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1、1988补充42卷3S号技术报告第Il号肠道外用药的伽马射线杀菌肠道外用药科学与技术肠道外用药(也可以注为注射用药)协会出版物顺道外用药的伽马射线杀菌微生物小组委员会射线杀菌任务小组前介美国药典中阅历证的有五种不同的灭的方法：蒸汽灭菌法、干热灭菌法、环氯乙烷灭菌法、过滤灭菌法和电离辐射灭菌法(1)。灭菌方法的选择基于产品的特性和生产过程。选择种合适的灭菌方法须要仃熟知各种灭菌的过程和原理、灭菌设备的要求，同时也要考虑到产品的理化性质、功能兼容性“UnciionalCompatiblity)以及灭菌程序中的包装。灭菌必需达到预设的灭曲级数并保证产品全部的质5属性qualityaltibutcs)
2、这篇论文对采纳同位素钻60和同位素艳70作为电离辐射源的伽马辐射灭菌法的发展和验证做了总结和说明.对健康保健产品的托付灭菌(coniracradiationfacilities)的发展和聆证做了特殊关注。在一个具备箍射灭的实力的厂家里，灭菌承包方和生产厂家托付方各自的货任结合在了舱一的组织里。这篇论文假设雇何第三方灭菌的状况，以便具体说明各方的成任。伽马射线的微生物灭活实力得到充分证明(24).与其他灭菌方法一样，考察伽马照耀作为一种灭的方法的主要因素是产品质容性(CompalibIily)和稳定性，以及灭菌程序中的容器或材料。肠道外用药的辎射感(radiationco,nHlibHits)要
3、求在接受灭菌时产品结构和/或产品完整性在物理、化学、微生物学、治疗学和毒理学上保持可接受限度.确保产品在货架保质期(货架保质期由产品暴雨于辐射程序后累积测算的数据得知)范围内的稳定性。文献呈现出不同材料对伽马射线的米荐投ScrpMWG)相关信息，可作为指南运用。关乎放射线灭菌法承包机构的考察室内辐射设施的投资成本品扬的结果导致承包机构对产品和材料反复进行辎射，而这些承包商本应在平安、环保和过程限制上进行必要限制。选择合适的灭菌承包商与选择药品加工承包商的程序样。如肠道外用药或健康保健品安排进行托付灭菌，那么在最初的生产规范审计中，应当确认灭菌承包方是否在FDA注册。确认其是否经过FDA的检包并
4、查看最新的检隹报告特别善要。潜在客户的一样性审查需确定承包商是否满意联邦、州和地方监管部门对伽马射线源的构建、维护及处理的相关规定。辐射灭菌承包机构需满意以下三点要求：a)具备在规定时间内以特定剂最对原料进行处理的稳定性。b)有足够的产能。c)依据动态药品生产管理规葩进行操作。选择辐射灭菌承包机构早期必需考察其对产品处理中不出现不行接受的最大汲取剂量：到最小汲取剂量的操作可揖兔性“假如更低的汲取剂量能确保预料的灭菌级数，那么较1的最小汲取剂量经常要受到产品兼容性和产品在处理过程中的包装的限制。小；这一段的忌必可能是在说，考察在蝌统踞刘强度的范渴内不疗排会的找大值到我，卜汲取荆量）内承包商对产品
5、的处理应具有操作可支复牲.当最小辅时强度进一步济低（收设从莪高的强度a冷低到较低的软度b）,及黑报后,仍能达科穆设的灭黄级数,弊么较高的降一级强度（强度a）姨要受到产品泉容性和也装的限定一工艺变更后的支新孝感。设备确认设备确认由放射灭菌承包商执行，并担当对于药品生产商的责任。承包商需做一个空载/满载（将运用运输包装包装的产品放置在灭菌室中）的初始评价，评估设备全部的工艺参数包括,靶剂/、辐射源强度和配宜、定时装置、载速、教垃、我体布置和这些变量对靶剂员的影响.载体探讨必需表明承包时是否符合给定产品和强加配置的灭菌要求。前期探讨产品汲取凡是一个关丁产品单位体积密度、产品摆放方向、叫周摆放材料和辐
6、射源摄入方.向的函数。这些参数聘即响到单位时间的汲取剂量、产品汲取区域的最小和最大值、和产品汲取比率的圾火和最小值。因此，首先应实施一系列试验，对药品剂量、产品优化配置和载体配置之间进行作图探讨，找出最优工艺参数，并运用到以后的常规灭菌中。一旦针对产品的辐射灭菌参数确定，将被写入商业合同。物料处理与生产和处理药物的厂家一样，辐射灭菌机构也应遵守现行药品生产质址管理规范（cGPMs）（7）,尤其要具备保证批次产品在一般储存和处理过程中的完控性。未经处理的产品要与经过辐射的产品隔离开。每一批需进行辐射灭菌的产品都要建立处理记录和产品侦量问贵制。这些要求都要与辐射灭菌承包商签订合同，写入处理记录中.
7、文件材料辎射灭菌承包商应具有计时器、放射/激定器测产仪（dosimeterthickness即p.v入放射量测定器以及其他一切在处理过程中限制或操作的设备仪器的校准记录。修理记录、培训记录和放射量测定耦供应商记录也应具有。另外，公司应运用阅历证的S0Pso辐射灭菌承包商必需记录辐射源或传输设备的变更或增加,并有货任预先向客户说明来源变更或修改将有可能对辐射剂量的影响。放射量考察肠道外用药厂商必需对辐射灭菌承包商的辐射系统进行例行评估。放射剂量测51系统的维护和校准必需填写过程记录，并必需符合可行性标准如美国国家标准。放射剂加测定系统的校准应包括对将进行辐射灭菌产品的辐射剂址范围校准。另外，放射
8、剂量测定器的型号和大小必需满意产品须以灭菌工艺的映射关系（tobemonitoredindosemappingandroutineSterilizaHon）,二级放射剂员:测定罂常用于辎射灭菌承包商或客户的目标监测。初级放射量测定器用于试验室校准二级放射剂量测定器的剂设响应.辐射灭菌承包商须对每一批放射剂量测定器制作校准曲线或汲取剂量修正曲线，并确认最终一次校正记录。单一批次或多批次的放射量测定器可能出现变异性，辐射灭菌承包商应了解批次中或批次间的变更。卖家需规定运用不同批次放射量测定器时产品灭菌或处理方式。这在须要运用放射量择放的时候尤为也要。这有利于评估其他放射地测定器，确定能否选择一个变
9、更较少的系统。二级放射量测定港的变异性必需在放射剂尻摸索试脸或探讨(dosesellingexperiment)之前得到确认，选择的放射晶系统必需符合其具体操作性能和技术应用标准.运用测厚仪和风光光度计对放射量读数听从不确定度(measurementuncertainty),灭菌前和灭菌后处理、放射量测定涔积累、停止运行在读数之前(elapsedtimepriortoreading)和他因素:可能影响剂试测殳。放射灭菌承包商和肠道外用药厂商可以选择进行独立的探讨，更好地理解和定义所选放射量系统的限度和变异性。产品/容Mi射兼容性伽马射线对产品质属完整性、容器和包装的影响必需进行评估，建立可接受
10、限度。表一列出了可能出现的普遍效应。产品、容器/闭包系统和包装材质的变更或相Ei间的反应应在(或高于)最大预期辐射剂量下进行评估。对于任何个灭菌过程，对产品和容器质员即时效应和长期效应、稳定性、平安性和功效必需验证(9-11)。一旦得到对不同材质的辐射功能兼容性的普遍效应，即可进行不同原材料或制成品(prototypeOrfinishedpackagedprxluct)的开放性试验。同一物质的兼容性可能因配方(formulation)X是有存在氧化剂、塑化剂，电子清除剂(electronscavengeragent)材料加热历史以及在操作过程中可能遇到的材料应力状态(materialstres
11、scondition)而发生变更。表一：辐射导致的潜在变更产品容器/包装颜色颜色气味气味味道味道粘度/稠厚度刚性/脆性/弹性溶解性/浊度密封性效价标签粘性_pH溶出物(IeachabIes)降解透光性气层(Gasformation)生物适应性毒性稳定性考察实质上肠道外用药的辐射灭菌除/可得到的技术信息，还有许多关伽马射线对塑料材质和医疗设备须要进一步探究。肠道外制剂辐射灭菌方法变更须进行新的药物申请(NDA或ANDA)并通过FDA的批准(12)。辐射灭菌的材料包括注射剂、滴眼液、外科缝合线和外科绷带在洲际运输之前都须要进行新的药物或设备评估并需得到FDANDA或51Ok的批准。与其他火菌方法一
12、样，辐射灭菌法必需保证灭菌后的产品平安和效价，载体和/或赋形剂的完整性，容器和预期宽架期内包装材料的兼容性。现在还没有个准确的技术能获得辐射物质的稳定性数据.采纳不同的技术加速材料的酸色变更和/或变更其物理性质，用以评估箱射物质的稳定性。这些技术包括：（八）加倍辐射暴露，(b)高剂量辐射照耀。(c)环境条件(环境条件(AmbientConditions)-温度、湿度、阳光等存在于粘接区域的环境条件，通常指的是室温、大气压、日光等。)，(d)高温,和(e)商品在运输和储存中的最差环境.运用一系列辐射剂量有利于评估辐射对特定产品效果的程序的开发。虽然一个产品灭菌批次的全部电无购予最小剂量辐射,其他
13、单元也可锚予更赢的剂量(这常称为最大-鼓小剂送比率).因此，假如产品赐予了不低于最大预期剂量的辐射，除了常规辐射的稳定性探讨外，还有必要进行进一步稔定性探讨.IB射剂量设定程序在卫生保健行业普遍认为AAMl(医药设符提升协会)辐射灭菌和辎射剂量设定程序代表最广泛运用的方法学。这里描述的方法不是意图磨灭AAMl指导方针的全要性而仅仅是作为一种对于肠道外制剂可供选择的辐射剂域设定方法。卜面描述了三种程序设定的方法。方法a和方法b与其他灭菌法类似，方法c是AAvl拓导方甘中微生物源染水平还原法(BiobUrdCnReductionmethod)。选择何种方法取决于运用者，此处不对上述方法的优劣势加以
14、评判.a.生物指示剂(B.I.)D值较低的微生物污染水平(IoWbiObUrdenDvalue)过度杀灭怯。PS:D(DecimaIreductiontime):就是在肯定的处理环境中和在肯定的热力致死温度条件下某细菌数群中每杀死90$原有残存活苗数时所须要的时间.D值越大，细菌的死亡速率越慢，即该菌的耐热性越强.因此D值大小和细菌时热性的强度成正比。D值不受原始薄数影响。D值随热处理温度、前种、细菌活芽苑所处的环境和其它因素而异一互动百科。短小芽泡杆菌常用于辐射灭菌生物指示剂方法中(15)。纸培育基上的短小芽胞杆菌抱子一般DlO值为0.15至0.22兆拉德(aDlOvaluebetween0
15、.15and0.22megerad)ps：DlO值是指杀灭90%微生物所需的辐射剂量一百度百科IheB.I(Overkill)MethodrequiresthatademonstratedsixlogarithmicinactivationofB.pumiIusonorintheproductbeattainwithaminimaldosetoassurea12Dora12logarithmreduction.由此过度杀灭法中运用的最小剂出范困为约1.8至2.6兆拉彷。依据最小剂量需求，此方法可能导致特别高的辐射汲取。因此，适用于对辎射不敏感的产品和材质。据查IGy=100rad(拉德)过度灭
16、杀最低限度1.SMrad-ISkGy实际我公司辐照强度为阿莫西林2kGy(IIGD,闻若西林4kGy(2圈)，并非过度灭杀法灭菌。这种方法没有进行常规微生物污染水平检测(routinebioburdenmonitoring),所以肠道外制剂公司必需定期评估产品微生物污染水平，保证做生物污染水平D值没有超过B.I指示剂(如短小芽抱杆曲)指定范围。微生物污染水平的数据使得过度杀灭法的火菌平安系数(steriIizationsafetymargin)评估保持更新。产品、包材和/或生产过程中仃任何变更都必需进行新的微生物污染水平探讨。如选用这种方法，还需采纳以产品微生物污染水平为基础的替代方法，进一步
17、完善过度杀灭法的灭菌平安系数。b.联合生物指示剂法(Bj)和微生物污染水平法(bioburdenmethod)采纳这种方法建立灭菌剂量必需知道产品微生物污染水平。另外，还须要检测多桶产品以确定其平均微生物污染水平和变异系数。变异系数(由检测数据的平均值的三个标准偏差计算所得)用于估计最大微生物污染水平。最大微生物污染水同等于平均值加上三个标准偏差。结果是微生物污染水平估计值大于实际平均水平.运用微生物污染水平估计值的对数计算灭菌剂量TheIogarithmoftheITMiximuiiibioburdenestimateplusasixIogiirithnisterilityassurance
18、factorismultipliedbytheDvaluetodeterminetheestimatedprocessdose.得出灭活最大微生物污染水平的剂量后即可进行微生物挑战试验，当已知短小芽抱杆菌的浓度和辐射抗性时，我们就能得出10染菌度概率(probabilityofnonsterility)或10杀的保证水平(sterilizationassurancelevel)当采纳微生物挑战成验询认灭菌程序，作为AAMl剂量设定方法的苻代或补充，生物指示剂法应适用于低剂量范闹.假如实际接种过的产品(actualinoculatedproduct)不能运用，那么运用具有类似性质的材料。如在辐射
19、确认探讨中运用短小芽抱杆菌，微生物污染水平表明耐辐射性接近或已超过短小芽泡杆菌在接种或繁殖后的耐受范围。因而，短小芽泡杆菌并不能耐受普遍幅射波长谱中较高的异样值，而全部产品的生物负我试验可能会置盖到这些较高的“异样值”。由这些缘由，公司更偏向下运用或开发微生物替代短小芽抱杆菌作为辐射程序中的生物指示剂。如在辐射灭雨方法建立或验证中不采纳AAMl的方法，那么产品必需同时接种微生物指示剂和施r指示带。必需探讨微生物灭活速率对接种不同基质的变更。最好是建立一个系统方法作为评定是否己预定的可接受范围的标准.附加系统中的信息也可以作为补充信息。(c)微牛物污染水平还原法一一AAMl方法AAMI在附录IK
20、伽马射线灭菌设备过程限制指南中描述了增剂量设定方法。AAMI的方法被开发用丁医疗设备，但干脆应用于肠道外给药制剂仍不太适用。MI剂量设定发那个发基于灭菌材料的自然的生物负载性质。下面排列了八AMl方法原则的简明纲要和肠道外制剂的适用性范围。如需选择这些方法其中之一用于剂量设定时，必需对现行AAMl指南全部学问的了如指掌，而不仅仅是如下几点方法Bl:Bl在增量法中应用最为普遍。从制造商处得知设备属性后便可对做定的生物负载抗性进行建模，再通过一系列剂量忒验对假设进行确证。药物组成部分如包材、容器等，若与医疗设备成分相近，则会干扰负载抗性模型的特征。运用者也可通过生物负数定性试验确定其他类型材别的抗
21、性并与AAMl数据相比较。方法B2:这个方法包括一组用于建立灭菌剂量的增量法试验，须要对物料生物负载和其抗性的全部信息有个透彻的了解。本方法更适用于肠道外用药制剂的灭菌“读者可参考AAMI指谢获得应用此方法须要驾取的方法和细微环节问题方法B3和Bl:这两种方法屈于减量法，不常用。严峻依靠于产品生物负载的监控和抗性测定，常替代常规剂量确定探讨。尽管须要更多试验设施和专业技术，这些方法特别适用于肠道外制剂产品(17)45佥证validation辐射灭储过程的胜利取决于持续的产品处理和过程限制.因而，必需证明伽马幅射的设备能完全满意程序要求并且持续生产的产品能满意既定标准和要求(specificat
22、ions)产品汲取剂量取决于许多因素:（八）辐射源的活性和向fit(geometry),(b)辐射源与产品之间的距离，(C)辐射时间(d)产品成分和密度，(e)产品向量(geometry)。(此处的向量geometry是不是讲的产品投放的空间位践？)系统和设备的股证分为三个部分：安装、安装后的工作性能骗证、日常产品生产的工作性能牢靠性盼证.如托付第三方灭菌，则前两部分可由受托方担当.因此，灭菌公司必需供应正式的文件证明灭菌设备已经过充分授权。肠道外制剂制造厂需在对特定产品(aspecificproduct)验证中或验证前期引导灭菌程序开发探讨，无论是应用AAMl剂量设定方法,还是前文介绍过的非
23、-AAm方法。客户可能须要详尽的产品/载体剂量图表探讨，从图表中能显示从肠道外制剂制造厂与合同方剂量计得到的剂量读数具有相关性。验证行为是制造厂与合同方做出共同努力。举荐客户保留完整的过程汲取剂量与产品相关的图表。对肠道外制剂的特殊要求有：（八）放射量测定器的型号，(b)剂量关系图探讨中的装载配置和密度，产品/载体剂属图，(d)产品在载体中的移动。（八）放射量测定涔。本文对放射量测定涔型号不做说明，读者可参考现行AAMl文件(18)。运用放射员测定潜仃些重要的既定规范，运用者必需被告知任何辐射前的特殊操作和读取测定器读数前的存储条件。放射舟测定器的稳定性等。汲取剂量的测量方法必需在放射前须知中
24、写明。操作、存储和读取剂量器读数后，还需计.算放射量测定器的变异系数百分比。如托付灭菌公司，托付人需对放射量测定器进行抽检，保证其依据参号标准进行校准，并能从抽检的放射员测定器的汲取剂量读数中获得变异系数百分比。(b)装载配置和密度。装载配置必需在剂量探讨之前建立。干脆容落和外容涔(immediateandouterCOntainer是不是说的干腌接触药品的包材和外包装啊？)的性历、在教体中摆放状况、四周产品都比照耀量有影响“辐射投射到不同物体上的剂量并不均衡。受伽马射线相对较小的材料摆放在最有利的位置。密集和射线敏感性产品常须要松散包装以保证完全的渗透穿射。载体或产品包装盒中的产品或材料不匀
25、称分布对对小剂量和最大剂量的读数都有影响，其比值同样受到影响。这样导致的结果是得到的数据无法与既定特征范围相温柔。采纳足够多的测量器，确保对全部产品执行的剂员范围保持在预定剂量范固内。要相识到通过变更载体中产品的摆放方式增大最大/最小剂量的比例、保证须要灭菌的产品能接受到预定能用内的辐射量。(c)剂量图和监控剂量作图供应了个确定贯穿产品的辐射剂量和产品灭菌过程中放射兄测定器的日常提放位子的方法.产品的汲取剂地在装载过程中会产生变更，因此有必要确定最低和最高剂量范围。剂量图所采集的收据来至于放置在产品中足够量多的放射量测定器。最小剂量范围被定期记录以保证所需的灭菌程度。剂量图必需具有重现性。另外
26、.必需确保最大汲取剂量没有超过原始稳定性考察中的剂量一一通过监控日常最大汲取剂量或建立最大/最小汲取剂量相关性来保证这一点。作为选择，其他监控设施也可用于过程监控，同样也必需先建立起监控设施与最大最小剂量之间的关系。初始探讨应包含单个载体的全程剂量图确定产品容积密度建议监控产品变更和产品密度。剂量图必需考虑密度较大或较小的产品接放毗邻标准品(thesubjectproduct)时,结果显示出不同汲取剂量/分钟，导致最小和最大剂量位置的移动。流水线排列第的产品汲取率与不同丁被各种材料遮挡的产品.初始剂量图的探讨过程中，还要考虑不同产品密度的影响，产品的量，产品在伽马光源迷宫中的运输模式。任何影晌
27、到产品汲取的操作性或装载参数，都必需同日常生产参数样遵守。目前，还没有一个科学的公约或标准对形形色色的产品载体进行定义和命名。并且，也无人指出须要运用多少数量的放射量测定器才算合适。但至少，关于产品载体的垂直象限必需画出。附加的其他象限也要细致号虑。通常来说，为便于日常生产操作，灭菌受托方将放射量测定器放置在载体外侧.托付人要确认载体外和我体内放射量测定器的读数有没有相关性。如托付人选择进行二级监控系统，那么初始剂量图探讨的数据就能显示出从顾客处获得的数据与受托人处获得的数据是否相关。(d)栽体内材料的移动要考察载体移动中产品的巨大汲取剂址。移动中产品的汲取率和汲取剂量分布都会发生变更。因而，
28、依据时间干脆测量汲取剂量是无效的。校准Calibration特征产品脸证之前打克测量设备的标准特别重要.必需证明测量设备在特征参数范围内输出的结果仍在特征限制(SPeCifiedlimits)内(此句是意译)。测量设备在验证工作进行前后都要进行校准。仪器和校准方法通常比接卜.来要进行的过程限制精密度的多。仪器在运用前必需进行检定授权(qualified)、系统性的维护(SChedUIeSandProCCdUroS什么意思？)保证其持续的限制性。登证方案和改证报告只有建立了正规的瞪证方案，才能够确保有充分的证据证明一种工艺的可操作性。验证方案通常规定了信息的采集、须要检测的物质以及检测方法。在辐
29、射灭菌合同中，脸证方案对于肠道外用药厂商和将射灭菌承包商之间的各自职员划分至关或要。全部的政证方案都须要获得指定机构的批准。灭菌承包商须要审核验证方案，并同意履行验证方案中规定须要其履行的相关任务。此外，关于工艺的效度探讨也须要与验证方案保持一样。对工艺的效度数据采集并分析后，须要形成正式的验证报告文本，对工艺进行全面的阐释。胺证报告通常也是由批准验证方案的指定机构来进行审核批准的。再验证;验证的雉护当工艺发生重大变更时,如：伽马射线源修改、产品或产品单元变更、产品组件或包装发生变更、原材料或产品的生物负载等发生变更时，就须要对工艺进行再次照证。为了监控操作过程、原材料以及分析程序等发生的变更
30、，须要建立正式的限制程序。当然，再次5佥证的范围完全取决丁工艺变更的大小。工艺监控为了确保此种工艺的有效性，对工艺过程进行阶段性监控是特别必要的。对于伽马射线灭的工艺来说，最为普遍的定量监测器是放射量测定器。在伽马射线灭菌过程中，放射量测定器不仅可以确保最小汲取剂量全部得到放射灭菌，同样也可以确保放射灭菌不超过最大汲取剂量。换句话说，最大汲取剂量就是通过将最小汲取剂量进行渐渐灭菌增级处理而得到的。因此，在一个灭菌批次中，建议对至少个单元进行全程监控。对于那些基于微生物剂量来进行放射灭菌的产品来说，生物负荷检测特别重要。如：AAMlBI或B2检测方法。假如运用非AAMl度杀灭法来建立伽马射线灭菌，那么就须要驾驭生物负载的相关学问同时，实行阶段性监控，以应对生物负载过程中可能会出现的任何变更.总结伽马辐射灭的的过程主要包括：确定合适剂量，剂量级数，放射量测定系统的灵敏度和可变性,测量仪器的标定，设符的认证，对产品及容罂粒定性的评估。一旦辐射灭菌工艺确立并经过验证，就须要通过运用放射量测定和灭菌前生物负我检测来对该灭阑工艺进行常规监控。荷言之，一个有效的伽马辐射灭菌工艺就是使产品汲取适量的伽马能量，并力争达到完备的辐射灭菌水平。
