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1、替格瑞洛片倍林达替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯噬格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于IoOmg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mg=性状本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。适应症本品用于急性冠
2、脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括承受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯毗格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进展了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于IOomg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100mgO规格90mg.用法用量口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg2片），此后每次1片（9
3、0mg）,每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。已经承受过负荷剂量氯毗格雷的ACS患者，可以开场使用替格瑞洛。治疗中应尽量防止漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。超过12个月的用药经历目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使根基病引起的心血管死亡或心肌梗死的不安全因素增加，因此，应防止过早中止治疗。特殊人群儿童患者：本品在18岁以下儿童中
4、的安全性和有效性尚未确定。老年患者：无需调整剂量。肾功能损害患者：肾脏损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。尚无本品用于肾透析患者的相关信息。肝功能损害患者：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未在中重度肝损害患者对本品进展研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者。不良反响在一项大规模3期研究（PLATo研究）中，对替格瑞洛在急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛UA,非ST段抬高的心肌梗死NSTEMI和ST段抬高的心肌梗死STEMI）患者的安全性进展了评估，对承受替格瑞洛治疗的患者（本品起始剂量为180mg,维持剂量为90mg每日2次）与承受氯毗格雷治疗的患者（起始剂量为300600mg,维持剂
5、量为75mg每日1次）进展了比较，两种治疗均联合使用阿司匹林（ASA）和其它标准疗法。在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进展了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反响为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯毗格雷组患者。不良事件总结列表在替格瑞洛的临床研究中出现以下不良反响（表1）。不良反响按照发生频率和系统器官分类。发生频率分组按照以下方式定义：十分常见（110）、常见（1100,1/10）偶见（11000,1/100）、罕见（110,000,1/1000）,十分罕见（1/10,000）,未知（无法从现有数据估计）。表1.按发生
6、频率和系统器官分类（SoC）归类的不良事件表格中将多种相关的不良反响组合到起，包括以下医学术语：a高尿酸血症，血尿酸升高b脑出血，颅内出血，出血性卒中C呼吸困难，劳力性呼吸困难，静息时呼吸困难，夜间呼吸困难d胃肠道出血、直肠出血、小肠出血、黑便、潜血e胃肠溃疡出血、胃溃疡出血、十二指肠溃疡出血、消化性溃疡出血f皮下血肿、皮肤出血、皮下出血、瘀点g挫伤、血肿、瘀斑、挫伤增加倾向、创伤性血肿h血尿、尿中带血、尿道出血i血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血肿、注射部位出血、穿刺部位出血、导管部位出血#PLATO研究中替格瑞洛组（n=9235）未报告关节积血ADR,发病频率是按点估计的95%置信区间上限计
7、算的（基于3/X,其中X代表总样本量，如9235）。计算得该发病频率为3/9235,这属于罕见类发病率。对特定不良反响的说明出血在PLATO研究中使用了以下出血定义：主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、或临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降（大于50g/L）、或因出血而输血4个单位或以上（全血或浓集红细胞PRBC）等。其它主要出血：显著的功能丧失（如眼内出血伴永久性失明）、或临床显著或明显出血有关的血红蛋白下降（3050gL）、或因出血而输血23个单位（全血或PRBC）等。次要出血：需要医学干预止血
8、或治疗出血（如需要到医院进展填塞治疗的鼻出血）。轻微出血：其它所有无需干预或治疗的出血事件（例如擦伤、牙龈出血、注射部位渗血等）。另外，将PLATo中报告的出血事件与TlMl（心肌梗死溶栓）量表进展了一一对应，以便与其它相似研究进展比较。TlMl主要出血的定义是与血红蛋白下降5g/dL或颅内出血有关的临床显著出血事件；TlMl次要事件的定义是与血红蛋白下降3gdL,但05gdL有关的显著出血事件。在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示。图1.至第一次出现PLATO定义的总体主要出血事件时间的KaplanMeier评估PLATO研究中出血率的总体结果如表2o表2.各治疗组出血率的K
9、aPIan-Meier估计替格瑞洛和氯毗格雷治疗后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO总体主要出血、TlMl主要出血或TlMl次要出血（表2）的发生率无差异。但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯毗格雷组。PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例（0.2%）,氯毗格雷组有23例（0.3%）。年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史（包括既往卒中或短暂性脑缺血发作）均不能预示总体或非操作性PLATO主要出血。因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的不安全因素中。CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例（队列的12%）患者进展了冠状动
10、脉旁路移植（CABG）手术，其中有42%发生了PLATo主要致命/危及生命的出血，且在两个治疗组间无差异。每组中有6例患者发生了致命性CABG出血。非-CABG相关出血和非操作相关出血：替格瑞洛与氯毗格雷组的非-CABG相关的PLATO-定义的主要致命/危及生命的出血发生率无差异，但PLATO定义的总体主要出血、TlMl主要出血和TlMl主要+次要出血在替格瑞洛组更为常见。同样，去掉所有的操作相关出血，替格瑞洛组发生的出血多于氯毗格雷组（表2）。替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停顿治疗的发生率（2.9%）高于氯毗格雷组（1.2%；p0.001）o颅内出血：替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数
11、量（26例患者发生27例次出血,0.3%）多于氯毗格雷组（n=14例次出血，0.2%）,其中，替格瑞洛组的11例出血和氯毗格雷的1例出血是致命的。两组的总体致命性出血无差异。呼吸困难应用替格瑞洛治疗的患者中有呼吸困难（感觉呼吸急促）的报告。在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯毗格雷组分别有13.8%和7.8%的患者报告了呼吸困难的不良反响（包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难。研窕者认为替格瑞洛组2.2%的患者和氯毗格雷组0.6%的患者发生的呼吸困难与承受的治疗有因果关系，其中少数为严重不良反响（替格瑞洛组0.14%,氯毗格雷组0.02%）。呼吸困难病症
12、多为轻度至中度，多数在治疗开场后早期单次发作。与氯毗格雷相比，承受替格瑞洛治疗的哮喘心OPD患者发生非严重呼吸困难（替格瑞洛组3.29%,氯毗格雷组0.53%）和严重呼吸困难（替格瑞洛组0.38%,氯毗格雷组0.00%）的不安全因素加大。在绝对值方面，该组的不安全因素高于总体PLATO人群的不安全因素。这些呼吸困难事件中约有30%在7天内消除。PLATO中包括了基线即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多。替格瑞洛组0.9%的患者因呼吸困难停用研究药物，氯毗格雷组为0.1%。替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关。替格瑞洛对肺功能
13、检查无影响。实验室检查肌醉水平升高：在PLATo研究中，替格瑞洛组、氯毗格雷组分别有25.5%、21.3%的患者血清肌肝浓度显著增加30%：分别有8.3%、6.7%的患者血清肌Sf浓度显著增加50%。肌肝升高50%的情况在75岁的患者（替格瑞洛13.6%相比氯毗格雷8.8%）、基线时即有重度肾损伤（替格瑞洛17.8%相比氯毗格雷12.5%）和承受ARB合并用药治疗的患者（替格瑞洛11.2%相比氯毗格雷7.1%）中更为显著。在这些亚组人群，两组中导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛组报告的肾不良事件总数为4.9%,氯毗格雷组为3.8%,但研究者认为与治疗有因果关系的事件发
14、生比率两组相似：替格瑞洛组有54（0.6%）,氯毗格雷组有43（0.5%）。尿酸水平升高：在PLATO研窕中，替格瑞洛组、氯毗格雷组分别有22%、13%患者的血清尿酸浓度升高超出正常上限，替格瑞洛组平均血清尿酸浓度约升高15%,氯毗格雷组约为7.5%,而在停顿治疗后，替格瑞洛组下降至约7%,而氯毗格雷组没有下降。替格瑞洛组报告的高尿酸血症不良事件的发生率为0.5%,氯毗格雷组为0.2%。在这些不良事件中，研究者认为替格瑞洛组有0.05%与治疗有因果关系，氯毗格雷组为0.02%。替格瑞洛组报告的痛风性关节炎不良事件为0.2%,氯毗格雷组为0.1%,研究者评估认为这些不良事件均与治疗无因果关系。心
15、动过缓：临床研究显示，替格瑞洛可增加HOlter检出的缓慢性心律失常（包括室性间歇）PLATO排除了心动过缓事件不安全因素增加的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度AV阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者）。在PLATo研究中，替格瑞洛治疗的患者和氯毗格雷治疗的患者中分别有1.7%、1.5%报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失。PLATO研究的HOiter亚组（约3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛组出现室性间歇的患者（6.0%）多于氯毗格雷组（3.5%）；1个月后，替格瑞洛组室性间歇的发生率为2.2%,氯毗格雷组为1.6%。男子乳腺发育：PLATc）研究显示，替格瑞洛组男性患者有0.
16、23%报告有男子乳腺发育，而氯毗格雷组为0.05%。PLATo研究显示，两治疗组间其他性激素相关不良反响（包括性器官恶性肿瘤）并无差异。上市后经历：在本品的上市后使用过程中出现了一些不良反响的报告。由于这些反响都是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反响的发生率。免疫系统疾病-过敏反响，包括血管性水肿。木木t京心、对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者；有颅内出血病史者；中重度肝脏损害患者；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，制止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如：酮康理、克拉霉素、奈法哇酮、利托那韦和阿扎那韦）联
17、合用药。本卷须知出血不安全因素在3期关键性试验（PLATO【血小板抑制和患者结果】，18,624例患者）中，关键排除标准包括过去6个月内发生出血不安全因素增加、具有临床意义的血小板减少或贫血、既往颅内出血、胃肠道出血，或过去30天内承受了大手术。在用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗的急性冠脉综合征患者中，非CABG主要出血的不安全因素增加，需要临床关注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATo出血”）亦更多见。因此，应衡量替格瑞洛用药对患者带来的出血不安全因素增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡。如有临床指证，以下患者应慎用替格瑞洛：有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活
18、动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。有活动性病理性出血的患者、有颅内出血病史的患者、中-重度肝损害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血不安全因素药品（例如：用非铅体抗炎药（NSAIDS）口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间，因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。抗纤维蛋白溶解疗法（氨基己酸或氨甲环酸）和/或重组因子Vna可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。手术：应告知
19、每一位患者，在他们将要承受任何预定的手术之前和服用任何新药之前，应告诉医师和牙医其正在使用替格瑞洛。在PLATo研究中，对于进展冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，当在手术前一天停药时，替格瑞洛引起的出血事件多于氯毗格雷，但是，在手术前2天或更多天停药时，那么两组的主要出血事件发生率相当。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停顿使用替格瑞洛。处于心动过缓事件不安全中的患者由于在早期临床研究中经常观察到无病症的室性间歇，因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATe）中，均排除了心动过缓事件不安全因素很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传
20、导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）。由于在这些患者中的临床经历有限，因此需要慎重使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛与可引起心动过缓的药物联合用药时也应该小心。但在PLATo试验中，在与一种或多种可引起心动过缓的药物（例如96%B-受体阻滞剂、33%钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及4%地高辛）合用后，却未观察到具有临床意义的不良事件发生。PLATo的HOlter亚组研究期间，在ACS急性期，替格瑞洛组发生室性间歇3秒的患者多于氯毗格雷组。在ACS急性期内，在替格瑞洛治疗组中，Hater监测发现慢性心力衰竭（CHF）患者室性间歇的增加高于总体研究人群，但是在用替格瑞洛治疗1个月或与氯毗格
21、雷相比却未出现此类状况。在此患者人群中，未出现与此不平衡情况（包括晕厥和起搏器植入术）相关的不良临床结果。呼吸困难：替格瑞洛治疗的患者中有13.8%报告有呼吸困难，氯毗格雷治疗的患者中有7.8%。研究者认为有2.2%的患者发生的呼吸困难与替格瑞洛有因果关系。通常为轻、中度呼吸困难,无需停药即可缓解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对不安全因素可能加大，有哮喘和/或CoPD病史的患者应慎用替格瑞洛。本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新的、持续的或加重的呼吸困难，那么应该对其进展仔细研究,如果无法耐受，那么应停顿本品治疗。在一项亚组研究中，对PLATo试验中的
22、199例患者（无论是否报告有呼吸困难）进展了肺功能检查，结果发现两治疗组之间的FEV1不存在显著差异。对1个月或至少6个月的长期治疗后测得的肺功能无不良影响。停药：应防止中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），那么应尽快重新开场给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的不安全因素。肌酎水平升高：在替格瑞洛治疗期间肌肝水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。治疗一个月后需对肾功进展检查，以后那么按照常规治疗需要而进展肾功检查，需要特别关注75岁的患者、中度/重度肾损害患者和承受ARB合并治疗的患者。血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治疗患者的
23、高尿酸血症发病不安全因素高于氯毗格雷治疗患者。对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为慎重起见，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。其它：基于在PLATo试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯毗格雷疗效的关系，不推荐替格瑞洛与维持剂量100mg的阿司匹林联合用药（见【临床试验】）。应防止替格瑞洛与CYP3A4强抑制剂合并使用（如酮康嗖、克拉霉素、莱法嘎酮、利托那韦和阿扎那韦），因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露显著增加（见【药物相互作用】）。不建议替格瑞洛与CYP3A4强诱导剂（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛
24、的暴露量和有效性下降。不建议替格瑞洛与治疗指数窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麦角生物碱类）联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加。不建议替格瑞洛与大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药。在地高辛与替格瑞洛合并用药时，建议进展密切的临床和实验室监测。尚无替格瑞洛与强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁、环泡素）联合用药可能会增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法防止联合用药，那么用药时应慎重。对驾驶和操作机器能力的影响：目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。据报道在急性冠脉综合征治疗期间会出现头晕和意识模糊
25、病症，因此，出现这些病症的患者在驾驶或操作机械时应格外小心。孕妇及哺乳期妇女用药妊娠尚无有关心孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体承受约57倍人体最大推荐用药剂量（MRHD,根据体外表积）时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的不安全因素时，才能在怀孕期间使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中，且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反响可能，因此,应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后，在决定是停顿哺乳还是中止药物。儿童用药本品对18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。老年用药老年患者无需调
26、整剂量。见【用法用量】。在PLATe）研究中，43%的患者65岁，15%的患者75岁。各治疗组和年龄组的相对出血不安全因素是相似的。老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。然而，根据临床经历并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的，某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。药物相互作用替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少局部由CYP3A5代谢。其他药物对替格瑞洛的影响：CYP3A抑制剂：合并使用酮康陛可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应防止本品与CYP3A强效抑制
27、剂（酮康嚏、伊曲康嘎、伏立康嚏、克拉霉素、奈法嗖酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、苛地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用（见【禁忌】和【药代动力学】）。CYP3A诱导剂：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%,活性代谢产物的CmaX未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应防止与CYP3A强效诱导剂联合使用。阿司匹林：与大于IOomg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。其它：临床药理学相互作用研窕显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合
28、用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、ADP诱导的血小板聚集没有任何影响。替格瑞洛对其它药物的影响：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂。辛伐他汀、洛伐他汀：因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其血清浓度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增力81%、AUC增力口56%,辛伐他汀酸的Cmax增力口64%、AUC增力552%,有些患者会增加至23倍。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg0阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药，可使阿托伐他汀酸的CmaX增
29、加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代谢产物的AUC和CmaX也会出现类似增加。考虑这些增加没有临床显著意义。通过CYP2C9代谢的药物：替格瑞洛和甲苯磺丁胭联合用药，两种药物的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂，不太可能改变CYP2C9介导的药物（如华法林和甲苯磺丁服）的代谢。口服避孕药替格瑞洛与左烘诺孕酮和块雌静合用时会使块雌醇的暴露增加约20%,但不会改变左块诺孕酮的PKC当替格瑞洛与左块诺孕酮和块雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。地高辛(Pgp底物)替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此
30、建议替格瑞洛与治疗指数较窄的Pgp依赖性药物(如地高辛、环抱霉素)联合使用时，应进展适当的临床和/或实验室监测。与其它药物联合治疗：可诱导心动过缓的药物：由于观察到无病症的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与可诱导心动过缓的药物联合用药时，应慎重用药。在PLATO研究中，常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、B-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗，与肝素、低分子肝素和静脉GPlIb川Ia抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现。替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化局部凝
31、血酶时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)或Xa因子含量测定无影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与可改变止血的药物合用时应慎重。由于SSRl治疗中报告有出血异常(如帕罗西汀、舍曲林和西酬普兰)，因此建议SSRl应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血不安全因素。药物过量目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析去除(见本卷须知】)。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施。替格瑞洛片单剂量给药高达90Omg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示，本品的剂量限制反响为胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻等。
32、药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反响包括呼吸困难和室性停搏，应进展心电图监测。药理毒理药理作用，替格瑞洛是种环戊三噗喀噬(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯毗格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20MADP作为血小板聚集冲动剂的急性和慢性血小板抑制效应进展了研究。负荷剂量替格瑞洛180mg或氯毗格雷600mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进展了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，到达了替格瑞洛最
33、大IPA作用，并持续了至少8小时。图4.单次口服抚慰剂、18Omg替格瑞洛或氯毗格雷60Omg后的平均血小板聚集抑制(SE)用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯毗格雷每次75mg每日一次给药后,IPA消退情况，同样是对20MADP的反响。如图5所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%,氯毗格雷的为62%。图5中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA（58%）与氯毗格雷组IPA（52%）相似，这说明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯毗格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛组的IPA与抚慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯毗格雷，均不了解出血不安全因素或血栓形成不安
34、全因素是否与IPA有关。图5.承受抚慰剂、替格瑞洛90mgbid或氯毗格雷75mgqd6周后的平均血小板聚集抑制（IPA）由氯毗格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加26.4%,而由替格瑞洛换成氯毗格雷时，会使IPA绝对下降24.5%。患者可从氯毗格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断（见【用法用量】）。毒理研究：遗传毒性：替格瑞洛AmeS试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物AmeS试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200mgkg天（按AUC计算，相当于60kg人最大推荐人用剂量90mg,每日
35、2次（MRHD）时暴露量的15倍），未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为NlOmgkg天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的1.5倍）时可见动情周期异常发生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20300mgkg天（按mgm2计算,20mgkg天相当于MRHD）c300mgkg天（按mgm2计算，相当于MRHD的16.5倍）剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛2163mgkg天，高剂量（按mgm2计算，相当于MRHD的6.8倍）下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。围产期毒性试验中，妊娠大鼠
36、给予替格瑞洛10180mgkg天，高剂量（按mgm2计算，相当于MRHD的10倍）下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60mgkg天（按mgm2计算，相当于MRHD的1.5和3.2倍）可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250mgkg天和120mgkg天（按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍），未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180mgkg天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍）时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60mgkg天（MRHD时AUC的8倍）时未见肿瘤发生率
37、增加。药代动力学一般特征：替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-CI24910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例。吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-CI249IoXX（也是活性物质），中位Tmax约为2.5小时（1.55.0）。在所研究的剂量范围（30-1260mg）内，替格瑞洛与其活性代谢产物的CmaX和AUC与用药剂量大致成比例增加。替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代谢物的Cmax下降22%,但对替格瑞洛的Cmax或活性
38、代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。分布：替格瑞洛的稳态分布容积为87.5Lo替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（99%）o代谢：替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少局部由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C12491OXX,经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的3040%。排泄：替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为84%（粪便中含57.8%,尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给
39、药剂量的1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均H/2约为7小时，活性代谢产物为9小时。特殊人群：老年人：群体药代动力学分析显示，与年轻受试者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（75岁）中的暴露量增加（Cmax和AUC均约为25%）,活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。儿童患者：尚未在儿童人群中对替格瑞洛进展评估。性别：与男性患者相比，女性患者对替格瑞洛（Cmax和AUC分别为52%和37%）及其活性代谢产物（Cmax和AUC均约为50%）的暴露较高。这些差异无临床意义。肾损害：与肾功能正常的受试者相比，替格瑞洛及其活性代谢产物在严重肾损害（肌酊去除率30ml分钟）患者中的暴露量低20%。肝损害：与安康受试者相比,替格瑞洛在轻度肝损害患者中的CmaX和AUC分别高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝损害的患者中对替格瑞洛进展研究。种族：亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%o自我确认为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在临床药理学研究中，替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量（CmaX和AUC）约比高加索人高40%（校正体重后约为20%）,替格瑞洛在安康中国受试者中暴露量比高加索人高40%。贮藏30以下保存。包装PVC/PVDC泡罩包装，14片/盒。有效期24个月。
