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1、Alport综合征Alport综合征开放分类：医学名闻生物病理学肾病Alport综合征又称眼-耳-肾综合征，为遗传性肾炎中最常见一种。临床表现似慢性肾小球肾炎。血尿为最主要的临床症状，男性病情较女性重，前者血尿常呈持续性，后者呈间断性甚至无血尿。常在运动、劳累及呼吸道感染后加重。编辑摘要书目隐藏1流行病学特点2发病机制3病理4临床表现及预后5诊断6治疗Alport综合征又称为遗传性肾炎、家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。本病主要遗传方式是X-连锁显性遗传，致病基因定位在X染色体长臂中段，故遗传与性别有关，母病传子也传女，父病传女不传子。多在10岁前发病，血尿（变形红细胞血尿）为突出和首发表现，间断
2、或持续性肉眼或镜卜血尿，多在排特异性上呼吸道感爽、劳累或妊娠后加重是。肾功能呈慢性进行性损害，男性尤为突出，常在20-30岁时进入终末期肾衰。常伴高频性神经性耳爸。10%-20%的患者有眼部病变，包括：近视、斜视、眼球震颤、圆锥形角膜、角膜色素镇静、球形晶体、白内障及眼底病变。本病目前尚无特效治疗，避开感染、劳累和妊娠及损伤肾脏的药物。一旦肾功能不全，应限制蛋白及磷入量，并主动限制高血压,防止后天因素加速病变进展。Alport综合征-流行病学特点至今尚无基于人口学的Alport综合征的流行病学资料，但在临床出现血尿的遗传性。肾脏疾病中Alport综合征较常见。假如乂有进展至终末期肾病(ESRD
3、)的特点，则AIPOrt综合征最常见。来自美国部分地区的资料显示：Alport综合征基因频率大约为1：5OOo31或1：1000032o国外肾活检标本中，Alport综合征占1.6机334机34,我国几组较大宗的肾活检病理探讨报告(包拈13519例、2315例及1100例)中,也分别有0.729机35、1.2机3例和0.818%37的患者被诊断为Alport综合征。不同的资料还显示终末期肾病患者中，Alport综合征占0.2%5%3843,占儿童慢性肾功能衰竭患者的1.8%-3%4445,占各年龄接受肾移植患者的0.6机462.3机47。但是在持续性血尿患者，尤其是儿童患者中，Alport综合
4、征较常见，占ll%-27%48,51o迄今，尚未确定Alport综合征的发病率在种族和地域分布上的差异，但美国黑人中相对少见Alport综合征-发病机制自20世纪80年头末确定了第1个导致Alport综合征的基因以来，目前已经明确，无论何种遗传型的AIPOrI综合征均是因编码IV型胶原a链的基因突变所致，因此有些学者甚至认为Alport综合征应归属为胶原性疾病。IV型胶原是肾脏基底膜中主要的细胞外基质蛋白。自内皮细胞和上皮细胞分泌到细胞外后，N型胶原分子自我组建成多边形网状结构的IV型胶原网(network)Iv型胶原网与层黏连蛋白(Iaminin)网、果蛋白(CntaCtin)、蛋白聚精(P
5、rOteOgIyCan)及其他犍蛋白分子是GBM的主要分子成分。基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞群正常的结构形态；同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等口。作为胶原家族的一个成员，IV型胶原分子同样是由3条a链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子1-3o每个Cc链由35Onm的、特征为甘宓酸X-Y(Gly-X-Y)瓶更序列的胶原结构域、3端球状的非胶原结构域(NCl结构域)以及5端短小的7s结构域组成。现已证明参加N型胶原分子结构的a链至少有6种，分别命名为al(N)-a6(lV)链，它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编
6、码,CO1.4A1可CO1.42在染色体13q34,CO1.4A3和CD1.4A4在染色体2q35-37,Co1.4A5和CO1.4A6定位于X染色体Xq224-8.6种a链自发聚集，形成3种不同的原体(ProlomCr),不同的原体又构建组成3种不同的胶原网1。第1种为由alala2(IV)-alala2(IV)链构成的IV型胶原网，在未发育成熟的肾单位广泛表达：在肾小球发育过程中GBM中的N型胶原网发生转变，a3a4a5(lV)三聚体取代alala2(IV)三聚体。第2种为由a3a4a5(IV)-a3a4a5(IV)链构成的IV型胶原网，它们仅在GBM.远端肾小管基底膜(TBM)以及肺泡基
7、底膜、眼和耳蜗基底膜表达。第3种为alala2(iV)-a5a5a6(IV)链构成的N型胶原网，它们在肾脏的包照囊壁和集合管基底膜表达，在GBM不表达，此外在表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜也不表达。目前认为Alport综合征主要有3种遗传型，分别由编码不同的N型胶原G链的基因突变所致。X连锁显性遗传型Alport综合征最多见，约占85%,致病基因为编码IV型胶原a5链的C01.4A5基因，迄今已经报道了300余种突变。突变类型多种多样，其中大片段重组(IargCrCaIrangcmcnl),甚至全部基因的缺失占5%15%,小的缺失(deletion)、插入(insertion),单个碱基突变(P
8、Ointmutation)所致的错义突变(missensemutation)、无义突变(non-sensemutation)以及剪接位点突变(SPlicing-sitemutation)等更多见9T5。突变位置分相于整个基因，未发觉明显的热点突变(hotspot)。此外，10t15%的患者为新发突变或从头突变(deDovomulation16,17X连锁显性遗传型Alport综合征有1个亚型累及CO1.45和CO1.4A6两个基因突变18,19。迄今国外已报道的具有这样突变的Alport综合征家系共20余个，我国学者也确定并报道了这样的病例20,21。基因分析结果证明其Co1.46基因缺失断点
9、(breakpoint)在第2内含子中的患者除具有AlPorl综合征的临床表型外，尚伴有充满性平滑肌痛；C01.46基因缺失断点在第2内含子以外位徨的患者仅有一般Alport综合征的临床表现、不伴有充满性平滑肌瘤16,22,23目前尚无单独C01.4A6基因突变致Alport综合征的报道。约15%的Alport综合征为常染色体隐性遗传型，致病基因为CO1.1.4A3或C01.4A4基因，表型较严峻的病例均为Co1.4A3或CO1.44基因的纯合子突变或复合杂合子突变。目前应用聚合的链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)方法仅能检测到约50%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者C0
10、1.4A3或Co1.4A4基因的突变，未能证明存在双基因（digcnic）突变。已有报道：在常染色体隐性遗传型Alport综合征家系中发觉的C01.4A3或CO1.4A4基因突变均为小突变，且突变位置分布于整个基因、无明显的热点突变，突变类型多种多样，包括甘氨酸取代突变及缺失突变、无义突变、剪接位点突变、插入突变及其他错义突变2428o常染色体显性遗传型Alport综合征特别罕见，仅在几个无关家系中确定了CO1.4A3或Co1.4A4基因突变。AIPOrl综合征-病理1.光镜病理变更不具特征性，在电镜技术应用前，曾认为Alport综合征属于慢性间质性肾炎，并误将肾间质泡沫细胞作为诊断依据530
11、其他的稍微肾小球病变还包括：节段毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，包曼囊壁节段增厚，局灶性毛细血管褛内皮细胞和（或）系膜细胞增多等（图11-3-2）除有红细胞管型外，儿童期肾小管及间质大多正常。5-10岁的Alport综合征患者的肾组织标本大多表现为稍微病变，但可见系膜及毛细血管壁损伤，包括节段或充满性系膜细胞增生、系膜基质增多，毛细血管壁增厚。晚期可见肾小球球性硬化，以及TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化等损害，并常见泡沫细胞。此外，肾小球还可出现节段性、偶有充满性新月体，约33.3%的肾活检标本显示球囊粘连。2 .免疫荧光无特异性变更，可见C3和Igv在肾小球系膜区及沿GBM呈节段
12、性或充满性颗粒状沉积，也可以为完全阴性54,有助于与IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎及其他免疫复合物介导的肾小球肾炎的鉴别。应用特异性的抗IV型胶原不同a链的抗体在肾图11-3-2/Mport综合征脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，可以诊断X连锁显性遗传型男性（图11-3-3）.女性以及常染色体隐性遗传型Alpmt综合征（表11-3T）。3 .电镜电傥下可视察到Alport综合征特征性的病理变更，GBM广泛增厚、或变薄以及致密层分裂为其典型病变（图11-3-4）oGBM致密层不规则的外观是超微结构最突出的异样，其范围既可累及全部的毛细血管襟或毛细血管襟内全部的区域，也可仅累及部分毛细血管程或毛细血
13、管株内的部分区域。GBM致密层可增厚至1200nm（正常为100-350nm）,并有不规则的内、外轮廓线；由于GBM致密层断裂，电镜下还可见到GBv中有一些电子致密颗粒（宜径为2090nm）,其性质不够明确，可能是被破坏的致密层残迹，也有学者认为可能缘自变性的足细胞。GBM充满性变薄（可薄至100nm以下）多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。目前仍认为GBM出现充满性增厚、撕裂为诊断AIPort综合征的病理依据，其他病理变更如GBM变薄等则要结合家族史、GBM中Iv型胶原a链的表达以及遗传学信息予以诊断，尤其要与薄基底膜肾病鉴别。Alport综合征-临床表现及预后Alpor
14、t综合征本质上是一个遗传性的、肾脏病变为主的临床综合征，因此在临床实践中对其表现既要留意肾脏异样的特点，也要留意肾外表现，还要通过家族史尽量推断遗传型，因为不同遗传型的Alport综合征临床表现特征以及预后不尽相同。1 .肾脏表现以血尿最常见，大多为肾小球性血尿，来FI我国的资料曾报道6胱的AIPort综合征患者为肾小球性血尿21X连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，甚至可在诞生后几天内出现血尿：镜下血尿的外显率为100%o约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10-15岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。有作者认为X连锁显性遗传型Alport综合征家系
15、中的男孩，假如至10岁尚未发觉血尿，则该男孩很可能未受累。X连锁显性遗传型Alport综合征的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿55。几乎全部常染色体隐性遗传型的患者（无论男女）均表现血尿：而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为50%60%,不超过80%56oX连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿57,肾病综合征的发生率为30%40%国内北京高校第一医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%21,并提示预后不佳。同样，高血压的发生率和严峻性也随年龄而增加，且多发生于男性患者。X连锁
16、显性遗传型Alport综合征男性患者肾脏预后极差，几乎全部发展至终末期肾病。进展速度各家系间有差异，通常从肾功能异样起先至肾功能衰竭为510年。有作者依据家系中男性发生终末期肾病的年龄将Alport综合征家系分为青少年型（31岁前发生）和成年型（31岁以后发生）。部分X连锁显性遗传型Alport综合征女性患者也会出现肾功能衰竭，至40岁约有12%患者，60岁以上有30%40%的患者出现肾功能衰竭17。很多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾功能衰竭，30岁前全部患者几乎均出现肾功能衰竭。常染色体显性遗传型的患者临床表现相对较轻，在50岁后才进展到终末期肾病。2 .听力障碍Alport综合征患
17、者听力障碍表现为感音神经性耳等(SenSOrineUralhearingloss),发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，两侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计(audiometry)诊断，渐及全音域，甚至影响口常的对话沟通。目前，尚无先天性耳存的报道。X连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋的几率高于女性，发生年龄也较女性早。有报道X连锁显性遗传型Alport综合征男性、女性耳聋的发生率分别约为81%和197,58而常染色体隐性遗传型Alport综合征约66.6%的患者于20岁前即表现出感音神经性耳等16o3 .眼部病变Alport综合征特征性眼部病变包括前圆锥形晶状体(anteri
18、OrIentiConUs)、眼底黄斑四周点状和斑点状视网膜病变(PerilnaeUIardotandfleckretinopathy)及视网膜赤道部视网膜病变Gnidpmeripheralretinopthy)59,60o前圆锥形晶状体表现为晶状体中心部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊H发穿孔。前圆锥形晶状体多于20-30岁时出现，迄今报道的最小患者为13岁男性，有60%70%的X连锁型男性、10$的X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者出现前圆锥形晶状体56。Alport综合征特异性的视网膜病变通常不影响视力，用眼底镜或视网膜
19、摄像的方法可见眼底黄班四周或视网膜赤道部有暗淡、甚至苍臼的点状和斑点状病灶，病变会伴随肾功能的减退而进展。约70%X连锁显性遗传型男性、10%的X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型AIPorl综合征患者出现视网膜病变且常与耳魂和前圆锥形晶状体并存，但视网膜病变出现时间早于圆锥形晶状体。目前，尚未见常染色体显性遗传型Alport综合征患者伴眼部受累的报道。4 .血液系统异样目前认为AMME综合征（AMMEcomplex）是伴有血液系统异样的Alport综合征，主要表现为Alport.精神发育迟缓、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症。探讨证明此类Alport综合征C01.4A5基
20、因全部缺失，旦基因缺失范围超越3端。此外，以往报道的血液系统异样，如巨血小板（EPStein综合征）、血小板异样伴白细胞包涵体（FeChtner综合征）以及仅有血小板异样（SebaSlian综合征）等表现并伴有AIPorl样表现的疾病，已证明是编码非肌球蛋白重链9的基因MYH9突变引起，而不是IV型胶原基因的突变所致。因此，此类疾病并非AlPOrt综合征，称为MYHllA综合征，为常染色体显性遗传61。5 .充满性平滑肌瘤（diffuseleiomyomatosis）某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为常见受累部位，并
21、出现相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等。2003年，我国也报道了首例Alport综合征伴充满性平滑肌瘤的病例20。Alport综合征伴充满性平滑肌痛者均为X连锁显性遗传型，但杂合子的女性很早即已表现平滑肌肥大，此现象的详细发朝气制尚不明确。6 .其他有作者报道了某些病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏症、脑桥后神经炎、升主动脉动脉瘤、肛门宜肠畸形、精神病、纤维肌结构不良、I型神经纤维瘤病62及TUrnCr样综合征63等。I=I前，上述病变尚不能确定为Alport综合征特异性的临床表现，很可能仅为与Alport综合征共存（CoeXiStenCe）的疾病。Alport综合征-诊断随着对Alport综合征相
22、识的渐渐深化，疾病的诊断标准也经验了几个阶段。自1927年Alport命名后40年，始终以血尿+耳聋+肾功能衰竭家族史这一临床综合征标准诊断本病。20世纪70年头电镜技术的应用揭示了本病GBM具有特异性的超微结构变更，在此基础上，Flinter等64提出了Alport综合征诊断的4条标准，假如血尿和（或）慢性肾功能衰竭的患者，符合以下4项中的3项便可诊断：血尿或慢性肾功能衰竭家族史；肾活检电镜检杳有典型变更；进行性感音神经性耳等：眼部变更。然而，探讨表明：仅45%55%0AIPgt综合征患者表现有耳苔，眼部异样的发生率仅为30%40%,因此上述标准过于严格，会有不少患者漏诊。1996年，Gre
23、gory等65在综合前人阅历的基础上提出诊断Alpot综合征的十条标准（表11-3-2）.Alport综合征家系患者诊断：在直系家庭成员中应符合标准中的4条，当然也有例外：但是对于旁系成员及仅表现为不明缘由血尿、终末期肾病或听力障碍的个体诊断应特别慎重。推断Alport综合征家系中家庭成员是否受累：若该个体符合相应遗传型，再符合标准210中的一条，可拟诊，符合两条便可确诊。对于无家族史个体的诊断，至少应符合上述指标中的4条。随着对Alport综合征致病基因以及相关蛋白分子表达特点的理解和相识，最近美国学者乂提出了诊断AlPOrt综合征的2/6标准，即符合以下6条中的2条标准，即可以诊断AlPO
24、rt综合征:血尿家族史，男性进展至终末期肾病；电镜检测到特Alport综合征诊断标准1肾炎家族史，或先证者的一级亲属或男性亲属中有不明缘由的血尿2持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底膜肾病、多囊肾或IgA肾病3双侧2000-8OOOHz的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期正常，但多在30岁前出现4CO1.44或C01.45基因突变5免疫荧光检查显示肾小球和（或）皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原确定簇6肾小球基底膜的超微结构广泛异样，尤其是增厚、薄和分裂7眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等8先证者或至少两名家系成员渐渐发展至终末期肾病9巨血小板削减症
25、，或白细胞包涵体10食管和（或）女.性生殖道的充满性平滑肌病表11-3-2AlPOrt综合征诊断标准征性的GBV增厚和分层；进行性、高频区、感音神经性耳聋；前圆锥形晶状体和黄斑四周斑点：N型胶原a3、a4和a5链在基底膜表达异样：编码IV型胶原a3、a4和a5链基因突变。总之，无论是Flinter的4条标准还是后来提出的10条或6条标准，诊断AlPort综合征须要综合临床以及试验室检查的信息。不仅作出临床综合征的诊断，还应尽量作出遗传型以及突变基因诊断，如此才有可能既确诊先证者，又可以为该家系供应客观的遗传询问，才有可能对有需求的家系进行产前诊断。临床症状综合征的诊断除了留意肾脏病变的症状，如
26、尿液常规以及肾功能的检杏，同时也应借助纯音测听和眼裂隙灯检查推断有无肾外症状如感音神经性耳等和眼部异样。迄今仍旧认为GBM出现特征性的增厚、分层是诊断AIPort综合征的金标准，但的确存在局限性。如某些不典型家系，肾脏病理虽然可以确诊为Alport综合征，但却不能确定遗传方式是X连锁显性遗传型抑或常染色体隐性遗传型；再如高度怀疑为本病的某些年幼患者和女性患者，GBM却没有典型的病理变更，仅表现GBM变薄。国内以及国外探讨均认为通过简洁易行的皮肤活检，检测表皮GBMlV型胶原a5链表达可以用于诊断X连锁型Alport综合征的男性患者，以及携带致病基因的X连锁显性遗传型Alport综合征女性患者6
27、6,67在结果推断时须留意：男性患者若表皮基底膜无a5(IV)链表达，可确诊为X连锁显性遗传型Alport综合征；女性患者若间断表达可以确诊为X连锁显性遗传型Alport综合征。由于某些确诊的X连锁显性遗传型Alport综合征患者或基因携带者，可有GBMN型胶原a5链的正常表达67,68,因而GBWV型胶原a5链表达若正常，并不能完全除外Alport综合征的诊断。无症状的基因携带者，通常表皮的N型胶原a5链表达正常。此外也有作者认为GBM中Iv型胶原a3-5链表达削减也可能有助于Alport综合征的诊断69。进行遗传型诊断最重要的线索来Fl家族史，因此务必进行家族血尿以及肾功能衰竭状况调查，除
28、详尽询问如是否有亲近婚配状况外，还应尽量对一级亲屈进行晨尿尿沉渣镜检，以发觉无症状血尿甚至蛋白尿的家系成员。无论是否有家族史，都要用家系谱图(Pedigree)清楚无误地将拟诊患者及其家族史的调查结果表示出来。此外，结合表皮以及。肾组织GBVN型胶原a链的表达，还可以对Alport综合征遗传型进行客观的诊断，如常染色体隐性遗传型Alport综合征GBMTBM和包曼囊壁a3和a4链均消逝；a5链在GBV消逝，但仍存在于TBM、包曼衣壁和表皮基底膜(表11-3T)7072筛查、分析Alport综合征家系的C01.43-5基因进行基因诊断，可以供应准确的遗传学信息，不但可供应遗传询问，也是目前唯一确
29、定无症状的基因携带者的方法，并使Alport综合征的产前诊断成为可能。但C01.4A5基因长约240碱基对，51个外显子。因此，这一检查工作费时、耗力，须要较完备的试验室设备。我们期盼自动、小样本的DNA分析技术和仪器问世，以加速并简化基因分析的工作量和进程。近年来我国学者建立了一套相对节约费用、检出率较高的基因突变检测方法，即培育皮肤活检的成纤维细胞，提取RNA,用RT-PcR方法扩增、分析IV型胶原a5链mRNA序列，突变检出率达90%73.1995年，欧洲和美国的学者已胜利地进行了X连锁显性遗传型Alport综合征的产前诊断的4。但由于X连锁显性遗传型lport综合征的基因突变的多样性，
30、因而探讨者首先明确了该家系中C01.4A5基因突变，再用突变区核甘酸序列作探针，与该家系一孕妇在孕10周时的绒膜绒毛DNA杂交，检出为基因突变胎儿而终止妊娠。2006年，我国学者也胜利地进行了Alport综合征的产前诊断.Alport综合征-治疗对于Alport综合征出现终末期肾病的患者，有效治疗措施之一是肾移植。关于Alp。U综合征肾移植供者的选择，多主见选择活体供肾：但若已发生移植后抗肾小球基底膜肾炎，再次肾移植最好不用活体肾。有些探讨者认为，CO1.4A5基因杂合子女性携带者，无蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳差等临床表现，可以作为供肾者，但移植后发生肾功能不全的几率会高于移植健康供体的肾
31、脏76。很多报道表明，Alport综合征患者在接受肾移植后，患者体内产生针对移植的正常GBM的抗体，发生抗肾小球基底膜肾炎，导致移植失败。移植后抗肾小球基底膜肾炎的发生率为跳4%7779,约75%发生在移植后1年内。X连锁显性遗传型和常染色体隐性遗传型Alport综合征患者均有发生移植后抗小球肾基底膜。肾炎的报道。也有报道因发生抗肾小球基底膜肾炎移植失败，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。对Alport综合征肾移植后抗GBM抗体的实质，很多探讨者们做了大量的探讨工作，结果不一，认为所抗GBM成分为Vl型胶原a3链NCl片段80,或为Iv型胶原a5链NCl片段79,81,82,移植后产生抗肾小
32、球基底膜肾炎的Alport综合征的基因突变中，50%为全部或部分C01,4A5基因缺失，明显高于Alport综合征整体中基因缺失的频率(16%),由此推想抗GBM抗体的产生，可能由于C01.4A5基因突变阻碍了作为免疫原性的分子表达，未能形成免疫耐受所致。近年临床实践阅历和动物试验均表明，对尚未出现肾功能衰竭、但已有蛋白尿的患者可尝试药物干预。目的为削减尿蛋白、爱护肾功能，以延缓或阻挡Alpoil综合征患者终末期肾病的发生和发展，但因缺少严格的试院比照以及病例数相对较少，对其疗效尚无定论。如1996年，Cohen等83报道应用血管惊慌素转换筋抑制剂(AcEI)治疗3例AlPOrt患者356年,
33、发觉内生肌，清除率的下降速度有所减慢。2004年,Proesmans等84报道了应用ACEl治疗Alport综合征10年的阅历，结果显示尿蛋白和肾小球滤过率水平维持不变：而尿蛋白50mg(kg24h)者(5例)10年后2例肾小球滤过率未变,2例下降50乐1例下降30.此结果一方面提示ACET对Alport综合征的肾爱护作用可能也存在个体差异，另一方面还提示或许应较早期进行药物干预。利用动物模型探究药物T预作用的试验结果对人类Alport综合征的治疗也有很好的参考价值。Gross等85报道提早(PrCemPlivc,诞生后4周起先给药)对CO1.4A3-基因敲除小鼠进行雷米普利(ACED治疗，可
34、有效防止肾脏纤维化，延缓肾功能衰竭，并最终延长治疗小鼠生存期至(15021)d,而未用药CO1.4A3-/-基因敲除小鼠仅生存(716)d,诞生后7周再接受雷米普利治疗的C01.4A3一/一基因敲除小鼠虽然尿蛋白比未治疗组小鼠削减，但生存期和未治疗小鼠相同。这一结果提示早期诊断和提早起先药物干预对于Alport综合征均至关重要。1999年，CauiS等86报道了应用环饱素治疗8例Alport综合征，环抱素剂量5mg(kg.d),维持平均血药浓度(8213)ngml,平均疗程&4年，结果患者的肾功能保持正常，未出现蛋白尿或蛋白尿低于治疗前水平；用药5年后，8例患者均进行了第2次肾活检，结果显示肾
35、脏病理变更未加重。但近年也有多数学者不赞成应用环泡素干预Alport综合征，charbit等87视察了9例患者，发觉环抱素虽然可削减尿蛋臼，但肾小球滤过率减低，用药20-23个月后再次肾活检，显示有环他素肾毒性。Valli等88报道，限制X连锁显性遗传型Alport综合征模型犬的饮食，严格限制饮食中蛋白质、脂肪、钙和磷的摄入量，可使试验犬的GBM撕裂程度轻于比照组，且肾功能减退速率也得到了延缓。虽然近年已经明确了Alport综合征的致病基因，为基因治疗奠定了肯定基础，但实施基因治疗还需做进一步的努力。美国Kashtan和Michael教授早在1996年就曾探讨了Alport综合征的基因治疗问题
36、，包括如何利用合适的载体和传输方法使基因转染入肾小球足细胞并使之表达；如何适时适量地表达：如何限制异位表达，因为多种组织过量地表达Vl型胶原有可能致多器官纤维化；外源基因表达的肽链对该个体是否会有免疫源性，从而导致抗。肾小球基底膜肾炎等89。因此，Alport综合征的基因治疗仍存在很多问题。可喜的是，2001年，HeikkiIa等90报道通过。肾脏局部潴注可以将腺病毒介导的N型胶原a5链cDNA导入猪的肾脏：此后又进一步在Alport模型犬采纳肾脏局部灌注的方法，也实现了将腺病毒载体携带的Iv型胶原a5链cDNA导入肾脏局部91结果不仅检测到肾组织局部有IV型胶原a5链表达，且导入的外源性W型胶原a5链能与肾脏局部的N型胶原a3和N型胶原a4链结合，好像肾脏病理也有改善，但肾功能没有改善，可能是由于腺病毒引起的剧烈免疫反应所致。
