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1、最新：病理组学技术在肝癌诊疗和预后评估中的应用摘要肝癌的发病率和死亡率在众多箱种中的排名均居前列，严重威胁人类的生命和健康。近年来，人工智能的飞速发展和精准医学理念的深化，使得医工融合研究呈现井喷趋势。病理组学作为种人工智能驱动的新兴组学技术，可从高分辨率的全视野病理学图像中挖掘海珏信息，在肝癌的诊断、治疗和做后评估等方面都展现出了广阔的应用前景，然而，肝癌的痛理组学研究尚处于起步阶段，其科研范式及临床实际应用仍存在数据安全、伦理、“黑箱问题等诸多争议和挑战。未来的研究应聚力开展前瞻性研究、整合多模态数据、改善计算性能以及制定行业标准，从而让病理组学技术更好地助力肝癌的精准诊疗。肝细胞癌的侵袭
2、性强，治疗效果欠佳。目前外科手术切除仍是肝癌的首选一线治疗方案，可达到临床治愈的效果1,然而其术后5年内复发率仍高达70%,肿痛负担较重。降低肝癌病死率的最有效方式是早期诊断、早期治疗和早期史发干颈C近年来，人工智能在各行各业迅猛发展，其在肿瘤学中的应用被认为是人类瘠症研究领域的里程碑式进展之一。作为人工智能的一个核心分支，机器学习可通过挖掘临床信息、测序数据、医学图像等医疗大数据来指导临床决策，最终实现个体化医疗2,3。病理组学是医学图像智能处理的新兴方向，其通过勾画全视野病理学图像（wholeslideimage,WSD中的感兴趣区域，并利用机器学习提取肉眼难以捕获的高通量肿相分子生物学信
3、息，可视化肿瘤的异质性，进而构建诊疗和预后评估等模型4,5,6o相比于传统预测模型，病理组学具有更高的预测效能和成本效益比，目前在乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、子行内膜癌等肿瘤中展现了广阔的应用前景7,8,9,10c病理组学在肝麻中的研究日益增多，研究人员在基础和临床领域进行了广泛探索。尽管新技术带来新进展，但相关研究尚处于早期阶段，仍存在许多问题和争议。本文针对病理蛆学在肝癌领域的应用进行综述，提出当下面临的挑战，同时展望未来探索的方向。一、病理组学的工作流程病理组学的分析流程常规包括WSI的采集、WSI的预处理、WSI感兴趣区域的选择、病理组学特征的提取和筛选、病理组学模型的构建、病理组学模型
4、的性能评估等6个步骤11,120其中WSI的采集是首要步骤,通过高分辨率数字切片的获取，病理学专家可以在计算机上以极大的精细度杳看组织结构。接下来是WSI的预处理,这一步骤旨在对WSl标准化，确保获得高质减均一化的数字切片。WSl感兴趣区域的选择是整个分析过程中的关键一环，研究者需要准确定位可能包含重要信息的组织区域，从而提高后续病理蛆学特征提取的效率和质址C特征提取和筛选涉及对感兴趣区域的细胞、细胞核、组织结构等方面的特征进行定量化和分析C而病理物学模型的构建是整个分析流程的核心环节，科学家和工程师需要选择合适的模型结构，并利用已提取的特征进行训练。病理组学研究的最后一步，研究者需要通过各种
5、指标和险证方法来评估模型的准确率、灵敏度和特异度。这一过程有助于验证病理组学模型在实际应用中的可行性和可匏性，为将来的临床应用奠定基础。二、病理组学在肝癌中的应用(一)肝鹿的诊断和鉴别病理学检查可提供疾病的定性和定量信息，是疾病诊断的金标准。在传统病理学检查的工作流程中，即使经验丰富的病理科医师也只能通过显微镜对蛆织进行主观分析，耗时费力且难以标准化。人工智能在病理学中的初次应用即是辅助诊断，目前病理组学在肝癌诊断方向的研究多集中在鉴别诊断、病理学分级的判断和微血管浸利(microvascularinvasion,MVI)的快速识别。Kiani等13开发了一个深度学习模型，用以鉴别肝细胞箱和肝
6、内胆管癌，该模型基于少盘的训练集WSI数据即达到了0.885的诊断准确率；此外，当模型作为辅助工具时，还可提高病理科医师的肝癌诊断准确率，降低误诊率。另有学者利用病理组学模型鉴别肝细胞癌、胆管细胞癌和结肠癌肝转移，分类器的曲线下面积大于09514,人工智能还可在微观卜.自动定位肝旃，准确地区分肿瘤区域与邻近的正常肝物织,最高的曲线下面积高达1,病理科医师可直接基于识别结果进行诊断口5。肝癫的病理学分级对于治疗方式选择和预后判断至关重要，通过显微镜肉智能开发r3种深度学习模型，能够直接基于HE染色切片预测6种免疫特征基因集在肝癌患者中的激活情况，有效识别潜在的病表达患者，即潜在的免疫治疗敏感型患
7、者口9。肝癌的免疫微环境(tumorimmunemicroenvironment,TIME)与肝癌的发生、增殖、侵袭和转移等侵袭行为密切相关，免疫细胞是TlME中最关键的成分。近年来TlME备受关注，相关的研究方兴未艾，为肝癌综合治疗提供了新的治疗方向。Jia等20利用100张WSl训练得到一个可自动评估肝癌免疫细胞浸润丰度的病理组学模型，山模型预测得到高、低浸涧丰度两组患者的预后、免疫检查点表达等有差异。该模型的建立为个体化选择适合免疫治疗的患者并评估其预后提供一种新的思路。这些创新性研究结果均表明，基于人工智能的病理学可能代表一种新型的生物学标志物，将有助于将有关肝癌的生物学知识转化为临床
8、实践。(二)评估肝癌免疫治疗反应在免疫治疗前乃至整个治疗过程中，动态掌握患者的治疗反应不仅可以辅助医师调整治疗方案，还可以优化医疗资源的分配。Zeng等21利用病理组学开发了一种可准确评估阿替利珠单抗-贝伐珠单抗的免疫治疗反应的生物学标志物(atez。HZUmab-bevacizumabresponsesignature,ABRS),且ABRS和肝癌患者的无进展生存相关。该团队进一步通过空间转录蛆分析发现，高ABRS评分队列的多种免疫相关因子的表达也呈上调趋势C在当前医疗环境中，评估肝癌对免疫治疗的反应及使用免疫治疗药物，导致了大量医疗资源的支出，增加了患者的就医成本。ABRS以一种简单、廉价
9、的方式提高了免疫治疗的针对性，方利于促进肝癌个体化治疗的实践。对于对治疗敏感的患者，早期给予药物，可以避免基因检测等额外检查；反之对于不敏感的患者，及时调整治疗方案，可以减少药物不良作用和治疗相关风险，避免无效治疗带来的资源浪费。然而该研究并未观察到模型和总体生存的强相关性，在晚期肝癌中用无进展生存代替总体生存来评估该生物学标志物的价值有待商榷。（四）评估肝鹿预后准确预测肝痼患者预后并对预后进行分级对于个体化治疗十分重要，而预后评估正是病理组学的最常用场景之一。SaiIIard等22分别利用有监督和无监督的深度学习算法构建了两种病理蛆学模型，在预测肝癌肝切除术后总体生存方面，其一致性指数分别为
10、078和0.75,均超过了传统临床变成的预测能力。Shi等23基于真实世界和TCGA肝癌队列的WSI,开发了一种弱监督深度学习框架，进一步构建了预测肝切除术后预后的肿瘤风险评分，肿瘤风险评分与肿瘤免疫浸润和基因突变情况均有很强的相关性。研究还通过热图对关键特征进行可视化，优化了深度学习模型的“黑匣子”问题，增加了模型的可解群性。另一项回顾性研究尝试利用病理组学模型预测肝移植后肝癌复发，模型在训练集和验证集中的一致性指数分别为0.827和0.794,该研究还发现瘤内H然杀伤细胞浸润密度和病理组学预测的史发风险工负相关24三、病理组学在肝癌中应用的挑战尽管病理组学在肝癌的研究领域大方可为，但其科研
11、范式和临床应用仍面临诸多挑战，(一)病理蛆学行业标准问题肿痛病灶从手术切除到扫描成WSI,需要经过系列复杂的程序，如切片、染色和扫描等，在此期间难以保证每个步骤的完全标准化，因此，进入下游分析的WSI往往存在分辨率、颜色、文件格式等差异，且尚无适用于人工智能的通用数据分析和解读方法，这使得病理组学模型在不同数据集上的推广应用变得困难,鉴于此，有学者提出了颜色归一化技术、WSl分辨率提升技术，以及将模型泛化到不同数据集的迁移学习技术，降低了不同来源WSI的异质性，不仅有利于病理组学多中心研究的开展，更有利于标准化WSI数据库的建设25,26,270国际上已就人工智能类医学研究达成初步共识并发布T
12、RlPoD-Al和Probast-AI协议28,但这两份协议并不完全适用于新兴的病理组学研究。因此，在痛理组学发展的初始阶段，应在国际上形成病理组学的行业标准和共识，制定标准化病理组学工作流程，促进病理组学研究流程的规他化。(二)病理蛆学平台建设成本问题建设数字化病理平台及开展病理组学研究需要投入大啾的资金来完善扫描、计算、存储和服务器等设备，且病理组学的学习成本高，需要定的技术积淀，尽管长工交叉融合是一种可行的方案，但对于医疗资源概乏的地区仍是一种奢求。成本问题不仅直接影响医疗机构引入病理组学平台的意愿，也可能增加患者的经济负担。此外，病理组学本质上属于图像处理，多数研究的开展基于有监督学习
13、，即依赖海量的标注数据，数据的准确性和可靠性在很大程度上依赖F病理学家的专业标注，但海信数据常令研究者望而却步，巨大的人力投入也成为病理组学模型研发和临床应用的主要障碍.为此，有学者尝试使用半监督学习、弱监督学习和无监督学习来构建病理组学模型解决上述问题，在保证效率情况下兼顾了模型的准确性23,29,30三（二）病理组学研究伦理问题肝癌的病理组学研究不仅涉及患者的医疗数据，更关乎患者的生物样本，在聆领域的数据存储和分析过程中可能存在患者隐私泄露、数据滥用等风险，进而引发伦理问题3口。此外，病理组学研究可能牵涉商业公司和利益相关方，在这种情况过分追求科研进展和商业利益可能会使患者的权益受损，守悖
14、以人为本的基本原则。伦理决定了医学研究的合理性，因此，需要在研究的设计和实施过程中被妥善考虑32。通过建立严格的伦理框架，尊重患者，保证研究的公正性和透明度是避免病理组学研究伦理问题的关键,我国和欧美等国均出台了相关的政策法规，以规范人工智能相关的安全和伦理问题，有助于实现合法、道德和稳健的人工智能解决方案，推动该领域的健康发展33,34,35,360（四）数据质景问题病理组学乃至整个医学人工智能模型的效能高度依赖训练集的数据质量，因此，高品质、高通地数据集的可用性是促进各领域研究进展、改善医疗质量的关键，然而对于罕见的肝癌亚型或特定的患者群体，可用的样本地受限，数据最不足将直接影响统计学效力
15、和结论的可靠性，如出现模型过拟合问题。医疗系统之间的数据共享是扩增数据集的有效方式，然而各个中心间数据质量异质性较大，且现阶段数据共享率仍较低，主要原因可能是国内外文化差异、患者知情同意、伦理法规限制、团队内部政策和竞争压力等。以病理组学为核心，联合转录组学、影像组学和临床数据等构成的多模态肝癌数据集能够提供更全面的患者信息，研究者可以更好地理解疾病的复杂性和个体差异，为提升数据质地和模型精度提供了另一种可能。尽管多模态数据已在多个癌种中初见成效37,38,39,但高获益背后往往是高成本，多数研究团队不具备构建多模态数据集的条件，尚难以广泛应用C（五）病理蛆学模型的可解择性问题受制于卷积神经网
16、络等算法的更杂性，深度学习模型的“黑箱”问题一直被诟病。可解释性对于建立信任至关重要，医师和开发者之间的信任可以促进诊疗机构部署智能辅助设备，医师和患者之间的信任可以促进患者接受智能医疗服务，而不可解稀性可能会损害这种信任，影响智能设备在临床的应用。正因如此，可解释的病理组学模型一直是领域内的研究热点，尽管研究者们进行了诸多尝试，如开发解释性更强的深度学习模型、利用组织形态学热图可视化病理学特征、探索病理学特征和分子通路之间的联系等21,40,41,但仍无法从根本上克服“黑箱”问题。（六）病理组学模型的临床实用性问题医学人工智能相关研究除追求技术进步之外，还必须达到与其他临床干预措施相同的证据
17、标准，然而已发表的临床人工智能评估研究中，随机对照试髓研究占比不足1%42。目前所有肝癌相关的病理组学研究的设计均为回顾性，难以避免选择偏倚和混杂因素的影响。此外，由于缺少前脂性证据，且在临床实践中病理的假阳性、假阴性均彳导致难以预计的医疗事故的潜在风险，病理组学模型短期内很难应用到临床。（七）病理组学模型和病理科医师的共存问题病理组学模型在肿瘤的诊疗和预后评估方面均表现出色，这激发了人工智能最终是否会取代病理科医师的猜想。在讨论这个问题时，我们才必要认识到病理科医师工作的复杂性。病理科医师除了在显微镜F分析组织之外,还整合r不同来源的临床信息，结合自己对疾病的理解进而对患者的病情进行病理学层
18、面的判断,此外，病理科医师还可针对不同的医疗场景与临床医师相互协作剖析患者痛情，这是一种人工智能无法企及的能力。更为重要的是，病理组学模型目前很难做到100%的准确率，过分依赖模型可能减少患者的临床获益C因此，可以肯定的是，病理组学无法完全取代病理科医师，人工智能只能作为种辅助工具来提高医师的下限，而不是作为独立的解决方案。病理组学通过替代部分繁琐、重复的常规工作，使病理科医师将更多精力用于解决疑难病例的诊断，开展临床协作研究，参与开发更加精准的辅助诊断工具。四、病理组学在肝癌领域的发展前景展望未来的肝癌病理组学研究首先应基于人工智能的三要素一算法、算力和数据进行优化升级，用计算机领域的突破改
19、进算法，用硬件领域的革新提升算力，用多中心多模态数据的共享和积累提升数据质量。其次，简化病理组学研究流程是另一个重要的发展方向，可依托于科技的发展尝试将众多步骤整合为集切片扫描、处理、分析、应用于一体的一站式平台，有利于患者获益和科研产出。再者，未来应聚焦于严格的前瞻性临床试验来验证病理组学在改善肝癌患者临床管理方面的潜力和可行性。我们检索发现,迄今文献数据库里尚未见到病理组学相关的前瞻性研究成果发表，在ClinicalTrials和ChiCTR网站检索亦未发现肝癌病理组学相关的临床试验注册。鉴于肝癌是全人类面临的共同健康问题，需要吸引来自不同专业知识背景的交叉学科人员的广泛参与，未来应强化脱敏数据和代码的开源以增加研究的透明度和可重复性，促进合作共嬴，加速病理组学技术和理念的创新与推广，从向更好地推动病理组学在肝癌领域的应用。五、总结我们相信，病理组学有望改善肝癌的诊疗和预后评估模式，并促进更多全新的生物学标忐物的发现，为肝鹿患者的外科全程管理发挥重要作用。然而，在病理组学模型最终应用于临床之前仍将面临很多挑战，相信随着行业标准的制定、平台建设成本的降低、数据质量的提升、伦理的规能化、算法的透明化、计算技术的变革以及多中心、前瞻性、大样本和多模态研究的深入开展，病理组学技术在肝癌精准诊疗方面的应用必将受到重视。
