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1、OO第六节原发性肝癌第六节原发性肝癌一、原发性肝癌流行病学高发区：东亚、东南亚、东非、中非和南非；低发区：英国、美国、北欧、加拿大、澳大利亚；我国发病率和死亡率均居世界首位。病因和预防肝细胞肝癌的主要病因：病毒性肝炎；化学致癌物质；饮用水污染；烟酒；遗传因素。慢性乙型肝炎是亚洲（除日本）和非洲肝细胞肝癌的主要危急因素；慢性丙型肝炎以及烟酒是日本及西方国家肝细胞肝癌的主要危急因素。预防肝炎病毒感染及抗病毒治疗是肝癌最有效的预防措施；戒酒是预防酒精性肝硬化发生的最有效手段；避开运用霉变食物及改善饮水卫生也起到主动的作用。组织学及病理病理组织学类型分为肝细胞癌（90%）、胆管细胞癌（5%）和混合型肝
2、癌。我国肝细胞肝癌8590%合并肝硬化背景，多数为乙肝；日本和西方国家的肝硬化主要为丙肝感染后肝硬化和酒精性肝硬化。肝细胞肝癌再分为：梁索型、腺样型、实体型、硬化型、纤维板层型。纤维板层型：好发于青年，多无肝硬化背景，预后好。胆管细胞癌多无肝硬化或病毒性肝炎背景。我国将肝细胞肝癌大体分型为：块状型、结节型、小癌型和充满型。早期肝癌或小肝癌（3cm）的病理特点：常为单个结节、多无血管侵扰、多有包膜、细胞分化较好、癌栓发生率低、二倍体较多。临床表现早期多无症状体征，或来自于肝炎、肝硬化的表现。1.症状：2 .体征：3 .旁癌综合征：指由于癌组织本身产生或分泌影响机体代谢的异位激素或生理活性物质而引
3、起的一组特别症候群，常见的有红细胞增多症、低血糖症，或表现为高钙血症、高胆固醇血症、高纤维蛋白原血症、血小板增多症、高血糖症、高血压及男性乳房发育症等。4 .转移的表现：多通过血道转移（肝内转移最常见），其次为淋巴道（首先见于肝门淋巴结），亦有干脆扩散、浸润或种植；胆管细胞癌以淋巴道转移居多。5 .并发症：上消化道出血、肝性脑病、肝裂开出血等。分期2002AJCC分期标准原发肿瘤：Tx原发肿瘤无法评估TO没有原发肿瘤的证据Tl孤立肿瘤无血管侵扰T2孤立肿瘤伴有血管侵扰或多发肿瘤最大径5cmT3多发肿瘤最大径5cm或肿瘤侵扰门静脉或肝静脉分支T4肿瘤干脆侵扰邻近器官(除外胆囊)或者穿透脏层腹膜区
4、域淋巴结：包括肝门淋巴结、肝十二指肠韧带淋巴结、腔静脉淋巴结，最突出的是肝动脉和肝门静脉淋巴结。Nx淋巴结转移无法评估NO无淋巴结转移Nl有淋巴结转移远处转移：Mx远处转移无法评估MO无远处转移Ml有远处转移分期：I期：TlNOMOII期：T2N0M0IIIa期：T3N0M0IIIb期：T4N0M0IIIc期：任何TNlMOIV期：任何T任何NMl巴塞罗那肝癌分期(BC1.C)分期一般状况肿瘤分期肝功能A期：早期肝癌AlA2A3A40000单个病灶，V5cm单个病灶，50%性V50%腹水有无白蛋白V30g1.30g1.胆红素51.3umol1.400ngml,持续4周以上，除外妊娠、活动性肝病
5、、生殖胚胎性肿瘤及转移性肝癌；肝内实性占位，除外血管瘤等良性病变及转移性肝癌并具备以下条件之一：AFP200ngml;典型原发性肝癌影像学表现；无黄疸而AKP或-GT明显上升；远处有明确转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞；明确乙型肝炎标记阳性的肝硬化。（七）鉴别诊断1.AFP阳性患者的鉴别诊断慢性肝病：如病毒性肝炎、肝硬化等。应对患者血清AFP水平进行动态视察，肝病活动时AFP多与A1.T同向活动，多为一过性上升或呈反复波动性，一般不超过400ngml,时间也短暂；如AFP与A1.T异向活动和/或AFP持续高浓度，则应警惕HCC可能。妊娠：约妊娠12周时以胎肝合成为主，30周达高峰，
6、诞生5周后降至正常；亦可见于异样妊娠。生殖腺或胚胎型肿瘤：如畸胎瘤、睾丸和卵巢肿瘤等，鉴别主要通过病史、体检以及腹盆腔B超、CT检查等。某些消化系统肿瘤：胃、胰腺、肠道等肿瘤，和肝组织一样均由胚胎期的原始前肠演化而来，导致部分出现肝样分化，AFP上升。鉴别依靠具体的病史、体检、影像学检查，测定AFP异质体有助于鉴别，胃癌等AFP以扁豆凝集素非结合型为主，HCC则以结合型为主。2.AFP阴性患者的鉴别诊断AFP在HCC中阳性率仅为70%,纤维板层型肝癌等AFP常为阴性，可能为肝癌细胞遗传基因活化程度低，表达AFP基因失活，检测不出AFP,此时可依据患者慢性肝病病史、肝区难受、食欲缺乏、消瘦、乏力
7、、肝大等典型肝癌表现作出诊断；对无症状、体征者可以借助影像学检查、穿刺活检等手段确诊。继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，多无肝病背景，可有便血、饱胀不适、贫血等症状，AFP阴性，但CEA、CAI9-9、CA242等肿瘤标记物上升,影像学检查有肯定特点：常为多发性占位，而肝细胞癌多为单发；典型转移瘤影像可见牛眼征（肿物周边有晕环，中心因缺乏血供而呈低回声或低密度，病理上，环状强化为肿瘤组织，外周为受压的肝细胞和肝窦）；CT增加或肝动脉造影可见肿瘤血管较少，血供不如肝细胞肝癌；消化道内镜或造影可能发觉胃肠道的原发病变。胆管细胞癌：多无肝病背景，病史中伴有或不伴有黄疸病史，AFP多无阴性，但CEA,
8、CA19-9等肿瘤标记物上升。CT增加扫描肿瘤血供不如肝细胞肝癌丰富，且纤维成分多，呈快进慢出，周边可见扩张的末梢胆管，肝十二指肠韧带淋巴结转移也较肝细胞肝癌多见。肝肉瘤：常无肝病背景，AFP阴性，影像学检查显示为血供丰富的均质性实性占位，不易与AFP阴性的肝细胞肝癌鉴别。肝良性肿瘤肝腺瘤：常无肝病背景，女性多见，常有口服避孕药史，与高分化的肝细胞肝癌不易鉴别，99mTc核素扫描示肝腺瘤细胞接近正常细胞，能摄取核素，但无正常排出通道，故延迟相呈强阳性显像。肝血管瘤：常无肝病背景，女性多见，病程长，发展慢，CT增加扫描呈快进慢出，MRI可见典型的灯泡征。肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史，
9、有或曾有感染表现，超声在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液平面，应与肝癌中心坏死相鉴别。肝动脉造影多无肿瘤血管与染色。肝包虫病：常具有多年病史、病程呈渐进性发展，有牧区生活以及狗、羊接触史，肿物大时体检可及，叩诊有震颤，即包虫囊震颤是特征性表现,包虫皮内试验阳性率高达9095%,B超在囊壁钙化时可发觉漂移子囊的强回声，CT可见囊壁钙化的头结。可诱发严峻的过敏反应，不宜行穿刺活检。（八）治疗主要目的：根治，延长生存期，减轻苦痛；原则：早期诊断、早期治疗，综合治疗，主动治疗。1.外科治疗肝部分切除适应症：病人全身状况良好，无严峻的重要脏器功能障碍，肝功能Child-A或B级以上，影像学上提
10、示肿瘤局限有切除可能，或姑息性外科治疗可能。禁忌症：仅限于有严峻的重要脏器功能障碍；肝功能失代偿，有明确的黄疸和腹水；有广泛远处转移者。切除术式的选择：是否彻底切除分为根治性切除和姑息性切除，是否按解剖结构进行分为规则性切除和非规则性切除。无肝硬化或轻度肝硬化的病例首选解剖性肝切除术；合并肝硬化但肝功能代偿良好而不适合肝移植的病人，可行不规则肝切除或亚段肝切除；对于不能手术的巨大或多灶性肝癌，可降期治疗后二期切除；对肿瘤较大且与四周重要脏器组织致密粘连或侵扰四周脏器者，可采纳逆行法肝切除术，可降低术中出血及感染的风险。肝癌的二期切除：80%就诊时无法行根治性手术，巨大无法切除的肝癌经综合治疗后
11、肿瘤缩小或残肝体积代偿增大，从而获得重新手术的机会，称为肝癌的二期切除。5年生存率取决于手术当时的肿瘤大小。经皮穿刺肝动脉化疗栓塞（TACE）及经手术肝动脉结扎、置管化疗栓塞（HA1.CE）是目前肝癌二期手术前最常用的治疗方法。通过治疗可使818%肝癌患者获得手术机会，手术多选择在末次治疗后2个月左右，此时肿瘤四周的炎性反应及纤维化均已减轻，也避开了间隔时间太久导致存活的癌细胞接着增长、扩散。如术前采纳门静脉栓塞（PVE）以使对侧肝体积增生，则一般认为二期手术间隔23周为宜。肝癌术后复发后的治疗：大肝癌的5年复发率高达80%左右，小肝癌的5年复发率也达4060%手术切除仍是肝癌术后局部复发和/
12、或肺局部转移的首选治疗，且生存率与首次手术相比并无明显差异，疗效优于其他非手术治疗，但因首次术后及术后治疗致肝功能受损，再次手术风险大，需严格选择病例。亦可选择TACE.射频消融、微波消融、无水乙醇注射等。肝移植：肝移植可彻底消退了肝内微转移的隐患以及具有恶变潜能的硬化肝，是唯一可能永久治愈肝癌的方法。对小肝癌疗效好，对于处于肝硬化失代偿期，不能耐受肝切除的患者，首选肝移植在国内外已成为共识。适应症：1996年米兰标准(CMC)：单个肿瘤结节5cm；多发病灶总数3个，每个最大径3cm；无肝内大血管浸润，无肝外转移。2002年UCSF改良标准：单个肿瘤结节6.5cm；多发病灶总数3个,每个最大径
13、5cm,且直径合计V8cm；无肝内大血管浸润，无肝外转移。匹兹堡标准：只将出现大血管侵扰、淋巴结受累或远处转移这三项中任一项作为肝移植禁忌症，而不将肿瘤的大小、数目和分布作为解除标准，显著扩大了肝癌肝移植的适用范围。2.局部消融治疗射频消融、无水乙醇注射、超声聚焦刀、微波固化、冷冻等多适用于直径V3cm的肿瘤病灶，治疗小肝癌疗效与手术相当。射频消融:是目前除手术和肝移植外唯一可能使患者获得根治的治疗手段，最佳治疗大小在3cm以内，更大的病灶也可治疗，但多针穿刺易存留肿瘤，效果不佳。无水乙醇瘤内注射：适用于不宜手术切除的肝癌，肿瘤的直径应在5cm以内，病灶数目在3个以内。3 .介入治疗HCC95
14、%血供来自肝动脉，TACE可使肿瘤坏死缩小，并削减对正常肝组织及全身其他脏器的损伤。TACE的适应症和禁忌症适应症：肝细胞肝癌不情愿接受手术切除或无法手术切除的进展期肝癌（无肝、肾功能不全，无门静脉堵塞、肿瘤体积小于肝体积的70%）；肝细胞肝癌的肿瘤体积较大，先行栓塞缩小肿瘤，便于手术切除；根治性和非根治性肝肿瘤切除术后的协助治疗预防复发；肝细胞肝癌裂开出血和肝动静脉疹的治疗O禁忌症：严峻的肝功能不全和肝硬化：Child-C（重度黄疸和腹水）；肝门静脉主干完全堵塞，无足够的侧枝循环；肿瘤体积大于肝体积的70%；白细胞总数VllO9/1.、血小板VIlo9/1.；肿瘤广泛转移或恶病质。TACE常
15、用的药物与技术：栓塞剂有碘化油、明胶海绵、微球、中药材料等。化疗药物有：顺钳、表柔比星、毗柔比星、丝裂霉素、氟尿喀咤等。主要栓塞技术：超选择TACE肝动脉及肝门静脉双栓塞技术、肝静脉短暂性阻断后肝动脉关注化疗栓塞术。TACE的不良反应和并发症：化疗药物的不良反应有发热、腹痛、黄疸、腹水；并发症：肝脓肿、胆管损伤、非靶器官栓塞、肿瘤裂开、肝动脉损伤、麻痹性肠梗阻。4 .放射治疗肝细胞性肝癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌，对晚期肝癌在介入治疗的基础上进一步放疗，可以弥补单纯介入治疗的不足；对出现门静脉、下腔静脉瘤栓的患者，放疗也延长了其生存率；对出现腹腔和腹膜后淋巴结转移时，放疗同样有效。放疗的适应
16、症肿瘤局限，但由于肿瘤邻近或侵及四周大血管，或由于肝功能差，或患者有严峻并发症，如心肺功能差而无法接受手术切除,或者患者拒绝手术治疗；手术切除不彻底的患者；原发性肝癌介入治疗后，尤其是介入治疗后仍有病变残留和复发的患者；原发性肝癌有肝门静脉、肝静脉或下腔静脉瘤栓的患者，有腹腔或腹膜后淋巴结转移的患者；原发性肝癌有远处转移的患者。放疗的技术：采纳三维适形或调强放疗技术。靶区定义：一般在大体肿瘤外放l.5cm形成安排靶体积。放疗剂量和分割方式：50006000cGy,每日1次、200cGy,每周5次。肝功能ChildY级患者不能接受放疗。放疗的并发症：急性毒副作用：肝功能损伤、消化道反应等。放疗结
17、束后的放射诱发的肝病，死亡率高。5 .内科治疗系统化疗顺钳、氟尿喀咤和多柔比星是最为常用的3种药物。影响化疗疗效的因素：肝癌细胞存在自然的原发性耐药，如MDR-基因/P-糖蛋白过度表达；绝大多数肝癌合并肝硬化等肝病，肝功能已损害，肝细胞解毒作用差，限制了最适合给药剂量，也使得药物代谢存在障碍，常导致腹水、胆红素上升及肝门静脉高压等并发症。传统化疗药物对晚期肝癌，尤其合并肝硬化等的患者，毒性过大。现以奥沙利钳为主的F01.F0X4方案治疗晚期肝癌已取得明显的进展，成为继索拉非尼之后另一个新的突破。靶向治疗索拉非尼为口服的多靶点、多激酶抑制药，靶点包括：RAF激酶、血管内皮生长因子受体(VEGFR
18、)-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体(PDGFR-)、干细胞因子受体(KIT).Fms样酪氨酸激酶3(F1.T3)、神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)；具有抑制肿瘤细胞增生和抑制肿瘤新生血管形成的双重作用。生物治疗效果有限，如干扰素、白介素2、1.AK细胞、TI1.细胞过继免疫治疗等。(加预后总5年生存率为10%左右，根治性切除术后则达50%以上。目前认为：分化程度高、巨块型、具有完整包膜的肿瘤有更好的预后，而分化低、充满型、无包膜、有血管侵扰、肝门静脉瘤栓、卫星灶则提示预后不良。二、转移性肝癌流行病学西方国家，肝转移癌与原发性肝癌比例为20:1,在我国，则两者发生概率相近
19、。病理生理转移途径主要有三种：经肝门静脉：为肝内转移的最主要途径，是其他途径引起肝转移的7倍，来自胃肠道多见；经肝动脉：肺癌和肺内癌栓进入体循环，经肝动脉血流于肝内形成转移；经淋巴道：少见，胆囊癌可沿胆囊窝淋巴管扩展至肝内。肝转移结节通常位于肝脏表面，大小不等，偶可表现为充满浸润型。多数转移瘤为少血管肿瘤，仅47%为富血供，多见于绒毛膜上皮癌、肉瘤、恶性胰岛细胞瘤、肾癌、乳腺癌、类癌等；钙化可见于结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌，尤其以结肠直肠粘液腺癌为著。结直肠癌肝转移最多见，常发生在术后2年。在手术切除的结直肠癌中4050%最终出现肝转移，在新发的结直肠癌病例中有2（30%存在肝转移。诊断确
20、诊主要依靠影像学检查，典型病例为病灶常为多发、CT为平扫低密度、MRI为长T1T2信号，部分病灶见牛眼征。治疗一般出现肝转移时已属于晚期，多采纳以化疗为主的综合治疗方式，但对于结直肠癌肝转移，手术是目前唯一可能的治愈手段。结直肠癌肝转移（C1.M）的治疗应坚持规范化治疗基础上的个体化治疗。首选应明确分类：Mla期:肝转移灶可切除；Mlb期：肝转移灶潜在可切除，指转移灶较大、多发或与大血管关系亲密,干脆切除困难，经过有效的化疗可能缩小肿瘤，转化为可手术切除；Mlc期：转移灶不行切除，指转移灶巨大、多发或侵及2个以上肝叶。1、手术切除的适应症：结直肠癌原发灶完全切除（R0）；依据解剖学基础和病灶范
21、围，肝转移灶可完全切除，且要求保留足够的肝功能，肝残留容积大于或等于30%（异时性肝转移）或50%（同时性肝转移行肝转移灶和结直肠癌原发灶同步切除）；患者心肺功能等一般状况允许，没有不行切除的肝外病变。2 .禁忌症：术后残留的肝容量不够；结直肠癌原发灶不能取得RO切除；患者心肺功能等身体状况不能耐受手术；出现广泛的肝外转移。3 .手术切除常见的几个问题：切缘问题：只要保证切缘阴性即可，不需距肿瘤1cm；肿瘤的个数与可切除性无明确相关性，只要保留足够的肝功能，肿瘤的个数及部位不影响可切除性；可切除肝转移是否行新协助化疗：新协助化疗可降低术后复发，延长无病生存。同时性肝切除同期和分期切除：尚无定论
22、，均可选择。同期切除优点是一期完成手术，避开2次手术心理和生理上的负担，缺点为手术风险明显加大。同期切除应先切除肝转移灶，再切除原发灶较符合无菌和无瘤原则。分期切除适用于原发灶和转移灶不在同一手术区者、高龄且有并发症者。4 .化疗:在C1.M治疗中的作用主要体现在几个方面：可切除C1.M的新协助治疗和术后协助治疗；潜在可切除C1.M的转化治疗；不行切除C1.M的姑息治疗。与化疗有关的几个重要问题：潜在可切除C1.M的转化治疗方案，对于K-ras野生型的病人尽可能采纳FO1.FOX或FO1.FIRl或F01.FIRI联合靶向治疗，通过转化治疗，有可能将10%不行切除的C1.M转为可切除；新协助治疗后手术的时机：肝转移灶缩小至可切除时即可手术，化疗期间至少每2个月评估1次可切除性，不要过分化疗，造成严峻不良反应致无法手术，或肿瘤过分缩小致无法确定肿瘤边界；新协助化疗后影像学上完全缓解并不能代表病理完全缓解，对于这部分患者进行手术切除仍旧是有必要的。另一部分仍旧不行切除的病人则宜采纳包括全身静脉化疗、介入治疗以及肝转移灶的局部治疗在内的多种方式进行姑息治疗。
