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1、传染病防治：病毒性肝炎内容提要本节介绍了甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎的流行病学、临床表现、治疗和预防。重点介绍了慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物、适应证、最新的推荐治疗方案；慢性丙型肝炎的标准治疗方案及疗效的影响因素；重型肝炎的临床表现、诊断标准及治疗。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的、以肝脏炎症和坏死性病变为主要特征的一组传染病。目前已确定的肝炎病毒有5种，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）,戊型肝炎病毒（HEV）o虽然其他病毒感染也可伴随肝脏损害，但主要引起肝脏以外的临床表现，故不包括在本章的讨论范围之内。一、甲型病毒性肝
2、炎和戊型病毒性肝炎虽然引起甲型病毒性肝炎（HA）和戊型病毒性肝炎（HE）的病原不同，但两者的流行病学和临床特征非常相似，通过粪-口途径传播，仅引起急性病毒性肝炎，不会演变为慢性。（一）病原学HAV是一种单股线状正链RNA病毒，基因组长约7.5kb,仅含一个读码框架，现归属于小RNA病毒科中的肝病毒属(hepatovirus)oHAV颗粒为球形正20面体，直径为27nm,无包膜结构。HEV基因组为单股正链RNA,全长约75kb,含3个读码框架，现归类于戊型肝炎病毒属(HePeVirUS),但该属暂不归任何科。病毒颗粒为圆球状，直径为2734nm,无包膜。HEV至少可分为四个基因型。I型多见于亚洲
3、和非洲，II型主要见于墨西哥和几个非洲国家。I型和II型又称为H类，即仅分离于离于人类。In型分布广泛(但不包括非洲国家)，多分离于急性散发病例和/或猪，IV型分布于亚洲国家，也分离于病人和/或猪。In型和IV型又称为Z类，主要天然宿主为猪，但已从猪以外的多种动物，如鹿、驴等中分离到该毒株。因此，戊型肝炎也是一种人畜共患病。中国HEV病毒株主要为I型，一部分为IV型。(一)流行病学1、传染源患者和隐性感染者是HA和基因型I和口型HE的主要传染源。III和IV型HE的主要传染源为猪和患者，鹿、牛、鸡、羊、啮齿动物也可能是HEV的自然宿主，成为散发性戊型肝炎的传染源，但不易引起戊型肝炎爆发性流行。
4、2、传播途径HA和HE主要传播途径均为粪-口途径。日常生活接触是散发性HA的主要传播方式，食入被HAV污染的水源和食物是爆发性流行的最主要传播方式，如1988年上海甲肝大流行就是食用了HAV污染的启东毛蜡引起的。与HA不同，人与人之间的接触不易传播HE。3、易感人群人对HAV普遍易感，但多发于儿童，由于抗HAVIgG可通过胎盘从母体传给胎儿，因此，6个月以下的婴儿一般不发生HAV感染。随着年龄的增长，血清抗HAV抗体阳性率增加，易感性亦随之下降。发达国家HA的发病率较低，抗HAVIgG抗体阳性率仅为1525%,而发展中国家及经济落后国家发病率相对较高，抗HAVIgG抗体阳性率可达80%以上。H
5、A痊愈后可获终身免疫力。人群也对HEV普遍易感，青壮年发病率高，儿童和老人发病率较低。由于HE愈后仅产生一定的免疫力，故可再次感染HEV。4、流行特征HA和HE流行情况与社会、经济状况和卫生水平密切相关，多见于经济欠发达的国家。我国HA发病率呈逐年下降的趋势，2007年发病率为L66/10万，主要城市已经达到了世界卫生组织规定的低流行区水平。HA的流行在温带地区具有季节性，我国多数地区甲型肝炎的流行以冬、春季为主，但近年来，在有些地区这种季节性已不太明显。流行形式一般为散发。戊型肝炎也有明显季节性，流行多发生于雨季或洪水后。水源和食物污染可造成HA和HE的爆发流行。（三）发病机制和病理HAV侵
6、犯的主要靶器官是肝脏。一般认为，HAV不直接引起肝细胞病变，肝脏损害是机体针对HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的。在HAV感染过程中，HAV特异的T细胞的细胞毒性作用、细胞因子的直接抗病毒作用以及中和抗体的产生是HAV清除的机制。HA最常见和最早期的肝细胞病变为气球样变。肝组织病变进一步发展，可出现肝细胞灶性坏死与再生。重型肝炎时还可见大量肝细胞坏死。肝脏病变在黄疸消退后12个月以后才恢复正常。目前认为，HE肝细胞损伤也是细胞免疫反应介导的肝细胞溶解所致。戊型肝炎肝组织病理学的特点有别于其他类型的急性肝炎，几乎一半患者存在淤疸性肝炎，表现为毛细胆管内胆汁淤积、实质细胞腺体样转化，而肝细胞变
7、性改变却不明显。另外一些患者，其肝组织的病理改变类似于其他类型的急性病毒性肝炎，主要改变是肝细胞气球样变、门脉区炎症，严重时可有小片状或大面积坏死。（四）临床表现HAV感染的潜伏期为1545天，平均30天。HEV感染的潜伏期为210周，平均40天。两者的临床表现类似，可表现为隐性感染、亚临床感染或临床感染，病程一般呈自限性，无慢性化。HAV感染后病情的轻重主要与年龄有关，年龄越轻，症状相对较轻，年龄小于1岁和5岁的HAV感染者，无症状的比例分别为99%和90%,15岁以上的HAV感染者，显性感染的比例增加至24%。儿童感染HEV后，多表现为亚临床型，成人则多为临床型感染。1、急性黄疸型病程可分
8、为黄疸前期（前驱期）、黄疸期和恢复期，总病程为14个月，偶有超过6个月者，但不会超过1年。多以发热起病，随后出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐，可伴有上腹部不适、腹痛、腹泻。尿色逐渐加深，至本期末呈浓茶状。部分病例以发热、上呼吸道症状等为主要表现。少数病例有关节酸痛、皮疹、尊麻疹。可见肝脏轻度肿大，伴触痛和叩击痛，血清转氨酶显著升高。此期一般持续37天。到黄疸期，自觉症状可有所好转，发热减退，但尿色继续加深，巩膜、皮肤出现黄染,约于2周内达到高峰。此期一般持续26周。在恢复期，黄疸逐渐消退，症状减轻直至消失，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。HA患者此期持续12个月。与甲型肝炎相比，戊型肝
9、炎易出现胆汁淤积，黄疸常在26个月后消退。2、急性无黄疸型症状类似急性黄疸型肝炎的黄疸前期,但多数无发热，以乏力和消化道症状为主，无黄疸。血清转氨酶ALT明显升高。此型易见于HAV感染。3、亚临床型此型较多见，症状较轻，仅有乏力、食欲减退等症状，无黄疸，可有肝肿大，血清转氨酶异常升高。4、隐性感染多见于儿童，一般无症状和体征，血清转氨酶正常，但有血清抗HAVIgM阳转，粪便中检测出HAV。5、急性重型肝炎（肝衰竭）HAV感染者急性重型的发生率极低。但孕妇、HBSAg携带者和老年人感染HEV后易发生急性重型肝炎。孕妇感染HEV后重症肝炎的发生率为22.2%,而男性患者重症肝炎的发生率为2.8%o
10、我国曾调查379例孕妇HE,妊娠早、中、晚期孕妇的病死率分别为L5%、8.5%和21%,一般为5%25%。此外，孕妇感染HEV后，常发生流产和死胎。HBsAg携带者重叠感染HEV后病情也较重。印度报道，80.7%暴发型肝炎、75.5%亚急性肝坏死为HBsAg携带者重叠感染HEV。一旦发生重型肝炎，病死率很高，如不接受肝移植手术，则很难存活。6、急性淤胆型为急性黄疸型肝炎的一种特殊形式，尤其易见于HE,表现为肝内胆汁淤积，黄疸较深，持续时间较久，而消化道症状轻肝实质损害不明显。通常在发病3周后黄疸达高峰，血清总胆红素一般在171molL以上，约2/3的患者可达342UnIOl/L以上，直接胆红素
11、的比例多数超过60%,而血清转氨酶仅为轻至中度升高。多数患者有皮肤搔痒、粪便颜色变浅、肝脏肿大。黄疸持续时间一般为24个月，1/5的患者可超过4个月，预后良好。（五）实验室检查1、血、尿常规检查外周血白细胞一般减少或在正常范围，可伴有轻度的淋巴细胞或单核细胞比例增高。病程早期尿中尿胆原增加，黄疸期尿胆红素及尿胆原均增加，淤胆型肝炎时尿胆红素强阳性而尿胆原可阴性。2、肝功能检查以血清ALT、AST、总胆红素水平的检测最为常用。多数患者的ALT在IoO(HU/L以上，不少患者的血清ALT水平可超过10000IULo多数显性感染者伴有血清总胆红素水平的升高。3、血清学检查血清抗HAVIgM阳性是早期
12、诊断HA最可靠的血清学标志，在病程的早期即可出现，阳性率几乎100%,假阳性极为少见。同样，血清抗HEVIgM阳性也是早期诊断HE最可靠的血清学标志。4、其他检测方法:HAV和HEV的抗原检测和核酸检测等，如阳性，结合临床和流行病学资料，可确诊。但这些方法一般实验室难以开展，仅限于科研目的。(六)诊断和鉴别诊断1、甲型肝炎诊断依据(1)流行病学资料：起病前进食未煮熟海产品，如毛蜡等；有与HA患者密切接触史等，皆有利于甲型肝炎的诊断。(2)临床表现：起病急，有畏寒、发热；有恶心、呕吐等消化道症状；血清ALT显著升高；有黄疸、血清总胆红素升高；既往无肝炎病史等，均应首先考虑急性HA或HE的诊断。但
13、仅从临床表现上一般很难区分HA和HE。HE的黄疸前期持续时间较长，黄疸期易出现胆汁淤积，病情较重，黄疸较深；在孕妇戊型肝炎中，肝衰竭的发病率较高，以急性肝衰竭为主，在中、轻度黄疸期即可出现肝昏迷，常发生流产和死胎，产后可导致大出血，出血后常使病情恶化，并出现多脏器功能衰竭而死亡。(3)血清学诊断：如果血清中抗HAVlgM抗体阳性或抗HEVlgM抗体阳性，结合流行病学和临床资料，均可确诊为HA或HE。2、鉴别诊断应与其他病毒引起的肝炎，如急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、戊型肝炎等相鉴别。单独依靠临床表现很难鉴别，鉴别时主要依靠血清学检查。其他原因引起的黄疸，如溶血性黄疸，肝外梗阻性黄疸等，由于各有其
14、特点，常不难加以区分。(七)预后HA和HE的病程呈自限性，一般预后良好。HA的病死率低，一般在0.1%以下。50岁以上的患者，病死率为L8%。孕妇罹患HA的预后也很好，这一点与HE完全不同。HE的病死率为0.5%4%,但病死率可能低于这一数据。孕妇、慢性肝病患者、老年患者罹患HE时，病死率显著升高。（八）治疗HA或HE的治疗无特效药物，以卧床休息和对症治疗为主。对于较重的急性黄疸型肝炎(恶心、呕吐严重，黄疸上升较快者)，可用甘利欣15Omg加入10%葡萄糖液50OmI中,静脉滴注，一日一次。同时补充足量维生素B、C、K等。对于急性淤疸型肝炎，上述治疗疗效差或无效时，可酌情应用小量糖皮质激素。也
15、可辅以中药治疗。急性重型肝炎的治疗详见附文“肝衰竭诊疗指南”节。（九）预防1、控制传染源应按消化道传染病隔离至病后3周。患者的粪便和排泄物应予以严格消毒。对生产经营食品的人员应定期检查。2.切断传播途径重点搞好环境卫生，养成良好卫生习惯，加强水源保护，饮水消毒、食品卫生、食具消毒等措施。3,保护易感人群（l）HA：普遍接种疫苗是降低发病率以至消灭本病的重要措施，已列入我国计划免疫。易感人群（幼儿、儿童和血清抗-HAVIgG阴性者）和高危人群可接种HA减毒活疫苗（LAT减毒株和H2减毒株）或灭活疫苗，后者包括单价疫苗，如贺福立适（进口）和孩儿来福（国产），以及双价疫苗（甲乙肝联合疫苗），如双福立
16、适（进口）和倍儿来福（国产）等。减毒活疫苗的免疫年龄为18个月龄以上的婴幼儿。免疫剂量为106.5TCID50ml,上臂三角肌皮下注射，成人的接种剂量与儿童相同，一般无需加强。抗体滴度下降者，可在3年后加强免疫1次。灭活疫苗以贺福立适为例，儿童剂量360EIUml,成人剂量720EIUml,上臂三角肌肌肉内注射，于第0、1个月分别接种1剂，6个月后再加强免疫1剂。灭活疫苗的特点是：接种后抗-HAV阳转率为100%,且抗体水平较高；根据数学模型推算，抗TAV至少可持续20年；接种后不会在体内复制，无“返祖”的可能性；其保存时间较长，无需冷链条件下运输和保存；价格相对较贵。对于HAV暴露者，可在H
17、AV暴露后2周内注射免疫球蛋白，保护率可达90%。常用量为002ml/kg体重，肌肉内注射。但其免疫期限较短，一般为35个月，且价格较贵。最近，一项研究比较了在在HAV暴露后2周内注射免疫球蛋白或甲型肝炎疫苗的预防效果，两者的有效率分别为96.7%和95.6%,保护效果相似，因此，美国预防接种咨询委员会(ACIP)已经推荐在HAV暴露后2周内注射甲肝疫苗，以替代价格较贵的免疫球蛋白。(2) HE：目前尚无商业化的HE疫苗。III期临床试验已经完成，HE疫苗即将上市。二、乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、主要通过血液途径传播的肝脏疾病，又简称乙型肝炎。由于受病毒因素(
18、入侵HBV量的多少、HBV复制能力的高低、是否为免疫逃逸株等)、宿主因素(受染时的年龄、易感或拮抗基因多态性、对HBV免疫力等）和环境因素（酗酒、合并HCV或HlV感染等）等影响，HBV感染后可出现不同的结局或临床类型。与HBV感染有关的术语及其定义见表1。表L与HBV感染有关的术语及其定义术语定义HBV感染指感染的宿主体内存在乙型肝炎病毒，主要诊断依据是血清HBSAg或/和1IBVDNA阳性，有时还可参照肝脏的组织学检查。急性IIBV感染既往无UBV感染，出现一过性血清ALT升高、HBSAg阳性、抗HBC-IgM阳性半年内抗HBS转阳，HBsAg转阴。慢性HBV感染指HBSAg阳性在半年以上
19、，可以表现为活动性或者非活动性肝病。活动性肝病是指血清ALT升高和/或存在其它原因不能解释的肝脏炎症的病理学依据；非活动性肝脏疾病是指血清ALT水平正常和/或肝脏炎症的病理学依据缺如或只有轻微改变。慢性乙型肝炎指HBV感染所致的肝脏慢性坏死性炎症，可分为UBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。诊断标准：HBSAg阳性在半年以上；血清HBVDNA水平一般在105拷贝mL以上（HBeAg阴性者，HBVDNA水平可能低一些，2104拷贝mL）；ALT持续或间断升高；肝活组织检查显示慢性肝炎，伴中、重度坏死炎症。非活动性HBSAgHBSAg阳性在半年以上，肝活检无明显的肝脏炎症，ALT水平持续正
20、常，HBeAg阴性，携带状态抗UBe阳性，IIBVDNA水平低于104拷贝mL乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化一般属ChiId-PUghA级，失代偿期肝硬化一般属ChiId-PUghB、C级。乙型肝炎痊愈曾有HBV感染,现无活动性肝病的病毒学、生化或组织学证据。诊断标准：既往有急性乙肝史，或有慢性乙肝史，或抗HBC阳性，抗HBS阳性或阴性；HBSAg阴性;HBVDNA低于检测下限;ALT正常。乙型肝炎急性ALT间断性地增高超过10倍正常上限值（ULN）和大于基线水平的2倍。恶化或反跳乙型肝炎再激
21、活非活动性的HBsAg携带状态或乙型肝炎痊愈者，其肝脏重又出现活动性坏死性炎症。HBeAg清除先前HBeAg阳性者,其HBeAg消失。HBeAg血清转换先前HBeAg阳性和抗HBe阴性者发生HBeAg消失和抗HBe转阳，血清HBV-DNA105拷贝/mLHBeAg逆转指先前HBeAg阴性、抗HBe阳性者再次转为HBeAg阳性。隐匿性HBV感染血清HBsAg阴性，但血清或肝脏中HBVDNA为阳性。（一）病原学HBV是一种有包膜的双链DNA病毒，属于嗜肝病毒科，HBV的基因组长度约为320ObP。在高HBV载量患者的血清中，通过电镜观察可以发现3种与HBV相关的颗粒。完整的HBV颗粒（Danepa
22、rticle）的直径为42nm,其外层为HBV表面抗原（HBSAg）组成的包膜，内层是HBV核心抗原（HBCAg）构成的核衣壳，后者包裹HBV基因组和相关的聚合酶。HBV负链包含4个开放的读码框架（ORFS）,分别编码包膜蛋白（HBSAg）、HBeAg及核心抗原（HBCAg）、HBV多聚酶（Pol）和X多肽（HBX）o包膜蛋白又包括小（SHBS）,中（MHBS）,和大（LHBS）蛋白3种。SHBs由226个氨基酸组成，是3种HBSAg相关蛋白中含量最丰富的一种。HBcAg是组成病毒核衣壳的主要成分。HBeAg是一种分泌型的附属蛋白，呈可溶性，在序列上与HBCAg大部分是相同的，可诱导免疫耐受。
23、PoI既是一种功能蛋白，它可指导HBV复制，但它还是重要的结构蛋白，是HBV前基因组RNA包装所必要的。HBX蛋白是HBV的第2种附属蛋白，与HBV致癌性有关。根据HBV全基因序列差异28%或S区基因序列差异4%,目前HBV分为AH8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。HBV进入肝细胞后，脱去外膜和核衣壳，通过细胞核小孔转运至细胞核内，转换为共价闭合环状DNA(cccDNA)oHBVCCCDNA是病毒复制的模板，很难被清除，是慢性乙型肝炎容易复发和难以治愈的根源。目前尚无药物可直接作用于cccDNAo(一)流行病学全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有10
24、0万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HeC)。根据HBV携带情况分别，8虬2%7%和2%,可将各国分为高、中、低HBV感染流行。最新的流行病学调查结果显示，我国一般人群的HBSAg阳性率已降为7.18%,1-4岁岁人群HBSAg携带率为0.96%。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型，西藏等地区主要为D型。1、传染源主要是HBV携带者和乙型肝炎患者。由于HBV慢性携带者人数众多，多无症状，活动范围大，因此，是乙型肝炎最重要的传染源。2、传播途径主HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤
25、和粘膜及性接触传播。日常工作或生活接触一般不会传染HBV。(1)母婴传播：围生(产)期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。部分婴儿在宫内即受到HBV感染，感染率约为5%10%。宫内感染是乙肝疫苗不能完全阻断母婴传播的最主要原因。国内的慢性HBSAg携带者中，约40%是通过母婴传播所致。(2)经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。(3)输血传播由于对献血员实施严格的HBSAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染
26、已较少发生。(4)性传播：与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性明显增高。3 .人群易感性人群对HBV普遍易感。新生儿、HBSAg阳性者的家庭成员、经常接触乙型肝炎患者的医务人员等是重点的易感人群。4 .流行特征我国长江以南人群HBSAg携带率高于长江以北，农村高于城市，南部沿海地区高于西部边疆。男性的HBSAg携带率、HBV感染率和乙型肝炎的发病率均为高于女性。在HBSAg携带者中,HBeAg阳性率平均为31.94%。114岁组维持在较高水平，平均为53.32%,15岁以后随年龄增长而下降，4059岁组下降到12.3%。HBV感染无明显季节性，多呈散发性发病。（三）
27、发病机制和病理1、发病机制人体受到HBV感染后，可出现不同结局，其机制尚未完全清楚，主要由病毒和宿主之间的相互作用所决定。由于HBV不会直接引起肝细胞损害，故目前认为乙型肝炎的发病主要与宿主的免疫应答异常有关，主要表现为树突状细胞抗原递呈功能减退、HBV特异性T细胞功能低下，从而导致慢性持续性感染。其他影响预后的因素还包括病毒因素（如病毒的变异、整合等）、宿主的遗传学因素等。2、病理改变（1）、急性乙型肝炎为全小叶病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变、嗜酸性变，嗜酸性小体形成、肝小叶内有散在的点状及灶状坏死，同时有肝细胞再生、肝窦枯否细胞增生。(2)、慢性乙型肝炎根据病变轻重不同，可
28、分：轻度慢性肝炎(G,SgJ;中度慢性肝炎Q,s);重度慢性肝炎(G4,S)。表2慢性肝炎组织学分级分期标准炎症活动度(G)纤维化程度(三)分级汇管区及周围小叶内分期纤维化程度O无炎症无炎症O无1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大、纤维化2轻度PN变性，点状、灶状坏死2汇管区周围纤维化，纤维间隔嗜酸性小体形成形成，小叶结构完整3中度PN变性、坏死较重，可见BN3纤维间隔形成，小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶4早期肝硬化或肯定的肝硬化小叶结构失常(多小叶坏死)注：PN指碎屑样坏死；BN指桥接坏死(3)、肝衰竭根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭被分为四类:急性肝衰
29、竭：肝细胞呈一次性坏死,坏死面积肝实质的2/3；或亚大块坏死，或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。亚急性肝衰竭：肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生，并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。慢加急性(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病病理损害的基础上,发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。慢性肝衰竭：主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。（四）临床表现HBV感染的潜伏期为30160天，平均为6090天，临床类型呈多样化，可表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝衰竭、淤胆型肝炎或HBV慢
30、性携带等。1.HBV感染的自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染。在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。慢性HBV感染的自然史一般可分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期和再激活期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBVDNA滴度较高（1（）5拷贝/mi）,血清丙
31、氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度1（）5拷贝/ml,但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性,HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。在其非活动或低（非）复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。HBeAg血清学转换通常向非活动性HBsAg携带状态的转变
32、，仅有1%5%的患者成为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，表现为生化学和肝脏组织学异常，血清HBVDNA的水平也相对较高。没有肝硬化的非活动性携带者的通常预后相对良好,但20%30%的患者可能出现乙型肝炎的重新激活，其原因主要是HBV的复制的增强，也可能为重叠感其它嗜肝病毒、接受化疗或酗酒等因素所致。在西方国家，每年大约有1%2%的携带者出现HBSAg转阴，而在地方性流行的地区,HBsAg的清除率相对较低（每年005%008%）o慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.l%o另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年（118.4年）随访，进展为肝硬化和HeC的发生率分别为23%和4.4
33、%o发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HlV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%2%、14%20%和70%86%oHBV感染是HCC的重要相关因素，HBV慢性感染者比非感染者患肝癌的概率高102倍。HBSAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者。肝癌的发生还与肝病的严重程度有关，代偿性肝硬化患者每年发生肝癌的概率为6%,而普通HBV慢性感染者
34、肝癌的年发生率低于0.5%。2、急性乙型肝炎根据临床有无黄疸疸，可分为急性黄疸型和急性无黄疸型大约30%的成人急性HBV感染者表现为黄疸型肝炎，其中0.1%0.5%表现为暴发性肝炎。(1)急性黄疸型肝炎临床特征和其他急性病毒性肝炎类似，通常需依靠血清学检查等鉴别。(2)急性无黄疸型肝炎症状较轻，不出现黄疸。急性乙型肝炎多表现为急性无黄疸型，不易被早期诊断，病情迁延可以发展为慢性乙型肝炎。3、慢性乙型肝炎临床症状呈多样性，轻者可无症状或症状轻，重者可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、全身乏力和黄疸等。慢性乙型肝炎长期或反复发作，可引起肝脏和脾脏肿大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出现出血倾向、内
35、分泌紊乱等。实验室检查显示ALT、AST、球蛋白及胆红素反复或持续升高，A/G比例倒置，凝血酶原时间延长，外周血白细胞和血小板减少等。少数慢性乙型肝炎患者还可出现多种肝外表现，如肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性神经炎等。4、肝衰竭临床上表现为迅速加深的黄疸、凝血酶原活动度明显降低40%）和程度不等的肝性脑病。按其发病经过不同，可以分为急性、亚急性和慢性重型乙型肝炎（见肝衰竭节）。5 .淤胆型肝炎临床以急性淤胆型肝炎多见。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但乏力和消化道症状较轻,主要表现为肝内胆汁淤积，大便色浅、皮肤明显瘙痒、黄疸较重、尿色呈深茶色。尿胆红紫强阳性，但尿胆原和尿
36、胆京减少和消失。血清总胆红素明显升高，以直接胆红素升高为主，血清碱性磷酸酶（ALP）、g谷氨酰胺转肽酶（gGT）明显升高。血清胆固醇升高，但凝血酶原活动度（PTA）正常。B超显示肝内、外胆管不扩张，无胆囊肿大，病程常在3周以上。6、慢性HBSAg携带者常无自觉症状、无肝脏及脾脏肿大、肝功能正常（参见表1）O（五）实验室检查1、常规检查外周血白细胞总数正常或偏低，淋巴细胞增多，较重的慢性乙型肝炎、合并肝硬化者、重型肝炎患者可出现血小板减少及白细胞减少。有黄疸者，可出现尿胆红素阳性.尿胆原和尿胆素增多。合并乙型肝炎相关性肾炎者，可出现蛋白尿、血尿。淤胆型肝炎时，尿胆红素强阳性，但尿胆原和尿胆素减少
37、或消失。2、生化学检查(I)ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。(2)血清胆红素通常平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升可，1倍正常值上限(ULN)；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。(3)凝血酶原时间(PT)及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR值的升高
38、同PTA值的下降有同样意义。(4)胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。肝脏损害严重时，可出现胆碱酯酶的下降。(5)血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。(6)甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC,故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。(7)血氨和血浆氨基酸谱的测定在肝硬化、重型肝炎时可以出现血氨
39、升高，血浆氨基酸谱也可以发生变化，主要是血浆支链氨基酸水平下降，而芳香族氨基酸水平升高,使支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值(正常值N3.0)降低。在肝性脑病时，其比值可W1。(8)血脂测定重型肝炎患者的血清总胆固醇水平明显降低，而在淤胆型肝炎时，血清胆固醇水平升高。(9)肝纤维化标记物的检测较常用的肝纤维化标志物包括血清透明质酸(HA)、HI型前胶原肽(PInP)、IV型胶原(IVC)、层粘蛋白等。这些纤维化标记物仅能部分反映肝纤维的程度，而不能代替肝组织活检。3、血清学检测HBV标志物的检测常用酶免疫法(EIA),国内外应用较多的是Abbott试剂盒。血清HBsAb水平，IOnllUmL时，对
40、HBV感染才有保护作用。在血清中一般不能检测出HBCAg。HBV的血清标志物及其意义见表3。表3HBV血清标志物及意义HBv血清标志物急性乙型肝炎HBV感染恢复期慢性乙型肝炎非活动性携带者隐匿性乙型肝炎HBsAg+-+-HBsAb-+/+HBcAb(total)+-/+HBeAg+-+/+HBeAb-+-/+-/+HBVDNA+-+,105拷贝mL,+,G04拷贝mL+4、血清HBVDNA的检测血清HBVDNA是HBV复制和传染性的直接标记。血清HBVDNA出现早。在慢性HBV感染者血清中，HBVDNA可持续阳性。目前一般采用定量PCR法和支链DNA法。血清HBVDNA的定量检测不仅用于HBV
41、感染的诊断，还可作为疗效监测的指标。HBVDNA检测的结果通常用拷贝/ml表示,但国际上已改用IUml（11U=5拷贝）。5、HBV基因分型和耐药变异的检测常用的方法有：（1）特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）;（4）基因序列测定法；（5）实时PCR法（Real-timePCR）等。6、肝组织学检查可以了解肝脏炎症和纤维化的程度，对抗病毒药物的选择、疗效考核、预后判断均具有很大的意义，同时也有助于肝脏疾病的鉴别诊断。7、影像学检查肝脏B超、CT等检查对早期发现肝癌、肝胆疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。（六）诊断和鉴
42、别诊断根据流行病学资料、临床症状、体征和实验室检查等，很容易诊断出HBV感染（参见表1）。对诊断不明的患者应争取作肝组织学检查。乙型肝炎需与其他病毒引起的肝炎以及其他引起的ALT升高的疾病相鉴别。（七）并发症1、肝硬化在我国，乙型肝炎是引起肝硬化最常见的疾病，而肝硬化又是乙型肝炎最常见的并发症。2、肝细胞性肝癌（HCC）在我国，乙型肝炎是引起肝HeC最常见的病因（见自然史部分）。3、HBV相关性肾炎多见于慢性乙型肝炎和慢性HBV携带者病人。临床表现为急性或慢性肾炎。肾组织检查多为膜性或膜增殖性肾炎。肾组织免疫组化检查在肾小球系膜和毛细血管基底膜上有HBSAg、HBeAg、HBCAg及IgG、I
43、gM和补体复合物沉积。4、其他并发症如肝衰竭、继发感染等，参见“肝衰竭”节（八）预后随着干扰素和核昔类似物的广泛应用、肝脏移植的开展、早期肝癌诊断率的提高，慢性乙型肝炎的预后得到了显著改善。重型肝炎病人预后较差，急性及亚急性重型肝炎的病死率约50%左右。而慢性重型肝炎病死率较高，约在70%以上。对于重型肝炎患者，肝移植是提高生存率最好的方法。（九）治疗1、急性乙型肝炎的治疗成人急性乙型肝炎一般为自限性疾病，约95%以上病人经过充分休息、适当的营养和应用一般护肝药物即可痊愈。一般不需要抗病毒治疗。2、慢性乙型肝炎的治疗(1)总体目标：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV,减
44、轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HeC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒(包括干扰素治疗和核昔类似物治疗)、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。(2)抗病毒治疗的适应症：对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平22倍正常值上限，HBVDNA水平，IO,拷贝/ml；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平，2倍正常值上限，HBVDNA水平210拷贝/ml。对于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多数临
45、床指南建议，可行肝活检检查，如有异常，可以给予抗病毒治疗。但也有专家建议，这些患者只要有肝功能异常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治疗。ALT正常的患者，目前不主张给予抗病毒治疗。(3)抗病毒治疗应答反应的定义慢性乙型肝炎(CHB)的治疗主要是抗病毒治疗。为了便于比较不同药物的疗效,目前已对抗病毒治疗的应答反应按应答类型和评价时间进行了统一的定义(见表4)。表4.抗病毒治疗应答反应的定义应答类别定义生化学应答(BR)血清ALT下降到正常值范围病毒学应答(VR)PCR方法检测血清HBVDNA水平，达到不可测水平，对于HBeAg阳性患者，需同时伴有HBeAg消失。无应答(IFN治疗不适用)至少治
46、疗24周后血清HBVDNA下降21OglOIUmL病毒学复发停止治疗后至少连续2次、间隔超过4周检测血清HBVDNA,上升超过lloglOIU/mLo组织学应答(HR)和治疗前相比，组织学活动评分至少下降2分，同时没有纤维化评分的恶化。完全应答(CR)符合生化学和病毒学应答标准，而且HBSAg消失。评价时间维持应答在治疗过程中维持抗病毒应答反应。治疗结束时应答治疗结束时达到的应答反应。持久应答治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变。(4)抗病毒药物有2大类，即干扰素类和核甘(酸)类似物类，见表5,临床疗效比较见表6,两类药物的优缺点见表7。表5抗HBV药物通用名商品名生产商上市时间重
47、组干扰素-2b甘乐能ScheringCorporation1992拉米夫定贺普丁GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力TMGileadSciences2005聚乙二醇化干扰素-2a派罗欣HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韦博路定TMBristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干扰素-2b佩乐能Schering-Plough2007替比夫定素比伏TMIdenix/Novartis2007替诺福韦*VireadGileadSciences2008表6已上市的抗HBV药物的疗效比较疗效指标ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg阳性慢性乙肝HBVDNA下降中位数(Log)3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于检测下限的比例(%)212544806068ALT正常化(%)613975777768组织学改善率(%)683862746572HBeAg血清转换率122721212221HBeAg阴性慢性乙肝HBVDNA下降中位数(Log)3.94.14.74.65.25.0HBVDNA低于检测下限的比例(%)646373958890ALT正常化(%)7738797974
