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1、综述DOI：10.12449/JCH240126巨噬细胞在原发性胆汁性胆管炎发病中的作用机制及影响马狄，邰文琳昆明医科大学第二附属医院检验科,昆明650101通信作者：邰文琳，taiwenli2685163.m(ORCID:0000-0002-8278-929X)摘要：原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以肝内胆汁淤积为特征表现的慢性自身免疫性疾病，免疫因素导致进行性小胆管破坏，胆汁淤积，最终发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。巨噬细胞作为一群具有功能异质性的群体，在PBC整个疾病进程中发挥着不同的作用.本文归纳了巨噬细胞参与PBC发病机制的可能方式，讨论了其对PBC的影响及相关潜在治疗靶点。本文
2、指出巨噬细胞主要参与了PBC损伤中的先天性免疫，且与肠道微生物失调相联系，在疾病后期与胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化有关。关键词：原发性胆汁性胆管炎；巨噬细胞；病理过程基金项目：国家自然科学基金(82060385)；昆明医科大学2023年研究生创新基金(2023S321)TheroleandimpactofmacrophagesinthepathogenesisofprimarybiliarycholangitisMADi,TAIWenlin.(DepartmentofClinicalLaboratorylTheSecondAffiliatedHospitalOfKunmingMedicalUni
3、versitylKunming650101,China)Correspondingauthor:TAIWenlin,taiwenlin2685()(ORCID:0000-0002-8278-929X)Abstract:Primarybiliarycholangitis(PBC)isachronicautoimmunediseaseofcholestasisinwhichimmunefactorsleadtoprogressivesmallbileductdestruction,cholestasis,andeventuallyliverfibrosisrlivercirrhosis,andev
4、enliverfailure.Macrophages,asagroupwithfunctionalheterogeneity,playdifferentrolesinthewholediseaseprocessofPBC.ThisarticlesummarizesthepossiblewaysbywhichmaophagesareinvolvedinthepathogenesisofPBCanddiscussestheirimpactonthediseaseandthepotentialtherapeutictargetsofmacrophages.Itispointedoutthatmacr
5、ophagesaremainlyinvolvedininnateimmunityinPBCinjuryandareassiatedwithgutmicrobiotadysbiosis,andtheyarealsoassociatedwithcholestasis,liverfibrosis,andlivercirrhosisinthelaterstagesofthedisease.Keywords:PrimaryBiliaryCholangitis;Macrophages;PathologicProssesResearchfunding:NationalNaturalScienceFounda
6、tionofChina(82060385);ThePostgraduatelnvationFundProjectofKunmingMedicalUniversity2023(2023S321)原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)是一种由遗传易感性和环境因素等诱发的自身免疫性疾病，以中年女性高发、存在高滴度自身抗体、非化脓性淋巴细胞性胆管炎为主要临床特征I).近几十年来，由于诊疗手段、疾病管理的进步，PBC的发病率逐渐上升，以欧美国家发病率最高抗原表位的暴露和针对线粒体丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基(E2subunitofpyruvatedehydroge
7、nasemplex,PDC-E2)的免疫耐受丧失是启动PBC的关键步骤，随后激活免疫系统导致疾病发展尽管适应性免疫被认为在PBC的发生发展中起着至关重要的作用，但先天性免疫的作用同样不可或缺，并贯穿疾病的始终。先天性免疫主要以巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞(DC)为主，目肝脏拥有全身80%的巨噬细胞151.然而，巨噬细胞在PBC中的具体作用机制尚不明确基于PBC复杂的免疫发病机制和探讨巨噬细胞作用机制的迫切性，本文就巨噬细胞在PBC发病过程中的作用机制和影响相关研究进展综述如下。1 PBC发病过程中的先天性免疫与巨噬细胞尽管适应性免疫被认为在PBC中起主导作用，但先天性免疫在疾
8、病的启动和延续过程中的影响是毋庸置疑的肝脏作为人体重要的免疫器官，接受肝动脉和门静脉的双重血供，参与人体重要物质的代谢，独特的解剖生理使其长期暴露于各种微生物、循环抗原、内毒素和胆汁酸中t6,o为此，免疫系统建立了独特的肝耐受，允许一定量的循环异物存在而不引发免疫反应，以维持肝脏功能的平衡当受到微生物或胆汁酸的攻击时，胆管上皮细胞（biliaryepitheliacell,BEC）会对这些慢性刺激做出相应反应，导致BEC发生凋亡，由于缺乏谷胱甘肽化，BEC最终释放出免疫原性完整的PDC-E2凋亡小泡，肝脏耐受性遭到破坏，即为PBC发生的开端I?】。多克隆IgM的产生、NK细胞杀伤性增强、病灶区
9、肉芽肿的形成以及先天免疫细胞的扩增都为先天性免疫在PBC发病过程中的重要作用提供了强有力的证据9J。同时，G脱回oi已证实pbc患者nk细胞、单核细胞数量明显增多，由单核细胞产生的促炎细胞因子水平较高，提示PBC患者先天性免疫系统的激活。肝脏巨噬细胞包括骨髓来源的组织驻留Kupffer细胞和外周循环单核细胞来源的巨噬细胞【二通常，巨噬细胞不被认为是导致PBC的罪魁祸首，但其在组织损伤和疾病动态发展过程中发挥了重要作用。巨噬细胞是肝脏内一群拥有功能异质性的细胞群体，受肝脏微环境中不同信号的刺激，巨噬细胞演变出不同的表型，在肝脏的损伤和修复中发挥着不同的作用o在此期间，巨噬细胞可转化为介导促炎反应
10、的M1型和调节免疫反应、抗炎、增强伤口愈合的M2型，两型之间没有明显的界限，取决于组织反应的阶囹限度1212 PBC发病初期巨噬细胞的作用及影响2.1KUPffer细胞的防守与破坏KllPffer细胞作为保护肝脏的第一道防线，与肝窦内皮细胞、常驻DC、黏膜相关不变T淋巴细胞一起共同维持肝脏的稳态，形成了免疫耐受（7J.位于肝窦内皮上的Kupffer细胞常暴露于血液和肠道的各种代谢物、病原体之中，正常情况下这些异物被KUPffer细胞所吞噬，避免异常免疫反应的发生。在PBC的病理条件下，KUPffer细胞被病原相关分子模式和损伤相关的分子模式激活，KUPffer细胞的表型发生变化从而分泌大量细胞
11、因子和趋化因子，促进免疫细胞的募集，进而加重肝损伤1。与对照组相比，在PBC小鼠KUPffer细胞中维甲酸早期诱导物1的表达水平上调，与在NK细胞上表达的活化受体NK细胞2族成员D相互作用，激活NK细胞，NK细胞对BEC表现出增强的杀伤活性，导致BEC受损释放自身抗原来激活适应性免疫l14lo另有研究1表明,在Kupffer细胞发挥吞噬作用之后，胆管细胞来源的外泌体长链非编码RNA（longnoncodingRNA,IncRNA）-H19将其激活并促进IL-6和趋化因子配体2的分泌，进而募集单核细胞浸润加重肝脏炎症损伤。2.2肉芽肿的形成在PBC的早期阶段，先天性免疫激活的最典型病理组织特征为
12、门静脉区肉芽肿的形成，肉芽肿是由巨噬细胞吞噬微生物形成的聚集体，其成分包括DC、成纤维细胞、B淋巴细胞19。目前较为被认可的成因是微生物分子模拟假说：PBC中存在的自身抗原为PDC-E2,而大肠杆菌的PDC-E2与人类PDC-E2存在高度同源性，大肠杆菌异位到肝脏时可引发PBC中的免疫反应16lo且相较于其他类型的肝脏疾病（病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）,PBC存在门静脉区和导管周围巨噬细胞的显著浸润，这更加突出了巨噬细胞在PBC发病初期肉芽肿形成中的重要意义l12-17lo2.3肠-肝-免疫轴与抗线粒体抗体（AMA）-PDC-E2-巨噬细胞复合物肠道菌群失调可导致肠道通透性增加，来自肠道的
13、细菌成分或代谢物可通过门静脉循环进入肝脏，导致肝脏免疫失调l18l当单核细胞上的Toll样受体（Toll-Iikereceptors,TLR）感知这些配体（如微生物产物脂多糖）时，可释放高水平的促炎细胞因子ILJ0、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-。响应于高水平的促炎细胞因子和脂多糖，巨噬细胞发生M1极化，M1巨噬细胞同时分泌IL-IO和TNF-a,不断损伤BEC和肝细胞l21BEC上的TLR同样会嬲口这些配体，导致BEC被激活从而释放大量促炎细胞因子/趋化因子破坏免疫耐受并维持炎症状态，募集效应淋巴细胞浸润加剧肝损伤（21研究曲，PBC患者BEC表面TLR4（脂多糖受体）表达增加，并
14、且在刺激条件下分泌高水平的TNF-a、ILJ、L-8促进肝脏炎症。各种炎性攻击导致BEC损伤，释放出免疫原性完整的PDC-2凋亡小体，被循环的AMA识别后形成抗原-抗体复合物来激活肝巨噬细胞，此时AMA-PDC-E2-巨噬细胞复合物的形成可诱导促炎细胞因子的大暴发，维持BEC的凋亡和炎症状态，继续刺激M1极化共同造成胆管损伤f22j其中释放的高水平IL-12在PBC的发展中起核心作用【2324】。在体外将PBC患者单核细胞衍生的巨噬细胞与PDC-E2共培养，可增加TNF相关的凋亡诱导配体表达，从而加剧BEC的凋亡1间02.4促炎细胞因子/趋化因子与巨噬细胞BEC活化后，释放各种促炎细胞因子和趋
15、化因子，上述因子作为号令者调节肝巨噬细胞的募集。CX3CL1f一种强效化学趋化因子，可吸引表达CX3CR1的巨噬细胞及效应淋巴细胞进入门静脉区和BEC0PBC患者的BEC表达高水平的CX3CL11251,CX3CL1与磷酸鞘氨醇刺激KUPffer细胞和循环单核细胞趋化性及其Ml极化.此外还有各种单核细胞趋化蛋白(monocytechemotacticprotein,MCP),如MCP-1、MCP-2、MCP-3在PBC患者中表达增加，招募单核细胞不断浸润并转化为巨噬细胞191。综上，在PBC发病初期，先天性免疫首先响应各种信号，在这一过程中巨噬细胞的作用不可或缺。巨噬细胞首先是联系先天性免疫和
16、适应性免疫的枢纽，通过一系列活化、极化和分泌，可以招募更多的效应性淋巴细胞进入病灶加重组织损伤。其次，巨噬细胞介导了先天性免疫与BEC凋亡，AMA-PDC-E2-巨噬细胞结合释放出更多的TNF相关的凋亡诱导配体，反之加剧BEC凋亡释放更多的PDC-E2,形成一个类似前馈闭环的效应。3 PBC病程后期巨噬细胞的作用及影响PBC发病初期包括免疫耐受的破坏和BEC的自身免疫反应，PBC发病后期则为胆汁淤积、肝纤维化甚至肝硬化，这是疾病更加严重的进展性阶段，巨噬细胞的作用及影响如下。在PBC后期，表达CC基序趋化因子受体2(CQmotifChemokinereceptor2gene,CCR-2)的肝巨
17、募集到病灶并伴有巨噬细胞数量增加9).同时，胆管细胞来源的外泌体InCRNA-H19通过CCLCCR-2信号通路激活肝巨噬细胞，增强其分化和趋化性，从而加重了胆汁淤积中的肝脏炎症1伯L一项来自英国爱丁堡大学炎症研究中心的单细胞测序研究【26】结果表明，在肝纤维化中巨噬细胞增多并与胶原蛋白相关其他研究【27-28)也观测到了巨噬细胞与肝硬化的相关性。且一项慢性肝病免疫图谱研究9】揭示了巨噬细胞是包括PBC在内的慢性肝病的关键致病驱动因素，其与导管反应、纤维化、肝硬化等密切相关。胆汁淤积导致肝细胞坏死时，肝细胞释放出的物质激活巨噬细胞中的炎性小体，导致肝损伤进一步加重。相反，当炎性小体失活时促进巨
18、噬细胞向M2极化，肝脏炎性损伤得到缓解，但肝纤维化加重30L一项针对胆汁淤积诱导肝细胞焦亡的研究)发现，肿瘤坏死因子受体超家族-12A(Tumornecrosisfactorreceptorsuperfamilymember-12A,TNFRSF12A)在PBC患者中表达上调，并与胆汁淤积指标呈正相关，肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导剂(tumornecrosisfactor-likeweakinducerofapoptosis,TWEAK)作为其配体，当胆汁淤积时，可刺激肝细胞产生趋化因子CCL2和CXCL2,从而诱导巨噬细胞浸润并产生TWEAK,进一步增强TNFRSF12A诱导的肝细胞焦亡。在PB
19、C后期，虽然疾病的主力军转变为适应性免疫，但是巨噬细胞的存在依然与疾病息息相关分泌的各种炎症信号维持着肝脏的免疫微环境，且巨噬细胞会向M2型发生极化，M2型巨噬细胞推进了肝纤维化与肝硬化的进程。4 PBC治疗与巨噬细胞鉴于巨噬细胞参与了PBC不同阶段的多个疾病进程，并且涉及到多条信号通路在巨噬细胞中交汇，因此针对巨噬细胞的PBC治疗或可限制肝脏炎症、缓解胆汁淤积所带来的肝脏负担。在PBC小鼠模型中耗竭巨噬细胞以后，导管反应减少，胆汁淤积和肝纤维化均得到改善【用。同样在PBC小鼠中将CCR-2敲除或使用其抑制剂后,单核巨噬细胞浸润减少，胆腿蛭使用JA(JanLe激酶)1/2抑制剂后观察到，PBC
20、小鼠肝脏和腹膜中的巨噬细胞数量减少,并伴随着巨噬细胞从M1极化到M2型，且有助于MI发育的IL6TNFxMCP-I分泌减少。随后研制表明JAK1/2抑制剂通过激活信号传导及转录激活蛋白6-干扰素调节因子4通路促进巨噬细胞M1到M2的极化在胆汁淤积中，LncRNA-H19对巨噬细胞的活化、极化及募集起关键作用，H19的巨噬细胞特异性缺失可降低巨噬细胞的浸润和M1极化，从而减轻肝损伤口】。2肾上腺素能受体通过细胞外调节蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白复合物1信号通路调节华支睾吸虫感染后肝脏中巨噬细胞的浸润f32L非诺贝特通过抑制巨噬细胞中NF-KB通路降低PBC期间促炎细胞因子的分泌【划当前研究已关注到巨
21、噬细胞作为PBC治疗靶点的潜在性，对肝巨噬细胞在PBC中功能特性和其与免疫系统的相互交联进行深入研究，将为开发针对PBC的创新性疗法提供必要基础。5小结与展望如前所述，巨噬细胞贯穿了PBC发病的始终。从免疫耐受丧失启动先天性免疫开始，巨噬细胞积极参与其中不断造成肝组织破坏，促使BEC凋亡释放PDC-E2进入循环，同时募集更多的效应淋巴细胞浸润激活适应性免疫。感受到微生物刺激时，巨噬细胞也分泌大量促炎细胞因子并发生Ml极化。在疾病后期转化为M2型，与胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化密不可分。以上因素共同促进着PBC的发生与发展，目前PBC的免疫发病机制尚不完全清楚，从免疫学角度分析PBC中的巨噬细胞，
22、结合微生物因素及胆汁酸代谢，有望为PBC的发病机制与治疗研究提供新思路。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：马狄负责收集资料及文章撰写；邰文琳负责文章修改及定稿。参考文献：(11Gulamhuseinaf,Hirschfieldgm.Primarybiliarycholangitis：PathogcncsisandtherapeuticopporluniticsJJ.NatRcvGastroenterolHepatol.2020.17(2):93-110.DOI:10.1038s41575-019-0226-7.(21LLEOA.WANGGQ.GERSHWINME.ctal.P
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