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1、摘要：结合产道凝胶剂的生产工艺，探讨了产道凝胶剂最终灭菌前包装形式的选择、包装膜的选用等相关问题，并重点研究了底膜厚度与成品质量的关系。同时，介绍了所用拉伸膜真空包装机在产道凝胶剂生产中设备结构的改进与RABS的设置。关键词：产道凝胶剂；最终灭菌；产道给药器；拉伸膜真空包装机；选择O引言我司近期试制的一次性给药的产道凝胶剂，在其产品标准中有无菌检查这一项目，按照新版GMP附录1第一条规定：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。因此，应将产道凝胶剂的生产归入无菌药品范围。然而，在无菌制剂生产工艺方案中，产道凝胶剂的生产工艺可采用最终灭菌或非最终灭菌两
2、种方式。综合考虑产道凝胶剂的药包材特点（采用一次性产道给药器）、主辅料来源以及车间现状，将产道凝胶剂的生产工艺定为最终灭菌生产工艺。由于一次性产道给药器经灌装旋盖后仍属未完全密封状态，所以在产道凝胶剂的后序灭菌生产前，需对灌装旋盖后的产道给药器进行密封包装（即最终灭菌前包装）。本文通过研究产道凝胶剂最终灭菌前包装的形式、包装膜及其设备，以保证无菌产道凝胶剂产品的质量。1 产道凝胶剂生产工艺简述一次性给药的产道凝胶剂生产工艺流程：主辅料T预制罐（溶解、分散）f乳化罐（混合、乳化、脱泡）f缓冲罐f灌装旋盖机（灌装、旋盖）f拉伸膜真空包装机（抽真空封袋）f装框f水浴灭菌柜（灭菌、色水检漏）f气吹干燥
3、机（外表面干燥）f目检f外包装。其中，凝胶配制工段处在C级洁净区；灌装旋盖机处在（C+A）级洁净区；拉伸膜真空包装机的封合工位前处在（C+A）级洁净区，封合工位后处在C级洁净区；其他则处在一般控制区。2 最终灭菌前包装形式的选择图1为产道给药器经灌装旋盖后的外形，其由管身、推杆、外盖、内塞等组成，其中内塞为胶塞。参照GMP附录1要求，轧盖前的产品视为处于未完全密封状态，则灌装旋盖后的产道给药器也属未完全密封状态，只有封袋密封后，产品才能处于完全密封状态，即在水浴灭菌前需进行封袋处理。图1产道给药器经灌装旋盖后的外形一结合国内药包材现状，考虑到药包材的药用性与灭菌级要求，在众多药品封袋形式中，选
4、择泡罩包装、三边枕形袋包装（未抽真空）、拉伸膜真空袋包装这三种形式，作水浴灭菌(121,15min)试验，试验结果如表1所示。表1不同包装形式的水浴灭菌试蛤结果项目。泡量包装三边被影袋及装(未揄食富拉伸服直登袋包装.、嬷觌高，一如极低Q显然传导性。较差，一般。好冷却后外观。不美观，不美观。保质期“如一般，较长Q从表1结果可看到：经灌装旋盖后的产道给药器成品最终灭菌前的包装形式应选择拉伸膜真空包装。3 包装膜的选用在选定拉伸膜真空包装形式后，必须对灭菌前的包装膜进行研究，其包装膜一般分为底膜与盖膜。3.1 底膜与盖膜的选用(1)选择有药包材批文的厂商提供包装膜，且包装膜符合YBB00132002
5、药用复合膜、袋通则以及YBB00172002聚酯、铝、聚乙烯药品包装用复合膜、袋通则等标准。(2)应考虑包装膜阻绝空气、阻水、抗渗透、弹性、无毒、热封性、相容性等性能。其中，底膜可采用多层共挤膜，具有良好的力学性能、加工适应性、拉伸及抽真空效果，并通过调整薄膜的厚度，可以调整成型的拉伸深度和包装容量；盖膜可采用复合膜，对水蒸气和气体有良好的阻隔性，能耐高温蒸煮。我们通过调研与试验确定，底膜采用多层共挤膜(PP/TIE/PA/TIE/PA),盖膜采用复合膜(PETl2NY15RCPP60)。3. 2底膜厚度底膜厚度与底膜成型、包装外观、灭菌效果、灭菌冷却后产品外观等息息相关。从理论上讲：(1)底
6、膜越厚，底膜成型生产速度慢、包装外观较佳、热封速度慢、灭菌效果较差、灭菌冷却后产品外观较佳；(2)底膜越薄，底膜成型生产速度快、包装外观较差、热封速度快、灭菌效果较好、灭菌冷却后产品外观较差、灭菌破袋率较高。因此，有必要对底膜厚度作相关试验。试验时，拉伸膜真空袋包装机的生产速度设定为45支min,分别选80m.100Um、140m、160m180m五种底膜厚度，对灌装旋盖后的产道给药器进行拉伸膜真空包装，如图2所示。包装后各取10支产道给药器作好标记装框，再装入水浴灭菌柜中，在121、15min条件下进行水浴灭菌与色水检漏，冷却出框后对其进行观察，试验结果如表2所示。*2不同底原厚度试验结果，
7、底Bl厚度/Nkj88IOCP14g16(P180，真空包装失败敷量/文,332川直主包装外观缭常严重一设。较好Q较好。好，灭B0冷却后外观。域裾产重J*一较好。较好a好灭的冷却后玻装双量/支.2川1“30g灭Sl后无GB检查不合格数量/支82-31“2“从表2结果可看到：用厚度为140m的底膜对灌装旋盖后的产道给药器进行真空袋包装，并经水浴灭菌与色水检漏表明，其综合性能较好。4最终灭菌前的包装设备在产道凝胶剂最终灭菌前的包装形式确立后，还有必要研究拉伸膜真空包装机，包括结构的改进、A级层流RABS保护等问题。4.1 拉伸膜真空包装机的结构组成与工作原理4.1.1结构组成拉伸膜真空包装机结构如
8、图3所示，其由设备机架、成型装置、真空封合装置、横切装置、纵切装置、废料回收装置、控制系统等组成。图3拉伸展真空包装机结构一4.1.2工作原理通过P1.C指令，真空包装机拉伸膜的运行长度由模具设定值决定，运行完成后设备自动进行下一步指令。(1)成型：当底膜运行到成型上室与下室之间，成型下室上升，与成型上室形成密封，包装膜吸附到加热板加热，通过压缩空气对膜向下施加压力，负压吸附，将膜拉伸成与模具相同的形状，真空下室复位，链条行走。（2）真空、封口：被包装物品行驶到真空上室与下室之间，真空下室自动上升，与真空上室形成密封，抽真空。当真空度达到要求后，气囊充气，使加热板下沉，完成封口，然后释放负压，
9、真空下室复位，链条行走。（3）横切：被包装物品行驶到横切区域时，在需要被切割的位置,横切下刀片上升，与横切上刀片同时夹紧包装膜，横切上刀片下行到横切下刀片刀槽，包装物料被横向切开，横切下刀片、横切上刀片复位，横向切割完成。（4）纵切：链条行驶之前，纵切刀片启动，链条行驶到相应位置时，完成纵切，纵切程序终止。（5）废料回收：横切与纵切后多余的废料，由力矩电机带动的不锈钢圆盘进行收集。4.2结构的改进与RABS的设置4.2.1改进点拉伸膜真空包装机在食品生产中运用较多，而在无菌制剂生产中的运用尚属鲜见，特别是应用在（C+A）级洁净区时，需对原设备作相应改进，大致应关注以下几点：（1）一般拉伸膜真空
10、包装机均有喷码打印装置，但是由于该机设于（C+A）级洁净区内，故在机器中不再设置喷码打印装置，以免污染A级层流与C级洁净区，应将喷码打印装置移至一般控制区。（2）与包装膜直接接触的零件应采用奥氏体不锈钢材质，零件外表面抛光。（3）进入该机的压缩空气必须是洁净的，且需经0.22m的除菌终端过滤，管路之间的连接接头采用卫生级快开方式，密封材料应无毒、耐腐蚀。（4）带动步进的链条应采用奥氏体不锈钢材质，传动部分应有保证相对密闭的措施。（5）外露台面结构应无死角与清洗盲区。（6）P1.C控制要有人机界面密码/数据加密、人机界面登录安全性、审计跟踪等功能。（7）要有合规的验证文件体系。4.2.2RABS
11、的设置拉伸膜真空包装机处于（C+A）级洁净区内，应有非人工干预的硬隔离系统与A级层流予以无菌保障，因此该处宜采用ORABS结构。ORABS范围：底膜/盖膜圈进入处、经灌装旋盖后的产道给药器入口至该机真空封合装置出口之间的区域。考虑到机器的实际情况与可操作性，可以设置手套、软帘、自净区。图4为拉伸膜真空包装机RABS设置示意，图5为带RABS的拉伸膜真空包装机外形。图5带RABS的拉伸膜真空包装机外形一底膜圈从拉伸膜真空包装机一端的门中加入，自净后，操作工通过鼠洞进行加载；盖膜圈从拉伸膜真空包装机另一端的软帘中加入，自净后，操作工通过鼠洞进行加载；而灌装旋盖后的产道给药器则由同级输送带送至相应工
12、位；经真空收缩包装后的产道给药器成品从拉伸膜真空包装机的出口（C级洁净区）送出，经分段带式输送带输送至成品装框区（一般控制区）。5结语综上所述，用一次性产道给药器作为药包材的无菌产道凝胶剂，当用最终灭菌方式生产时，选择合适的最终灭菌前包装形式及其设备就显得尤为重要。(1)最终灭菌生产工艺前，产道给药器经灌装旋盖后仍属未完全密封状态，需在最终灭菌前进行密封包装。(2)多种封袋包装形式中以拉伸膜真空包装为最佳，且对包装膜的选择有其要求。同时.，底膜厚度与成品质量有一定关系。(3)在(C+A)级洁净区内设置拉伸膜真空包装机时，其结构需按相关标准予以改进。同时，拉伸膜真空包装机的RABS设置有其特殊性。
