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1、标准化脓毒症复苏中心血管反应的异质性前言拯救脓毒症运动（SSC）指南推荐血流动力学优化策略以快速抵消在诊断后的最初数小时，脓毒症对血流的影响。明确地，SSC指南建议使用早期和激进的晶体液扩容（30mlkg）以达到平均动脉压（MAP）至少65mmHg（的目标），以快速恢复和改善循环休克。如果这个初始扩容无法恢复MAP,临床医生被允许使用升压药物，而后强心支持以达到这个目标。这个用于心血管稳定性的标准化和单一维度的方法面临许多临床意见。例如，一个大型的脓毒性休克患者的数据库分析（n=3686）坚持地报道仅三分之二的患者有容量应答。对扩容没有反应的患者可能经历液体过负荷，如前所述，这本身就是住院时间
2、延长、死亡和不良结局的风险因素。复苏的生理学原理脓毒性低血压患者初始容量复苏的生理学并不简单，尽管液体复苏常常能有效恢复MAPo扩容唯一能做到的就是增加循环血容量，推断能增加平均体循环压力（Pms）,这是驱动静脉回流的上游压力。Pms是压力血容量和血管顺应性之间关系的函数。总血统量通过血管空间分布成为并不增加Pms的容量（指的是非压力容量）和引起PmS升高的容量。在正常休息状态下，接近60-70%的总循环血容量为非压力容量，大部分的容量在内脏循环。交感张力增加和运动会减少内脏血流，分布更多血容量至血管空间，而非压力容积更少，因此升高Pms0此外，Pms升高有关的心排量增加，要求右心室必须是有容
3、量反应性的，表现为右心房压力-PmS梯度增加，因为这个梯度增加，静脉回流才会增加，静脉回流的阻力才会下降，或两者兼而有之。最后，在有液体反应性的脓毒症患者中，心排量增加同时MAP增加，动脉血管收缩张力必须充足，以实现流量增加后的相关压力增加。不明确的是这些过程如何在有低血压性脓毒症个体患者中呈现。与脓毒症在体循环的作用相结合的是左心室（1.V）泵功能和它的动脉负荷,指的是心室动脉偶联。心室动脉偶联以1.V弹性（Ees,定义1.V收缩力的主要参数）和有效动脉弹性（Ea,1.V后复合的临床替代）为特征。这些1.V性能参数的决定因素在图1中总结。图1格式化呈现一个心动周期中左心室（1.V）压力（PI
4、V）或动脉压力（Pa）和1.V压力.容量关系之间的关系，动脉弹性（Ea）（红线）连同相关公式定义收缩末弹性（EeS）（蓝线）和Ea。每博功（SW）是一个心动周期1.V压力容量环以内的区域，潜在能量（PE）是Ea和1.V收缩末容量（ESV）划分的区域。1.V效能（1.Vef）是SW和SW+PE的比值。临床观察我们最近在一个纳入55位脓毒性低血压患者的队列中证明在单独扩容后，大多数患者低血压逆转。由于脓毒性休克定义为对单纯扩容无反应的低血压，我们队列中的很多患者有脓毒症,但是不是脓毒性休克。进一步分析生理决定因素,我们发现大多脓毒性休克患者，尽管扩容，仍有低血压，因为动脉张力丢失（即血管麻痹），同
5、时表现出明显的心室动脉偶联改变。我们的大部分脓毒性休克患者显示出明显的心室动脉失偶联，Ea明显大于Ees。心室动脉失偶联明显减少1.V射血效率并可以单独导致心力衰竭。在我们最近的关于心血管状态（SSC指南推荐的）决定因素的治疗作用的观察性研究中，我们明确了扩容的作用，但是结果显示我们仍缺乏了解一一关于在扩容和血管活性药物以及强心药物后，血流动力学复苏的时间和恰当的顺序。在基线Ea升高的患者中，比如，在使用去甲肾上腺素治疗后观察到弱的血流动力学性能，MAP或心排量改善较少。总的来说，这些发现都强调了，由于相似的多种多样的病理生理状态，SSC指南定义的脓毒症患者的复苏方案有着不同的心血管反应。我们
6、患者中的大多数，扩容能够恢复MAP65mmHg,同时提升心排量、Ees和Pms,导致能量传送的参数改善，比如1.V射血效能、心室动脉偶联和心脏效能。有趣的是，我们证明扩容同样提升EesoEes被认为是负荷依赖的1.V收缩力参数。我们发现的EeS增加很可能是因为MAP升高显示出的冠脉灌注压恢复。重要的是，我们发现个体患者MAP和心排量对扩容的反应是不同的，但是可以通过基线脉压变异度（PPV）、每博变异度（SVV）和他们的比值，以及动态弹性（Eadyn）去精确预测，提示基于他们的动态测量的液体复苏可能更有效，使得对于无应答的患者给予更少的液体。这也与前面的发现一致，在脓毒症患者中PPV预测心排对扩
7、容的反应，以及Eadyn预测MAP相关变化对心排变化的反应。这些数据同样支持临床相关的问题，应用功能性动态参数以指导脓毒症患者的液体输注一正如SSC指南推荐的那样。一些研究描述脓毒性休克中对去甲肾上腺素的不同反应。在我们的研究中，去甲肾上腺素增加大部分患者的Ea和MAP,但在大多数患者中无法达到MAP65mmHg,并且在复苏前引起心室动脉失偶联；它同样减少1.V射血性能,如果持久，可能削弱1.V性能。这些数据支持最近的发现，脓毒性休克中持久使用升压药物6小时以维持MAP70mmHg与死亡率增加有关。最近，动物试验中显示去甲肾上腺素通过增加射血期间动脉压力反射波的大小，削弱1.V射血，也可以表现
8、为心室动脉失偶联并且不提高冠脉灌注压。正如术后血管麻痹的患者中观察到的，我们发现只有那些有着更高的Ees和正常的心室动脉偶联的患者，在输注去甲肾上腺素的时候，心排量增加，推测因为他们能够耐受后负荷增加。当一些患者在扩容和应用去甲肾上腺素时加入多巴酚丁胺，它能恢复正常的心室动脉偶联和心排，提示强心支持可能改善合并脓毒性心肌病的脓毒症患者的收缩力。其他人也报道了这些发现。在未来的研究中分析这些去甲肾上腺素和多巴酚丁胺依赖的亚组可能提高我们的认识一一关于血管活性药物和强心治疗如何改善血流动力学。临床关联潜在的，脓毒性休克患者在初始扩容后最恰当的治疗选择可以通过获取他们的Ea、EeS和动态参数得出，比
9、如Eadyn。相似的，扩容应该是个体化的，基于容量反应性的动态测量。我们建议进行前瞻性临床试验来研究这些特殊方法。入组患者的标准应该与前面的研究一致，换言之，脓毒症合并MAP65mmHg的患者中，应该测量Eao如果Ea65mmHg0如果Ea22mmHgml,患者随机分配至去甲肾上腺素或多巴酚丁胺组(图2)以验证早期强心策略对比缩血管药物的有益作用。Ea2SepsisdiagnosedMAP65mmHgEa65mmHg,.有趣的是我们发现扩容也能增加Ees.认为EeS测定的是负荷依赖性的1.V收缩力.我们观察发现可能是因为MAP升高冠脉血压恢复所导致Ees增加.重要的是我们发现每位患者对于扩容的
10、MAP和心输出量反应是不同的，但是可以通过基线水平的脉压差变异率(PPV)和每搏输出量变异率(SVV)及其比率,即动态弹性(Eadyn)进行精确的预测，这提示了基于这些动态指标的液体复苏对于无液体反应者给予更少的液体，效率更高5.这和之前的观察结果相一致，即在脓毒症患者中PPV能够预测心输出量对于扩容的反应，以及Eadyn能够预测随着心输出量改变MAP改变的情况7.这些数据也支持SSC指南中所推荐的根据动态指标指导脓毒症患者个体化液体治疗的临床意义II.一些研究描述了感染性休克中对于去甲肾上腺素的不同反应8.在我们的研究中5,对于大部分患者，去甲肾上腺素能够增加Ea和MAP,但大多数都无法达到
11、MAP65mmHg并可诱导出现左室-动脉失偶联到复苏之前的水平；去甲肾上腺素还能降低1.V射血效能，如果持续存在能够导致1.V功能异常.这些数据支持了最近观察的结果，即感染性休克患者持续使用血管活性药物超过6小时以维持MAP75mmHg和患者病死率升高相关9.最近动物研究表明去甲肾上腺素能够增加动脉压力反射波幅度，导致1.V射血功能障碍，表现为左室-动脉偶联但冠状动脉灌注压力并不升高10同样对于术后血管麻痹的患者11,我们发现仅高Ees和正常左室-动脉偶联的患者输注去甲肾上腺素后心输出量增加，可能是因为这些患者能够耐受后负荷的增加5.一些患者在扩容和去甲肾上腺素基础上加上多巴酚丁胺能够恢复正常
12、的左室-动脉偶联和心输出量，提示对于脓毒症相关心肌病患者使用正性肌力药物能够改善心肌收缩力12.其他研究者也报道了这些发现4,11,13,在将来的研究中分析这些去甲肾上腺素及多巴酚丁胺依赖的亚型，能够进一步增进我们对于血管活性药物及强心药物治疗如何改变血流动力学的理解8.临床意义对于初始液体复苏后最适合的治疗选择可以根据Ea,Ees和动态指标如Eadyn的情况进行选择.同样扩容也需要根据容量反应性的动态指标进行个体化治疗.我们建议开展前瞻性实验研究这些特别的指标.患者纳入的标准应该和之前实验一致，如脓毒症伴MAPV65mmHg.初始扩容对于大多数患者有效，因此可作为初始治疗但需要基于功能性动态
13、指标，PPV和SVV.对于扩容后无法到达MAP65mmHg目标的患者，需要测量Ea.如果Ea65mmHg的目标.如果EaN2mmHg/m1.,则将患者随机分配至去甲肾上腺素组或是多巴酚丁胺组（图2）比较早期强心策略或是收缩血管治疗的作用.SepsisdiagnosedMAPMeasureEaEa2,Ea2RandomizationNorepinephrlneNorepinephrineDobutamine图2脓毒症患者个体化复苏的治疗流程.结论脓毒症和感染性休克心血管状态的决定性因素十分复杂并存在异质性.对于复苏的反应也存在异质性，所以需要个体化的治疗方案以及时行合适的治疗,同时防止容量过负荷
14、.前瞻性研究能够明确最佳的治疗策略，但是目前个体化治疗的原则已经被认可.参考文献RhodesA,Evans1.E,AlhazzaniW,etal.Survivingsepsiscampaign:internationalguidelinesformanagementofsepsisandsepticshock:2016.IntensiveCareMed.2017;43:304-377.doi:10.1007s00134-017-4683-6.1.eismanDE,DoerflerME,SchneiderSM,MasickKD,D,AmoreJA,D,AngeloJK.Predictors,pr
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