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1、据WHO统计，全世界每天约有400万肿瘤患者遭受癌痛的折磨，而阿片类药物在癌痛治疗中起着重要作用。阿片类药物主要包括吗琲、可待因、曲马多、奥施康定、芬太尼透皮贴等，其主要作用是抑制中枢神经系统。这类药在镇痛的同时还可引起欣快感觉，诱使用药者有重复用药的要求，因而易致成瘾。急性中毒口服过量者症状多在30分钟1小时出现，静脉注射后症状即刻出现，急性中毒12h内多死于呼吸麻痹，幸存者可并发肺部感染。因此很有必要及早发现及诊断阿片类药物中毒，及时予以对症处理。接下来主要分享一下阿片类药物中毒的诊断及治疗等相关知识。阿片类药物中毒机制阿片类药物主要激动体内的阿片受体，对中枢神经系统先兴奋、后抑制，以抑制
2、为主。吗啡首先抑制大脑皮质的高级中枢，以后逐渐至延髓，抑制呼吸中枢并兴奋催吐化学感受区。吗啡能兴奋脊髓，提高胃肠道平滑肌及其括约肌张力，降低胃肠道蠕动，对支气管、胆道及输尿管平滑肌也有类似作用。大剂量吗啡可抑制延髓血管运动中枢并释放组胺，使周围血管扩张而导致低血压和心动过缓。吗啡中毒量成人为60mg,致死量为250mg.可待因毒性为吗啡的1/4,其中毒剂量为200g,致死量为800mg.有慢性肝病、肺病等患者更易发生中毒。饮酒者即使治疗量也可导致中毒。巴比妥类等镇静催眠药与阿片类药物有协同作用，合用易致中毒。诊断要点有接触或过量摄入阿片类药物史；临床表现：轻度可有头痛、头晕、恶心、呕吐、出现幻
3、觉、兴奋或抑郁、失去时间和空间感觉。重度中毒时，昏迷、针尖样瞳孔和呼吸的极度抑制为吗啡中毒的三联症状。当脊髓反射增强时，常出现惊厥、牙关紧闭和角弓反张。实验室检查血气与酸碱分析：呼吸抑制者动脉血气显示低氧血症，有呼吸性或混合性酸中毒。毒物检测：血、尿、胃内容物定性试验呈阳性结果。药物治疗Ol一般治疗处理原则：尽快排出毒物，防止药物继续吸收，中断毒物对机体的继续损害,如尽早催吐，采用洗胃和导泻的方法阻止毒物吸收。具体方法：使用2%4%糅酸溶液或1:500高镒酸钾溶液洗胃，注入20%药用炭混悬液50100ml,再用50%硫酸镁50ml导泻。在注射局部近心端扎止血带，并冷敷。使用芬太尼透皮贴外用止痛
4、药者立撕掉止痛贴。应用利尿剂或高渗葡萄糖溶液尽快促使毒物排出体外。02对症治疗呼吸抑制时可用阿托品刺激呼吸中枢并保持呼吸道通畅；积极供氧，必要时行气管插管，人工通气。抗休克，维持水、电解质及酸碱平衡。低血压者可应用升压药物，合并心动过缓者可加用阿托品。昏迷者应用抗生素预防和控制感染，并用中药醒脑静静滴。抗惊厥可应用地西泮、苯巴比妥，出现中枢神经抑制或麻醉时禁用。03解毒剂的应用临床常用的阿片受体阻断剂有纳洛酮和烯丙吗啡。纳洛酮作用机制纳洛酮是阿片受体拮抗剂，能逆转阿片类药物所致昏迷、呼吸抑制、缩瞳、胃肠及胆管痉挛等毒性作用。纳洛酮化学结构与吗啡极为相似，但与阿片受体的亲和力大于阿片类药物，对各
5、型阿片受体都有拮抗作用。其化学结构本身并无明显药理效应及毒性，正常人注射12mg后，不产生任何症状，注射24mg只产生轻微困倦。但对吗啡中毒者，肌内或静脉注射小剂量(0.40.8mg)就能迅速逆转吗啡的作用,静脉注射后13分钟起效，就可消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。高峰作用时间510分钟，半衰期6090分钟。剂型、规格盐酸纳洛酮针剂：每支OMmg(Im1.)用法用量使用时首次剂量为0.40.8mg,肌内注射或静脉注射，每510分钟重复1次直至呼吸恢复或总量达IOmg,有效后每小时重复0.40.8mg,亦可接用4mg加500ml液体连续静脉滴注至神志恢复。注意事
6、项纳洛酮作用持续时间短，应反复使用；不宜与碱性药物混用；高血压和心血管患者慎用oJ如在纳洛酮输注过程中患者发生戒断综合征，应立即停用纳洛酮，直到戒断症状消失，其后再用初始量的一半维持。纳洛酮可致肺水肿、室颤不良反应。烯丙吗啡作用机制烯丙吗啡也具有与吗啡相似的化学结构，能迅速对抗吗啡和其他与吗啡结构相似的镇痛药的作用，如欣快症、镇痛、催眠、呼吸抑制、催吐、缩瞳以及胃肠道平滑肌痉挛等作用，用后34min呼吸可恢复正常、发组消失、反射恢复。同时能使镇痛药物成瘾者迅速出现戒断现象。剂型、规格盐酸烯丙吗啡注射液：每支IOmg(Iml)用法用量盐酸烯丙吗啡肌注或静脉注射5Iomg,必要时1015min重复
7、给药，总量不超过40mgo注意事项对阿片类药物已耐受者，使用盐酸烯丙吗啡会立即出现戒断症状。烯丙吗啡对抗作用具有专属性，对巴比妥类及麻醉药所致的呼吸抑制无效。阿片类药物过量或中毒的解救阿片类药物(OPioidS)是指天然存在的阿片物质(例如:吗啡和可待因)，天然产物化学修饰半合成物质(丁丙诺啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮和吗啡酮)以及新型的全人工合成阿片类似物(地芬诺酯、芬太尼、左啡诺、哌替喔、美沙酮、喷他佐辛、丙氧芬、他喷他多和曲马多）。Ol中毒机制阿片类药物调节在中枢神经系统末端传入神经、周围神经系统和胃肠道的伤害感受。阿片类药物主要激动3个阿片受体：和3。阿片受体是跨膜蛋白，类似于其他G蛋
8、白偶联受体，被外部分子激活时产生构象改变，从而导致细胞内功能的某些变化。阿片受体在形态和分布上变化很大。此外，阿片样物质对特定受体的特异性和亲和力也不一样。例如，曲马多对受体位点的亲和力仅是吗啡的l6000o阿片类药物对受体的刺激导致镇痛、镇静、瞳缩、呼吸抑制、咳嗽抑制、欣快以及胃肠蠕动降低。对K受体的刺激产生较弱的镇痛、镇静、瞳孔缩小、肠道蠕动降低、烦躁不安和幻觉。对型受体的刺激产生镇痛（弱于对受体的刺激）和一些抗抑郁效果，目前所有的阿片受体激动剂均作用于受体，从而在某种程度上对呼吸产生抑制。02阿片类药物过量或中毒有何临床表现？阿片类药物过量或中毒临床表现为针尖样瞳孔、呼吸抑制（呼吸次数减
9、少，小于8次/分钟，和/或潮气量减少，潮式呼吸，发绡等），嗜睡甚至昏迷，骨骼肌松弛，皮肤湿冷，有时可出现心动过缓和低血压。极度过量时出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、心脏停搏甚至死亡。03阿片类药物过量或中毒的临床诊断项目有哪些？临床诊断阿片类药物过量或中毒项目有呼吸频率（如次数V8次/分）、节律、深度、动脉血氧饱和度、瞳孔、血压、脉搏、意识（如通过对刺激的反应来确定患者的警觉水平）等。04阿片类药物中毒的解救药物包括哪些？阿片类药物中毒的解救药物包括纳洛酮、纳美芬、纳络芬等，临床最常用的是纳洛酮。05阿片类药物过量或中毒的处理原则是什么？（1）如果出现中毒临床表现，阿片血浆浓度达到峰值，但患者
10、仍处于清醒状态时应立即停药及监测患者直至呼吸状态改善。（2）若此时患者处于不清醒状态及呼吸抑制时，解救治疗如下：保持呼吸道通畅，辅助或控制通气。呼吸复苏。使用阿片拮抗剂：遵医嘱给予纳洛酮0.2-0.4mg加入10-20ml生理盐水中静脉缓慢推注，或者，多次小剂量注射纳洛酮（IOmI生理盐水含0.1mg纳洛酮）,必要时每2分钟增加0.1mg。输液速度根据病情决定，严密监测生命体征变化，重点观察呼吸变化直到患者恢复自主呼吸。解救治疗应考虑到阿片类缓释片可在体内持续释放的问题。口服用药中毒者必要时洗胃。06阿片类药物中毒应对护理预案在临床护理中，一旦出现患者使用阿片类药物中毒症状，应立即启动以下护理
11、应对预案：（1）立即停用阿片类药物和其他镇静药物。（2）通知医生，建立静脉通路，遵医嘱给药（用纳洛酮解救）。（3）给予患者吸氧、辅助呼吸等，准备好抢救药品及物品。（4）配合医生抢救，必要时进行心肺复苏。(5)加强患者生命体征、瞳孔等病情观察。(6)及时准确做好护理记录，严格交接班。07特殊人群中毒管理儿童由于个体发育相关的药代动力学特征，与成人相比表现出不同的药物吸收、分布到中枢神经系统和代谢率。过量服用阿片类药物的特点往往是延迟性中毒、意外重度中毒和较长的毒性作用。3岁或以下儿童如果怀疑接触非速释阿片类制剂(如美沙酮、芬太尼贴剂和缓释制剂)应入院观察24小时，即使不能确认服用这些制剂。同样,
12、接触到丁丙诺啡配方包括丁丙诺啡纳洛酮药物的所有幼儿,必须入院密切观察。儿童患者由于摄入的阿片类药物相对于成人，按每公斤体重计算剂量较高，常常需要较大剂量的纳洛酮来扭转药物过量。另外，老年患者对阿片类药物的效果敏感性增加，服用阿片类药物后应密切关注。患者同时存在的疾病状态(例如肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病或睡眠呼吸暂停)可加剧阿片类药物对呼吸的抑制作用。生理年龄相关的变化(例如：.血输出量下降导致肝血流量的减少)以及身体组成的变化(导致药物与血浆蛋白结合的降低)可能导致意外的和持续性中毒。这些药代动力学的影响可造成老年人过量短效阿片类镇痛药后，纳洛酮有时不能成功地扭转中毒状况。下面来看一个临床案
13、例。一男性患者，76岁，胃癌术后3年肿瘤进展伴双肺及腹腔、骨多发转移，入院时PS评分3分，腰肩背部疼痛剧烈，VAS评分8分。患者长期口服盐酸羟考酮缓释片(90mg,po,ql2h),入院当天爆发痛次数多于3次，予吗啡IOmg皮下共注射4次治疗爆发痛，疼痛控制效果不佳。次日根据阿片类药物滴定原则，调整盐酸羟考酮缓释片剂量为(120mg,po,ql2h),患者仍出现爆发痛，临时予吗啡注射液15mg皮下注射，疼痛控制不佳,后调整为20mg皮下注射，共注射2次后患者疼痛缓解，安静休息(最后一次皮下注射时间为19:55)。夜查房(22:00)发现患者昏睡，呼之不应答，呼吸频率8-12次/分，瞳孔呈针尖样
14、，心率90-100次/分，氧饱和度90-94%,病理征阴性。考虑吗啡中毒致呼吸抑制，立即予纳诺酮Img缓慢静推后患者意识状态逐渐好转，能清楚的进行交流。阿片类药物是治疗肿瘤患者癌痛的基础药物，由于缺乏天花板效应，阿片类药物可以在癌痛控制不佳的患者中“无限累加”，有文献报道吗啡每日最大剂量可以增加至100Orng,但随着剂量的增加，阿片类药物的不良反应也会相应的增加。因此，如何及时判断阿片类不良反应，合理安全的使用阿片类镇痛药是每个肿瘤内科医生必须掌握的基本功。呼吸抑制呼吸抑制是阿片类药物最严重的毒副反应，常见于阿片类药物过量以及联合使用其他镇静药物的患者。处理措施(1)疼痛是呼吸抑制最大的天然
15、拮抗剂，只要有疼痛存在，就不会出现严重的呼吸抑制，剌激疼痛、唤醒患者是阿片类中毒呼吸抑制的徒手抢救最便捷的方法。(2)保持呼吸道通畅，吸氧可减少致死性低氧血症的发生，必要时采用气管插管、机械通气控制呼吸。(3)谨慎使用阿片类药物拮抗剂：纳诺酮，首次可静脉注射本品0.4mg-2mg,如果未获得呼吸功能的理想的对抗和改善作用，可隔23分钟重复注射给药。如果给Iomg后还未见反应，则应排除阿片药物中毒，考虑其他导致呼吸抑制的原因。如果不能静脉给药，可肌内给药。过度镇静过度镇静通常出现在初次使用阿片类药物、阿片药物剂量大幅增加或联用抗惊厥药、镇静药治疗期间，约20%60%的患者会出现嗜睡或者过度镇静，
16、13天后症状多能自行缓解。处理措施(1)初次使用阿片类药物时剂量不宜过高，剂量递增时不宜过快过大，尤其是对于老年患者、肝肾功能不全患者，可遵循NCCN指南阿片类药物滴定原则，合理给予患者处方剂量。(2)少数患者在用药最初几天，疼痛得到缓解后可能出现嗜睡，数日后症状自行消失，与疼痛控制后患者的睡眠状况改善有关，一般不需要处理。(3)一旦发生过度镇静作用，应减少阿片类药物剂量，或改变用药途径。必要时可给予中枢兴奋剂：哌醋甲酯，2.55mg,口服，每日2次；或右旋苯丙胺,2.55mg,口服，每日2次。恶心和呕吐恶心和呕吐都是最初使用阿片类药物最普遍的副作用，有1223的口服吗啡患者会产生恶心和呕吐，
17、一般发生于用药初期，尽管程度不尽相同，但一般都较容易控制。症状大多在47天内缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受。少数患者则会出现难以控制的严重恶心呕吐反应。处理措施(1)根据可能的病因选择药物：抗组胺药(对于前庭功能敏感性升高所致呕吐有治疗作用)苯海拉明，2550mg,口服或静脉给药，每46小时重复氯苯甲嗪，12.525mg,口服，每68小时重复抗精神病药物(对于中枢性呕吐有较好的止吐效果)氟哌咤醇，0.52mg,口服，每日24次普鲁氯嗪，510mg,口服或静脉给药，每68小日时重复或25mg直肠给药，每12小时重复异丙嗪，12.525mg,口服、静脉或直肠给药，每46小时重复胃动力药(治疗外
18、周胃肠道受体所致呕吐反应)胃复安，5mg-10mg,口服或静脉，每日4次【注：胃复安在高剂量时可作用于中枢多巴胺受体，有引起锥体外系反应的可能，因此不主张大剂量的胃复安使用】5HT3受体拮抗剂(治疗外周胃肠道受体所致呕吐反应)格拉司琼，Img,口服或静脉给药，每日2次昂丹司琼，4mg,口服或静脉给药，每日24次(2)症状持续1周以上者，应重新评估恶心和呕吐的病因、严重程度。可从以下方面进行药物调整：减少阿片类药物用量，加用辅助镇痛药物如非留体消炎药、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、皮质激素类等；换用其他阿片类镇痛药，芬太尼透皮贴剂较口服吗啡的恶心呕吐发生率低;改变给药途径，研究发现吗啡经皮下注射给药
19、较口服给药恶心率降低。便秘无论是口服阿片类药物，还是非口服给药(静脉、经直肠、经皮肤黏膜)，患者均会出现便秘症状。临床应用必须预测便秘副作用，预防性使用适当的缓泻剂治疗。处理措施(1)多饮水，多吃蔬菜水果等含纤维素的食物，适当运动。(2)缓泻剂类药物：容积性泻药包括甲基纤维素、聚卡波非等；渗透性泻药如乳果糖或聚乙烯二醇等；碱盐泻药如柠檬酸镁或氢氧化镁等；刺激性泻药如比沙可咤、番泻叶等。大便软化剂如多库酯钠(注意大便软化剂单独给药无效，需联合其他缓泻药)。(3)阿片受体抗剂：甲基纳曲酮，0.15mgkg,皮下注射，每日1次。(4)阿片类药物转换：芬太尼在中枢与胃肠道系统的药物分布比例是1：1.1
20、,吗啡则为1：34,因此芬太尼便秘的发生率低于口服缓释吗啡及口服缓释羟考酮。若吗琲便秘副反应大，可考虑转换为芬太尼透皮贴剂治疗。尿潴留吗啡引起膀胱括约肌痉挛导致尿潴留的发生率5%,但在同时使用镇静药的患者中，尿潴留的发生率可能高达20%,腰麻术后发生率增加至30%。处理措施(1)预防措施包括避免膀胱过度充盈，给患者良好的排尿时间和空间；避免同时使用镇静药。(2)阿片受体拮抗剂：纳洛酮0.10.2mg,肌内注射或静脉注射；甲基纳曲酮0.3mgkg,皮下注射，每日1次，但会影响镇痛效果。(3)抗胆碱酯酶药和拟胆碱药：新斯的明0.52mg,肌内注射或静脉注射；氯贝胆碱1030mg口服，每日3次。(4
21、)受体阻滞剂：特拉哇嗪2g,口服。(5)导尿仍是目前治疗尿潴留的常用方法，当药物治疗无效时可采用。目前提倡周期性导尿，尽量缩短尿管留置时间。(6)其他：可以采取流水诱导法、热水冲会阴部法和(或)膀胱区按摩法诱导自行排尿。澹妄阿片类镇痛药引起澹妄罕见。澹妄是一种急性的混乱状态，导致意识和理解力紊乱，与过度镇静相似，往往发生于初次使用阿片类药物或者药物剂量大幅度增加时。处理措施(1)联用辅助性药物，以减少阿片类药剂量；药物剂量递增时遵循滴定原则；对于老年、肝肾功能不全、联用其他镇静药物以及代谢紊乱的患者尤为谨慎。(2)应避免使用哌替咤治疗慢性癌痛。(3)药物治疗：氟哌咤醇0.520mg,口服，每日
22、2次喳硫平2550mg,口服，每日2次利培酮0.25lmg,口服，每日2次。肌阵挛肌阵挛和震颤的发生与阿片类药物的使用有关，肌阵挛大多数较轻，且呈自限性，但有些情况下可持续存在并加剧，严重困扰想者及其家庭。处理措施目前尚无确切的预防措施，且目前缺乏关于肌肉阵挛治疗的前瞻性随机试验研究。常规治疗方法通常包括减小剂量、避免单一药物持续应用或者使用其他种类镇痛药物。如果肌肉阵挛持续存在且已排除了其他因素,建议使用苯二氮卓类（如地西、氟西泮等）、肌松药、可乐定、乙酰胆碱酯酶抑制药、丙戊酸，巴氯芬、丹曲林。药物依赖癌症患者的药物滥用并不常见。戒断症状大约在末次应用吗啡之后的12小时开始，872小时达峰，
23、数日后缓解。短效阿片类药物产生的临床症状更加迅速、更为严重。长效阿片类药物戒断症状的产生较缓慢、稍缓和，但会持续更长时间。如果症状严重，可使用可乐定和苯二氮草类药物控制，必要时可应用抗胆碱能药物，如普鲁本辛（澳丙胺太林）可减轻胃痉挛，阿托品可减轻腹泻。多数情况下，戒断症状需住院治疗，12周可缓解，此后，辅助用药应缓慢减量。内分泌效应所有长期应用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者，都应对其性腺功能减退症状进行评估，但目前尚缺乏实验室诊断标准。应常规监测用药者的激素水平，尤其是对使用大剂量药物的患者。使用最低有效剂量对于避免内分泌毒副反应的发生是至关重要的。阿片类药物引发的性腺功能减退的治疗方法尚不成熟
24、。减少药物用量、多种药物交替使用或停药与激素替代都是此并发症的治疗方法，但尚无确定的标准和依据来衡量何种办法最优。其他毒副反应1 .皮肤瘙痒阿片类药物引起的皮肤瘙痒约占2%10%。出现皮肤瘙痒一般是阿片类药物的毒副反应，而非过敏反应。通常使用抗组胺药治疗，如西替利嗪、苯海拉明、氯雷他定等。此外，阿片药物的转换、减量以及冷敷、湿敷等非药物治疗对某些患者有效。2 .异常痛觉过敏谷氨酸受体（NMDA）拮抗剂如氯胺酮能有效地缓解炎性和神经病理性疼痛,减轻阿片诱导的异常痛觉过敏与阿片耐受。在癌痛的治疗中虽较少单独应用，但是与吗啡等阿片类联合应用可以取得较好的协同作用。3 .多汗多汗是口服阿片类药物的常见
25、毒副反应，但是鲜有文献予以关注。有文献报道应用抗组胺药能减轻此症状。在多数患者，多汗并不影响其生活，故无须特殊治疗。4 .口干口干是长期使用阿片类药物极为常见的并发症，常伴有严重牙齿问题。治疗措施包括减少阿片类药物的用量、避免单一药品持续使用、避免应用可加重口干的抗胆碱药物和抗惊厥药物。对症治疗措施为补液、使用人工唾液、应用口香糖或刺激唾液分泌的糖果等。随着阿片类药物用量的增长，许多可预期和不可预期的毒副反应也随之大幅度地增加。总体来说，对于阿片类药物的毒副反应处理应遵循以下原则：减量，必要时停药症状处理药物轮换改变给药方式只有在给药前向患者及家属充分告知药物的毒副反应(知情同意)，同时对疼痛
26、程度和性质做出正确的评估，遵循阿片类药物滴定原则并及时调整用量，才能最大限度地发挥阿片类药物的作用。参考文献川罗冠贤.盐酸氢吗啡酮的临床研究进展JJ.医学理论与实践,2016,29(10):1289-1291.2李绍毅,郭喜云,张永喜,牛国强.大剂量强阿片类药物副反应的临床观察J.当代医学,2016,22(01):5-7.李化民,曹观海,韩雪初.氢吗琲酮治疗的临床应用及不良反应分析U1.中外医疗,2015,34(06):54-55+58.董雅芬,杨秋娅,李成敏凋怀俊,张海霞,胡滨.癌症患者的吗啡个体化滴定U1.世界临床药物,2014,35(06):371-374.李绍毅方爱霞,白力允,宋士军.
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