦状隙扩张风险Irinotecan-based方案增加脂肪样肝炎风险脂肪样肝炎增加手术死亡风险Oxaliplatin-based 方案并不增加手术死亡风险Irinotecan-based方案增加手术死亡风险约3%结论：可切除肝转移推荐Oxaliplatin-based 方案。不可切除肝转移应个体化选择。,mCRC患者接受化疗加贝伐单抗减轻肝损伤,P=0.006,P=0.006,任何
18、级别,2-3级,肝窦扩张,Ribere et al.Cancer 2007,但是，还有一些困扰的问题,尚有一定比例结直肠癌对化疗敏感性不高对于新辅助化疗不敏感患者，从诊断明确至实施手术需时两个月以上,术前新辅助化疗不但不能使其受益,反而有延误病情之虞新辅助化疗对肝脏的损伤正逐步引起重视，是否对手术构成影响在进一步研究中。,结直肠癌肝转移术后化疗,辅助化疗:AURC 9002,R,Surgery,5-FU+LV days 1-5 every 4 weeks x 6,Surgery,171 patients Resected liver metastases 95%had 3 or fewer G
19、oal:Improved DFS,Portier,G.et al.J Clin Oncol 2006;24:4976-4982.,GroupMedian DFSSurgery17.6 monthsChemotherapy24.4 months(p=0.028),Chemotherapy,No chemotherapy,Months,0,6,24,36,42,60,66,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,12,18,30,48,54,72,78,84,Survival(%),肝切除术后无病生存期,Portier,G.et al.J Clin Oncol 2006;
20、24:4976-4982.,结论:CRC肝转移术后5-FU/CF化疗提高生存。,结论：CRC肝转移术后辅助化疗不推荐使用IRI。,Nordlinger B 等,EORTC组间III期研究40983 EPOC的最终结果,评价围手术FOLFOX4化疗用于可切除的结直肠癌肝转移患者,一项可能改变结直肠癌肝转移治疗模式的研究,EPOC:研究设计,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 个周期(3个月),N=364,6 个周期(3个月),主要终点:PFS次要终点:安全性,EORTC 40983:结果,肝转移灶的大小缩小将近30 缩小中位数13 mm FOLFOX组和无化疗组相比，两组的
21、肿瘤大小有显著差异 33.5 mm 比 45 mm,开始术后化疗 115,EPOC:试验流程,知情同意,随机分组:364,术前术后化疗182,手术182,不合格,11,11,开始术前 化疗 171,切除 152,切除151,影像学检查显示可切除,手术时诊断可切除,Nordlinger et al.ASCO 2007:Abstract LBA5.,EORTC 40983:Progression-Free Survival in Resected Patients,HR=0.73;CI:0.55-0.97,p=0.025,Surgery only,Periop CT,33.2%,42.4%,+9.
22、2%At 3 years,(years),0,1,2,3,4,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Number of patients at risk:,152,85,59,39,24,10,151,118,76,45,23,6,Surgery only,Periop CT,Nordlinger B,et al.ASCO 2007.Abstract LBA5.,结论：CRC肝转移围手术期化疗可提高生存。,不可切除肝转移的姑息化疗,Bevacizumab Beyond First Progression:BRiTE Study,Patients with p
23、reviously untreated metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab in combination with first-line chemotherapy,First PD(N=1445*),No treatment(n=253),CT/EGFR inhibitor without Bevacizumab(n=531),CT/EGFR inhibitor with Bevacizumab(n=642),Grothey A,et al.ASCO 2007.Abstract 4036.,Exploratory,observa
24、tional,nonrandomized analysis,*19 pts excluded from bevacizumab beyond progression analysis,Bevacizumab Beyond First Progression:BRiTE Study,Multivariate analysisUse of bevacizumab beyond first progression significantly and independently associated with better survival outcomes,Grothey A,et al.ASCO
25、2007.Abstract 4036.,结论：CRC肝转移姑息化疗五药原则可能成为新标准。,结直肠癌肝转移治疗方法,局部治疗（部分）肝切除 放疗化疗栓塞(PVE)肝脏隔离灌注化疗局部消融治疗射频消融酒精注射冷冻消融,全身化疗可手术者术后辅助不可手术者新辅助晚期患者姑息治疗,肝动脉内灌注Memorial Sloan-Kettering Randomized Study,156 例手术切除肝转移病人,R,术后4周开始5-FU/CF+2周后肝动脉灌注FDUR+DEX连续2周;休息1周(6个周期),术后5-FU/CF4周方案化疗（6个周期）,Kemeny N,et al.N Engl J Med.19
26、99;341:2039-2048,*所有病人随访的最短时间为6年，中位随访时间为10.3年。,150,Months after resection,Monotherapy,Combined therapy,Proportion surviving,100,50,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,肝动脉灌注VS单纯的系统化疗,Kemeny N,et al.N Engl J Med.2005;352:734.,0,局部治疗-射频消融,结直肠癌肝转移 射频消融,418例患者：仅肝转移结直肠癌（剖腹术证实）,348例患者：可供选择治疗,158例未能肯定完全切除,190例仅手术切除,101例射
27、频消融,57例切除+射频消融,70例不能切除和射频消融,总生存时间,无复发生存时间,总生存时间（不能切除患者）,放射治疗,全肝对放疗耐受剂量较低放疗诱导的肝脏疾病无黄疸性肝脏增大腹水转氨酶升高胃肠道出血、穿孔窦道形成肠梗阻安全给予较高放疗剂量的挑战,三维适型放射治疗调强放射治疗立体定向体部放射治疗图像指导的放射治疗呼吸门控技术的应用超分割放射治疗（1.5Gy/f 2f/d 70-90Gy）,放射治疗,Dawson LA,2008 ASCO meeting.,CT/MRI,是,否,FDG-PET,系统化疗?,缩小到可以手术切除CT/MRI,切除?,否,切除?,系统化疗?,剖腹探察+术中超声,切除?,切除射频消融?,否,是,切除?,是,否,是,结直肠癌肝转移的处理多学科综合治疗决策,Home messages,CRC肝转移仍有可能治愈手术是治愈的前提，综合治疗是基础新辅助化疗能增加手术R0切除率影像学CR不等于PCR影像学CR不应成为新辅助化疗目标新辅助化疗具有一定肝损害 OXA-肝窦扩张 IRI-脂肪样肝炎新辅化药物的选择必需个体化：K-RAS新辅助化疗时间长短要综合考虑：越短越好！CRC肝转移术后辅助化疗可提高生存：FOLFOX 5-FU/LV不可切除肝转移化疗+局部毁损值得探索,
