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1、其他肝病DOI:10.12449/JCH240320药物性肝损伤患者预后影响因素分析及列线图模型的建立王诗美、靳帅李俊儒王娜、陈岩、崔莹:马明明,胡晓丽S1哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院a.感染科，b.药学部，哈尔滨1500362贵州医科大学大健康学院，贵阳550025通信作者：胡晓丽，huxiaoli1976()163.m(ORCID:0000-0002-4615-1299)摘要：目的探讨药物性肝损伤(DiLI)患者临床转归的影响因素，构建列线图模型并进行内部验证.方法回顾性分析哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院2017年1月2022年12月收治的188例DlIJ患者的一般资料和实验室数据，根据
2、患者临床转归分为结局良好组(n=146)和不良结局组(11=42)。正态分布计量资料两组间比较采用成组f检验；非正态分布计量资料两组间比较采用Manrl-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用片检验。通过单因素和多因素LogiStiC回归分析筛选DllJ患者临床转归相关的独立影响因素。RStUdi。4.1.2软件构建列线图模型，通过校准曲线、受试者工作特征曲线(ROC曲线)和决策曲线分析(DCA)对模型进行内部验证.结果单因素LOgiStiC回归分析结果显示，肝活检诊断DILLPLT.ChE.Alb、PTA.IgM和IgG与DlIJ患者不良结局相关(尸值均0.05)多因素Logistic
3、回归分析结果显示，肝活检诊断DILI(OR=0.072,95%C/：0.022-0,213,8c0.1)、I随床分型(=0.463,95%C：0.213-0.926,B=O.039),ALT(OR=O.999,95%C：0.998-1.000,B=0.025)xPTA(OR=Q.973,95%C:0.952-0.993,P=Q.011)和IgM(Oft=1.456l95%C:1.082-2021,P=0.015)是DlLI患者临床转归的独立影响因素.构建列线图，经验证校准曲线接近参考曲线，ROC曲线下面积为0.829,决策曲线分析显示该模型具有良好的临床净收益,结论构建的列线图模型对评估DIL
4、I患者的临床转归具有较好的临床校准度、鉴别能力和应用价值。关键词：化学性与药物性肝损伤；预后；列线图基金项目：黑龙江省卫生健康委科研课题(20210303080081)；黑龙江省博士后科研启动基金(LBH-Q20056)Influencingfactorsfortheprognosisofpatientswithdrug-inducedliverinjuryandestablishmentofanomogrammodelWANGShimerii,JINShuarlLIJunruia,WANGNSib,CHENYanTCUIYing,a,MAMingming,h,HUXiaoIila.(1.aD
5、epartmentOflnfectiousDiseasestb.DepartmentOfPharmacy,HeilongjiangProvincialHospitalAffiliatedtoHarbinInstituteofTechnology,Harbin150036,China;2.SchooIofBigHealth,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang5500251China)Correspondingauthor:HUXiaoIi,huxiaoli1976(ORCID:0000-0002-4615-1299)Abstract:ObjectiveToinves
6、tigatetheinfluencingfactorsfortheclinicaloutcomeofpatientswithdrug-inducedliverinjury(DILI)fandtoestablishanomogrampredictionmodelforvalidation.MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedforthegeneralinformationandlaboratorydataof188patientswithDILIwhowereadmittedtoHeilongjiangProvincialHospitalAffili
7、atedtoHarbinInstituteofTechnologyfromJanuary2017toDecember2022,andaccordingtotheirclinicaloutme,theyweredividedintogoodoutcomegroupwith146patientsandproutmegroupwith42patients.Theindependent-samplesftestwasusedformparisonofnormallydistributedcontinuousdatabetweentwogroups,andtheMann-WhitneyUtestwasu
8、sedforcomparisonofnon-normallydistributedntinuousdatabetweentwogroups;thechi-squaretestwasusedformparisonofcategoricaldatabetweentwogroups.UnivariateandmultivariateLogisticregressionanalyseswereusedtoinvestigatetheindependentinfluencingfactorsfortheclinicaloutcomeofDILIpatients.RStudio4.1.2softwarew
9、asusedtoestablishamogrammodel,andcalibrationcurve,receiveroperatingcharacteristic(ROC)curve,anddecisioncurveanalysis(DCA)wereusedtoperforminternalvalidation.ResultsTheunivariateLogisticregressionanalysisshowedthatliverbiopsyforthediagnosisofDILI,plateletunt,cholinesterase,albumin,prothrombintimeacti
10、vity,IgM,andIgGwereassociatedwithadverseoutcomesinpatientswithDILI.ThemultivariateLogisticregressionanalysisshowedthatliverbiopsyforthediagnosisofDILI(oddsratioOR=0.072,95%nfidenceintervalCl:0.0220.213,P0.001),clinicalclassification(OR=O.463,95%C:0.2130.926,P=0.039),alanineamitransferase(O=0.999,95%
11、C:0.9981.0,B=0.025),prothrombintimeactivity(OR=O.973,95%C:0.9520.993,P=0.011),andIgM(OH=I.456,95%C:1.0822.021,P=O.015)wereindependentinfluencingfactorsforclinicaloutcomeinpatientswithDILI.Themogrampredictionmodelwasestablished,andaftervalidation,thecalibrationcurvewasclosetothereferencecurve.Thearea
12、undertheROCrvewas0.829,andtheDCAcurveshowedthatthemodelhadgoodnetdinicalbenefit.ConclusionThenomogrampredictionmodelestablishedinthisstudyhasgoodclinicalcalibration,discriminativeability,andapplicationvalueinevaluatingtheclinicaloutcomeofpatientswithDILI.Keywords:ChemicalandDrugInducedLiverInjury;Pr
13、ognosis;NomogramsResearchfunding:ScientificResearchProjectofHealthCommissionofHeilongjiangProvince(20210303080081);HeilongjiangPostdoctoralScientificResearchDevelopmentFund(LBH-Q20056)药物性肝损伤（DILI ）是临床上最常脑口最严重的药 物不良反应之一，可导致患者肝衰竭甚至死亡（Me目前 DILI的诊断仍属于排他性诊断，需要结合患者药物暴露 史、因果关系以及肝活检等综合判断，但肝活检为有创性 操作，患者对其接受度
14、不同，缺乏肝脏病理结果显著影响 临床医生对DlLl的诊断。列线图可以将复杂的统计学模型可视化呈现，目前 广泛应用于疾病预测诊断和预后t571本研究旨在分析 DlLl患者临床转归的影响因素，构建列线图评估DlLl患 者预后,以期为临床医生提供参考。1资料与方法1. 1研究对象 收集2017年1月2022年12月哈尔滨 工业大学附属黑龙江省医院感染科收治的DILI患者的临 床资料.纳入标准：（1 ）有明确药物暴露史；（2 ） RUCAM 量表评分26分。排除标准：排除其他原因致肝功能异常 的肝病，包括病毒性肝炎、代谢相沟旨肪性肝病、酒精性肝 病、自身免疫曲琰、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性 胆管
15、炎、肝豆状核变性、血色病等。DlLI患者RUCAM量 表评估、临床分型、严重程度分级等根据药物性肝损伤 基层诊疗指南（2019年）。1. 2 临床数据收集患者的一般资料和实验室数据。 一般资料包括性Slk年龄、BMI、住院天数、是否通过肝活 检进行DIIJ诊断、人工肝治疗等；实验室数据包括WBC、 嗜酸性粒细胞计数（EO）、PLL ALT、AST、ALP、GGT、胆 腕 （ChE）、就型酸（TBA）、TBil、DBiL Abx Gio、前 a（PA）、PT、PTA INR 总IgE 叭 IgM IgG等。1.3 DILl患者临床转归判断标准 根据DlLI患者临床 转归情况分为两组。（ 1 ）结
16、局良好组：患者I临床症状、体 征明显好转，并且在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常；（2 ）不良结局组：慢性DILI （ DILI事件后的 6个月或1年，肝生化指标仍未恢复至正常或基线水平） 和死亡。1. 4 随访通过查阅电子病历及回访电话对入组患者 进行随访，观察终点事件为患者肝功能、凝血功能等指 标完全好转；慢性DILI或死亡。随访截止时间为2023年 2月。1.5统计学方法 采用SPSS 25.0软件和R 4. 1.2软件 进行统计学分析.正态分布的计量资料以彳 s表示，两 组间比较采用成组f检验；非正态分布的计量资料以 W户25尸75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney
17、 U检 验。计数资料两组间比较采用X2检验。通过单因素和 多因素Logistic回归分析筛选DILl患者临床转归相关的 独立影响因素。绘制列线图，并对模型进行内部验证和 评估，部分缺失数据采用mice包进行多重插补。PQ. 05 为差异有统计学意义。2结果2. 1 一般资料 本研究共纳入188例DliJ患者，其中 结局良好组116例，不良结局组42例，其中不良结局组 中有4例死亡。两组间一般资料比较结果显示，肝活检 诊断DILI、临床分型、严重程度分级、PLT. ALT、ChE. Ah PA、PT、PTA以及INR差异均有统计学意义（尸值均 0.05） （1）.3. 2引起DILl的可疑药物构
18、成与种类 回顾188例DlLl 患者药物暴露史，导致患者肝功能异常的可疑药物构成 与种类共有10类，排在首位的是传统中药（TCM ） -天然 药（NM）-保健品（HP ）-膳静产捌（DS） （40.43%）,其次 为抗感染药物（含抗结核药物）（13. 30%）,排在第3位的 是非笛体类抗炎药（11 . 70%）,具体详见表2.表1188例DlLI患者的一般资料Table1Generalinformationof188patientswithDILI临床资料总体（/7=188）结局良好组（n=146）不良结局组（442）统计值产值男攵（例）69/11955/9114/282=0.2640.607
19、年龄（岁）52(43-62)52(42-62)56(49-64)Z=1.0050.316BMI(kghf)23.343.2123.533.2922.682.881.5210.168住胸间（d）11.0(7.0-15.0)10.0(7.0-15.0)12.0(8.2-16.5)Z=1.4770.140肝活检诊断DILI例（）/=22.9680.001是28(14.9)12(a2)16(3a1)否AT肝治例（）160(85.1)134(91.8)26(61.9)/=0.0170.999是5(27)4(27)1(24)否183(97.3)142(97.3)41(97.6)RUCAM量表（分）9.0(
20、8.0-10.0)9.0(8.0-10.0)90(8011.0)Z=O.6870.492IlW例例（）2=6.2430.0441级102(54.3)84(57.5)18(42.9)2级52(27.7)34(23.3)18(429)3级例（）34(a1)28(19.2)6(14.3)/=14.0740.0051级（物邮雕）86(45.7)67(45.9)19(45.2)2级（中威玻伤）28(14.9)24(1&4)4(9.5)3级（匐如玻伤）32(17.0)28(19.2)4(9.5)4级（肝衰竭）38(20.2)27(a5)11(26.2)5级（致命）4(21)04(9.5)WBC(109ZL
21、)5.6(4.37.2)5.6(4.3-7.0)5.6(4.2-7.5)Z=O.2450.808EO(109L)0.07(0.030.13)0.08(0.030.14)0.06(0.020.12)Z=O.7080.480PLT(109ZL)202.5385.06212.9080.55166.4891.29t=3.1930.002ALT(IVL)342(113-711)390(152-786)159(51-614)Z=2.5390.011AST(IVL)198(82-532)202(85-551)193(53-358)Z=1.2600.208ALP(ML)150(101-227)155(102-
22、238)147(95-194)Z=1.0040.316GGT(U-)177(99-326)186(113-340)140(51-296)Z=-1.8100.071ChE(Uo6468.722437.086810.222284.955281.622601.15f=3.7020.001TBA(molL)35(7115)27(6-111)60(9-129).4630.144TBil(molL)44(20-136)44(19-132)47(25-139)Z=O.9240.357DBil(molL)22(6-103)19(6-95)25(8-116)Z=Q.7920.430Alb(g/L)40.0(35
23、.5-43.6)40.8(36.3-43.7)36.4(30.9-41.2)Z=3.5200.001Gto(gt)27(24-31)27(24-30)27(26-33)3=1.2050.229PA(mgtlL)17(10-26)18(11-27)12(8-21)Z=2.5860.010FT(三)12.1(11.2-13.5)11.9(11.0-12.8)133(11.617.6)Z=3.5200.001PTA(%)89(77-1)91(84-102)78(52-93)Z=3.7290.001INR1.07(0.981.21)1.06(0.971.14)1.19(1.031.61)Z=4.028
24、0.001总IgE(IUmL)61(19-199)63(19-199)48(17-167)Z=O.6270.531啖（乳）2.65(2.063.61)2.58(1.913.49)2.72(2.314.19)Z=1.4010.162M(g1,)1.02(0.671.51)1.01(0.661.45)1.16(0.682.12)Z=O.9860.325G(g4.)13.4(11.5-16.1)12.9(11.3-15.7)13.9(121-19.2).6590.09723影响DlIJ患者临床转归的单因素和多因素LOgiStiC结果显示肝活检诊断DILI、I临床分型、ALT、PTA和IgM是回归分析
25、单因素分析结果显示，肝活检诊断DILkDlLl患者I轴转归的独立影响因素（尸值均0.05）（表3）0PLTxChExAlb、PTA、IgM和IgG与DlLl患者不良结局相2.4列线图的建立和验证基于多元逐步Logistic回关（P值均005）（表3）.归分析结果筛选出有统计学意义的5项变量纳入列线多元逐步Logistic回归对DlLl患者临床转归影响因素图。此外，尽管人工肝治疗、（E及TBil不是DlLl患者进行逐一筛选，建立最优多元回归模型筛选出8项变量，预后的独立影响因素，但结合临床，考虑到人工肝治疗表2188例DILl患者可疑药物构成与种类Table2Thecompositionandt
26、ypesofsuspiciousdrugsin188patientswithDILI药物分类例数构成比（）主要药物TCM-NM-HP-DS7640.43何！乌、王三七、柴胡、保健品、减肥药抗感染药物（含抗结核药物）2513.30异烟的、利福平、乙胺丁醇、毗嗪酰胺、头抱类药物、红霉素、克林霉素、更昔洛韦、炎琥宁非笛体类抗炎药2211.70对乙酰氨基酚、去痛片、椅考昔、安乃近其他2111.17养血清脑颗粒、参松养心胶囊、五灵胶囊心血管系统用药147.45瑞舒伐他汀、阿托伐他;二硝苯地平、利血平代谢性疾病用药115.85二甲双肌L达格列净、甲疏咪理、丙硫氧噎院、别嚓醇抗肿瘤药物73.72卡马替尼、氟
27、马替尼、多柔比星、紫杉醵化学制剂/工业毒物63.19染发、油烟净、ZDIk毒物中枢神经系统用药42.13卡马西平、丙戊酸钠、左乙拉西坦生物制剂/免疫抑制剂21.06碰素、甲氨蝶玲、他莫昔芬、氟维司群、曲妥珠单抗表3188例DIU患者临床转归的影响因素分析Table3UnivariateandmultivariateLogisticregressionanalysisoffactorsinfluencingclinicaloutcomesof188patientswithDILI临床资料单因素分析多因素分析OR95%CP值OR95%C值性别1.2090.594-2.5470.608锚（岁）1.0
28、120.987-1.0390.347BMI(kg2)0.9150.8111.0230.131住厕间（d）1.0200.967-1.0720.450肝活检诊断DILI0.1460.060-0.3400.0010.0720.022-0.2130.001人工肝治疗1.1550.165-22.9260.8997.7060.834177.8000.104RUCAM量表（分）1.1980.932-1.5360.154临床分型1.1750.753-1.8120.4690.4630.213-0.9260.039严重程度分级1.2380.947-1.6190.116WBC(109ZL)0.9980.906-1.
29、0830.964EO(109L)1.3870.553-3.3400.423PLT(109ZL)0.9930.988-0.9970.002ALT(UA.)0.9990.998-1.0000.0620.9990.998-1.0000.025AST(U-)0.9990.998-1.0000.238ALP(ML)0.9990.996-1.0020.550GGT(UL)0.9990.998-1.0000.460ChE(Ul)1.00010001.0000.0011.0001.01.00.053TBA(molL)1.0020.998-1.0070.253TBil(molL)1.20.999-1.0040.
30、2450.9970.993-1.0010.135DBil(molL)1.0020.998-1.0060.215Alb（矶）0.9220.870-0.9720.004Gto(g4.)1.0390.999-1.0830.053PA(mg，dL)0.9800.954-0.9970.073FT(三)1.0290.989-1.0850.184PTA(%)0.9730.958-0.9870.0010.9730.952-0.9930.011INR1.2550.897-2.0360.219总IgE(IsnL)1.0000.999-1.0010.856gA(gt)1.1550.970-1.3820.102M(g
31、t)1.3281.044-1.7390.0251.4561.082-2.0210.015gG(gL)1.0561.008-1.1160.030可以显著缩短重症DiLI患者的病程，ChE降低TBil升8项变量根据回归系数大小从上至下进行排列，贡高有助于判断病情的严重程度，因此将人工肝治疗、ChE献程度逐渐增加（图1）。模型中每个变量向上投射到第和TBiI亦纳入列线图模型。一行评分标尺进行赋分，将8项变量分值相加得到总分，分数(分)AiRifinTBU(HmwL)gM(gL)ChE(UL)Ii床分嬖PTA(%)ALT(UL)解入怆於*DIU-0X)15004OJ OJ OS 0709OSO9图11
32、88例Dl患者的列线图模型Figure1Nomogrampredictionmodelfor188patientswithDILI最后通过总分预测患者临床转归，分值越高，DILI患者】,。一不良结局的可能性越大。0.8通过校准曲线对列线图进行验证，实际曲线接近理想曲线（图2）,表明该模型具有较好的临床区分度和校；0.6-准度绘制列线图模型的受试者工作特征曲线（ROC曲线）,ROC曲线下面积为0.829（图3）,表明该模型具有较好的临床鉴别能力。决策曲线分析表明该模型具有良O21.00.80.60.40.20.0特异度(%)0.3 -好的临床净收益，临床应用价值较好（图4）。64.2ao.6图3
33、188例DiU患者列线图模型的RoC曲线Figure3ROCcurveoftheNomogrampredictionmodelfor188patientswithDILI0.0-0.0实际曲媒校正后第线理想曲线0.15-S线有0.20.40.60.8预测概率(%)群0.10-图2188例DlLI患者列线图模型校准曲线Figure2CalibrationcurveofthisNomogrampredictionmodelfor188patientswithDILI0.050.003讨论DlLI患者临床转归一般良好，经及时停药和治疗，多数患者在3个月内肝功能可以恢复正常B4,8-9）.然而，-0.
34、05I0.00.20.40.60.81.0风除阈值图4188例DlLJ患者列线图模型决策曲线Figure4DecisioncurveofthisNomogrampredictionmodelfor188patientswithDILI目前仍缺乏预测DlLl患者临床转归的特异性生物分子标志物。研究表明，发病时胆红素升高、伴有肝细胞损伤的肝脏炎症（相较于混合型或胆汁淤积型肝损伤）以及暴露于异烟肮、卤烷和磺胺可能是影响DILI患者临床转归的危险因素.美国药物诱导肝损伤网络的一项多中心、前瞻性、大规模队列研究（K）结果表明，有胆管消失的DnJ患者病死率约为19%,而无胆管消失的DILI患者病死率约为6
35、.2%,需要肝移植的患者分别为8%和4%。韩国的一项回顾性研究E1提示MELD评分和血红蛋白水平是DlLI患者短期（3（）天）不良结局的独立危险因素。本研究中4例（2.13%）死亡的DILI患者临床分型均为胆汁淤积型。因此，建议临床工作中高度关注胆汁淤积型DILJ患者，监测各项指标，若患者病情逐步进展可考虑肝移植挽救生命。列线图模型包括诊断模型和预后模型，近年来广泛应用于预测癌症患者的预后。该模型通过整合患者的不同临床变量，将预测模型简化为对事件概率的单一数值估计，并将结果可视化，满足研究者对生物学和临床集成模型的需求，并实现对个体化医疗的驱动。关于DlLI患者临床转归的研究较多，但研究结果各
36、不相同，目前仍不能凭借某一种或某几种因素预测DILI患者的临床转归.基于此，本研究构建了DlLI患者临床转归的列线图模型。本研究通过多元逐步Logistic回归分析并结合临床工作共筛选出8项变量构建列线图模型对列线图模型中的每项变量进行赋分，将各项变量得分相加，应用总分预测个体临床转归，分值越高，个体临床转归越差。同时，对该预测模型进行内部验证，结果显示列线图模型临床校准度、效能、临床价值均较佳，可以作为临床医生评估DILI患者临床转归的工具之一。本研究是回顾性研究，存在一定的局限性：（1）单中心回顾性研究；（2）样本量较小，结果可能存在偏倚；（3）未进行外部验证评估模型的准确性o为进一步寻找
37、预测DILl患者临床转归的特异性生物分子标志物，需开展前瞻性或回顾性多中心大型临床研究进行深入探索，以进一步验证本研究中列线图模型的普及性，为临床医生快速、准确、便捷地判断DlLI患者临床转归提供参考依据。伦理学声明：本研究方案于2021年6月8日经由哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院伦理委员会审批，批号：SYYLLBA202152o利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：王诗美负责设计论文框架，起草论文；李俊儒、王娜、崔莹、陈岩、马明明负责收集数据，调研整理文献；靳帅负责统计学分析，绘制图表；靳帅、王诗美负责论文修改；胡晓丽负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。王诗美和靳帅对本文
38、贡献等同，同为第一作者。参考文献：I1IKAPLOWITZN.IdioSynCralMdrughcpatotoxicity(J).NatRcvDrugDiscov.2005.4(6):489-499.DOI:IO.lO38nrdl75O.2NAVARROVJ.SENIORJR.Drug-relatedhcpatotoxicity(J.NEnglJMed.2006.354(7):73!-739.DOI:10.1056NEJMra052270.3JCHALASAN!NP.HAYASHIPH.BONKOVSKYHL.ctal.ACGClinicalGuideline:Thediagnosisandm
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