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1、持续性高危型人乳头痛病毒感染的处理德国科学家哈拉尔德楚尔豪森发现人乳头痛病毒（HPV）是子宫颈症的致病病毒。真实世界中HPV感染极为常见，80%以上的性活跃女性生中会感染1个或多个型别的而危型HPV,但大多数为一过性感染，约90%HPV感染可通过自体免疫力而臼然消除，并无致癌潜力。根据HPV感染与致疫性之间的关系，2012年国际癌症研究机构（IntCmatiOna1.AgencyforResearchonCancer.IARC）将其分为高危型、疑似高危型和低危型三大类别。大量的流行病学研究印证了豪森的理论，即持续性高危型HPV整染才是子宫预航发生的根本原因.美国阴道镜及子宫颈病理协会（AmCr
2、iCanSOCiCtVfOrCoPoWoPVHndCcrvica1.Patho1.ogy.ASCCP）指南详细阐述了子宫颈病变与子宫颈癌的筛查流程以及子宫颈病变的分层处理、随访监测等系列建议，遗憾的是指南并未对持续性高危型HPv感染做系统论述，乃至于持续性高危型HPV感染的定义、感染率、处理等少有提及，导致该类情况的临床处理中存在两种极端现缭，即过于恐惧下的治疗过度以及重视不到位卜的治疗不足。鉴于持续性高危型HPV感染的特殊临床意义，本文回顾既往已发表的相关文献,结合自身临床经验，就其定义、发生率、临床处理及预防等相关问题予以阐述。持续性高危型HPV感染：定义的分歧目前已知的HPV里别有200
3、余种，涉及生殖道感染相关者仅40余种。常见的高危型HpV有16、18,31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别：疑似高危型HPV有26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别。上述型别的HPV感染与子宫颈瘪及高级别外阴、阴道、子宫颈筑状上皮内病变相关。持续性HPV感染的定义在已报道文献中尚无统一意见。2013年Rositch等回顾86篇HPV感染的相关文献，总计涵盖IO万余名女性，结果提示73%的研究支持将持续性IIPV感染定义为至少2个时间节点检测到HPV阳性，而其他研究提出须至少3个时间点检测HPV阳性，但均未强调HPV的型别：41%研究认为HPV
4、阳性持续至少6-12个月可考虑为持续性HPV感染，相邻2次HpV检测的时间间隔中位数为6个月。纵观所有的研究，高危型HPv感染的中位持续时间为9.3个月，具体到型别上，HPV31的中位时间14.4个月,HPV33中位时间为12.5个月，HPV16中位时间为12.4个月,HPV18中位时间9.8个月。StCnSen等的观点则认为，持续性高危型HPV感染定义为2个时间节点检测到同型别高危型HPV阳性，时间间隔应12个月。鉴于缺乏持续性HPV感染的统一定义，毋痛置疑，子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HS1.1.）治疗后持续性高危型HPV感染的定义亦无章可循。HOfrman等提出将子宫颈HSI1.治疗后持
5、续性HPV感染定义为治疗前、治疗时发现的HPV感染直到治疗后仍然存在，并据此分为3种类型：（I）持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到任何型别HPV阳性（2）持续性高危型HPV感染：在连续2个时间点检测到高危型HPV阳性.（3）特定分型的持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到同一型别HPV阳性。上述的2个时间点是指基线HPV检测与治疗后首次I访HpV检测的时间，因而仍然是一个模梭两可的“定义”。Gosvig等则招子宫颈HS1.1.治疗后持续性HPV感染定义为治疗前后均存在同一型别HPV阳性，更未提及时间节点。鉴于目前国际上对持续性高危型HPV感染的定义存有很大的主观性，当然临床决策会有不小
6、的分歧，因而本文仅就以英文关键词persis1.eni：Hr-HPvinfeCIiOn”和中文“持续性：高危HPV感染”为词条所涵盖的大宗文献，抽提其中颇具代表性的观点加以阐述，所述论点难免以偏概全，恳请商推。2持续性高危型HPV感染发生率Stensen等以2784名女性为研究目标人群，持续性而危型HPV感染率为31.4%.该研究提示2530岁女性感染率最,达34.1%；随着年龄增长，持续性高危型HPV感染率呈逐渐卜降态势，455O岁感染率降至19.6%,但年龄50岁女性感染率又有所回升,达到26.3%。Ebisch等随访18-29岁女性8年,高危型HPV感染率达38.6%(371/962),
7、2年持续性感染率为30.7%(114/371),这其中19.3%(22/114)的持续性1危型HPV感染者经进一步分潦检测，确珍为HSI1.oGosvig等对因HSI1.行子宫颈惟形切除术患者进行随访，以术后第46个月为第1次随访时间节点,结果发现持续性高危型HpV感染率为9.5%。Rosi1.Ch等系统性回顾25篇文献,HSI1.治疗后经过3年的随访，HPV阳性率为0-47%(四分位数间距OI5%).Hoffman等系统性综述了45篇文献，发现子富颈上皮内痛变(C1.N)治疗后HPV阳性率随着随访时间的延长而渐次降低,并且治疗措施与HPV持续感染有关，经子宫预冷刀锥形切除术和子宫颈环形电切除
8、术(1.EEP)治疗者，随访12个月内HPV的消除率明显优于冷冻治疗。此外,子宫颈病变治疗后的持续性HPV感染率亦随年龄、检测技术和方法、治疗后的检测最短间隔而不同。HPV检测之子子宫颈病变筛查：致中的“不致”毋痛置疑，持续性高危型HPv感染是子宫颈媪发生的根本原因，然而如何进行规的运用HPV的检测，国际上不同社团存有各自的主张，亦远未臻统一。ASCCP指南提出子宫颈细胞学单独用于2129岁女性子宫颈癌筛查，子宫颈细胞学与HPv检测可联合用于30岁及以上女性子宫颈癌筛查，对干细胞学阴性、HPV阳性患者可进行HPV16/18分型检测进行分潦管理“2015年美国妇科肿瘤协会(SocietyOfGy
9、ncco1.ogicOncoIogy.SGO)以及ASCCP等多个社团共同发布子宫颈粽筛查过渡期指南，提出高危型HPV初筛可以作为子宫颈编筛查的替代方案。与细胞学阴性相比，高危型HPV初筛阴性预判C1.N3及浸洵性子宫颈搞的准确性更高，2018年美国预防服务工作组(U.SPrvvcniivcScrviccsTaskForce,USPSTF)亦提出应用堆一高危型HPV筛查、高危型HPV联合细胞学筛查，二者都具有较高的C1.N3+检出率(I韩国妇产科协会(KoreanSocietyOfObstetricsandGyneco1.ogy.KSOG)和韩国妇科肿瘤学会(KoreanSocietyofGy
10、neco1.ogicOnco1.ogy,KSGO)联合发布声明支持高危型HPV初筛作为子宫颈癌的主要筛查手段，并一致推荐高危型HPV初筛适用于25岁及以上女性，每隔3年筛查1次。持续性i危型HPV感染的诊治措施I持续性i危型HPV感染初始处理流程1.1 HPV16/18阴性资料统计提示70%子宫颈癌系因持续性HPV16/18感染所致。25岁以上HPV16/18阳性的非妊娠女性,无论仃无细胞学结果以及细胞学结果如何均推荐转诊阴道镜检查。阴道镜检查醋酸试脸无格白上皮、无细胞化生或共他可见的异常表现，不推荐“随意性”的子宫颈活检：细胞学HSI1.或阴道镜印象为高级别病变，推荐诊断性切除或阴道镜卜多点
11、活检均可，子富颈活检无病变者12个月后史查HPV16/18有无转阴。12个月后重复检测HPV1.”18阳性者，严格遵循并重复上述流程，当再次子宫颈活检证实无子宫颈病变者6个月后再进行更隹。对于持续性HPVI6/I8感染患者，随访时间间隔定为6个月，是基于EbiSCh等的研究，该研究发现高危型HPV持续性感染1224个月较持续312个月#HSI1.发生率明显升高(195%vs.3.1%),持续性高危型HPv感染超过12个月，子宫颈HSI1.患病率明显升高，因而以6个月为节点似乎更为妥善和安全。1.2 非HPV16/18高危型HPV阳性2015年SGO子宫颈癌筛查过渡期指南提出，对JTI；16/1
12、8型的其他12种高危型HPV亚型阳性女性，应根据子宫颈细胞学结果进行分流：(I)子宫颈细胞学提示无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)及以上病变，需转诊阴道镜。(2)子宫颈细胞学正常，12个月后再进行检测。12个月后经查结果如显示其他12种高危型HPv亚型阳性，按照前述流程予以分流：如阴道镜检查阳性或了宫颈细胞学正常，可6个月后fi访，时间间隔定为6个月亦是基丁Ebisch等的研究.此外，对于同一型别而危型HPV持续性感染应提高警惕，Casi1.c等发现间隔912个月连续2次检测高危型HPV阳性，结果为同一型别HPV者较不同型别阳性者子宫颈院及施前病变的发生率高(21.3%vs.17.0
13、%).Mma1.等纳入65()例高危型HPV阳性但阴道镜或(及)组织学提示无病变或仅为QN1的女性，经过平均2年的随访，有25.6%女性呈持续性高危型HPV感染，累计6.3%发展为CIN2或更高级病变。因此，对于持续性高危里HPv感染2年但细胞学正常的忠齐，推荐阴道镜检查，尤其需要重视同一型别高危型HPV感染患拧。1.3 下生殖道低级别鳞状上皮内病变近年来，国际外阴阴道疾病研究协会(Inicmaiiona1.SocietyforthcSt1.yofVu1.vovagina1.Diseases.ISVVD)和美国病理学家协会(Co1.1.egeofAmericanPatho1.ogists,CA
14、P)/ASCCP推荐使用二级分类法替代原来沿用的三级分类法，即下生殖道鳞状上皮内病变分为低级别鳞状上皮内病变(1.SI1.).HSI1.o下生殖道1.SI1.包括外阴上皮内瘤变1级(vu1.varintraepithe1.ia1.neop1.asiagradesI,V1.NI),阴道上皮内瘤变I级(Vagina1.intracpithc1.ia1.neop1.asiagradesI.VaIN1)和CIN1。外阴及阴道1.SI1.可仅随访观察，定期细胞学联合阴道镜检查。仅仅就子宫颈上皮内痛变而言，约50%的CINI可自然消退，10%进展为CIN3,只有不足2%的患者进展为浸润癌。持续性高危型HP
15、V感染、组织病理学C1.N1持续2年者，继续随访或积极治疗均可选择，但枳极治疗的前提需遵循以下原则：(1)满意的阴道镜检查，治疗方式可选择诊断性子宫颈推形切除术或消明术。(2)如阴道镜检查不充分，子宫颈管搔刮样本发现CIN2、C1.N3、CIN2/3或未能分级的CIN,或有既往子宫颈病变治疗史，推荐子宫颈锥形切除术。(3)阴道镜检直不充分的前提卜:不推荐子宫颈消触术，4)子宫颈C1.NI初始治疗，不推荐子宫切除术。子宫颈管搔刮样本为C1.N1者，处理原则等同于子宫颈CIN1.1.4 下生殖道高级别毓状上皮内病变外阴HSI1.包括V1.N2和V1.N3,是外阴疣状/基底细胞样鳞癌的寐前病变，常见
16、于年轻女性。首选的治疗手段是手术切除，病变距离切绥5mm以上，深度达到4mm.其他可选择的方法包括二氧化碳激光治疗，该项技术可以保持外阴完整外观，缺点是无法获得组织学依据，无法评估有无隐匿性浸涧灶：5%咪喳莫特可避免辙痕形成和性功能受损，适于小病灶患者。不论选择何种治疗方式以及切缘状态如何，外阴HS1.1.复发风险均高达30%40%,因此即使是经历治疗，也推荐至少23年内密切随访。阴道HS1.1.包括VaIN2和VaIN3,治疗方法应基于病灶数量和位置，浸涧癌的可疑程度，可依据现有的治疗手段、医师的技术和经效进行个体化选择，治疗手段包括激光消融、手术切除以及局部用药：局部用药包括味哇莫特、氟尿
17、喀咤5-F-U)无论是激光消融,手术切除以及局部用药，单一治疗的更发率都很高，多需综合2种或2种以上治疗手段，治疗后推荐长期密切随访。子宫颈HSI1.包括C1.N2和。N3,25岁及以上非妊娠患者如阴道镜检查充分，诊断性子宫颈推切和消融治疗均可：如阴道镜检查不充分.子宫颈管搔刮样本发现HS1.1.或未分级的CIN,推荐诊断性子宫颈俳切而非消融治疗：除外年轻及合并妊娠患者，均不推荐期待观察和直接子宫切除术治疗。2014年WHO推荐诊断有争议的CIN2.需进行P16基因免疫组化检测，p1.6表达阳性者升级按照CIN3处理，p1.6表达阴性可河观察，V1N2与Va1.N2的处理原则等同于C1.N2。
18、.5HPV感染性疾病之特殊情况的处理ASCCP指南推荐年龄21岁女性无论有无性生活，均无需常规进行子宫颈癌缔杳。但临床实际诊疗中，对具有高危因素(性生活早、性伴侣多、既往多次流产史、不良生活习惯等)、伴有临床症状者(接触性阴道流血等)，即使年龄21岁也应进行常规筛查。21-24岁女性如持续存在下生殖道1.S1.1.,处理要相对保守，即使组织学证实为HSI1.,亦不推荐即刻处理,持续性高危型HPV感染的妊娠期女性，处理方式同非妊娠期，不同之处在于禁忌子富颈管搔刮取样。妊娠合并持续性子宫颈CIN1,仅需随访不用治疗：好娠公并HS1.1.,应每12周进行1次阴道镜和子宫颈细胞学检查,只有随访中高度提
19、示子宫颈浸润癌时，推荐子宫颈活检或诊断性子宫颈锥形切除术，以排除妊娠期子宫颈娓。2子宫颈HSI1.治疗后持续性高危型HPV感染子宫颈HSI1.治疗后病变更发和病灶残留的发生率为5%25%.ASCCP指南建议C1.N2、C1.N3和CIN2/3的患者在治疗后第12、24个月进行子宫颈细胞学和HPV的联合检测.李宁等随访238例子宫颈HS1.1.锥形切除术患者，术后第6、12、18个月分别进行子富颈细胞学检查和HPV分量枪测，结果发现HPV多重感染(HR8695%CI1.8-41.7.P=0.008)和同一型别HPV持续感染(HR5.1,95%CI1.0-24.8,P=0.(M2)是病变笑发的独立
20、危险因素，与Sirander等的结论一致.经过严格的随访，子宫颈HSI1.治疗后单纯性持续性HPv阳性，ASCCP不推荐也身治疗或子宫切除术；当组织学诊断为更发性或持续性QN2、CIN3和CIN2/3时，方可选择诊断性子宫颈锥形切除术或子宫切除术。3单一持续性高危型HPV感染对丁细胞学结果正常而仅仅是持续性高危型HPV感染者，是否进行医疗干预达到消除病毒的目的，目前尚是医患共同面临的困惑。SICnSen等研究发现持续性高危型HPV感染与生.殖器尖锐湿疣病史、长期应用避孕药或糖皮腹激素仃关，这直接或间接提示全身及局部免疫因素在持续性高危型HPV感染中发挥关键作用.基于免疫学说，增强局部和全身免疫
21、力以求达到消除HPv病毒的药物层出不穷，这些药物包括阴道局部用药和全身用药等。甚至还有研究者提出活性己糖相关化合物(activehexosecorre1.atedcompound.HCC)用于调节机体免疫力可清除高危型HPV感染.上述众多药物增强免疫力疗法理论上似乎可行，但有待大规模随机对照试险获取循证医学证据，方可做出客观评价。持续性高危型HPV感染预防子宫颈痛的一级预防即接种HPV疫苗。自2(X)6年，全球范用内已批准3科IHPV疫苗以有效预防持续性高危型HPV感染引起的病变，包括二价搜苗(针对HPVI6、18）.四价疫苗（针对HPVI6、18、6、11）和九价疫苗（针对HPV6、II、1
22、6、18、31、33、45、52、58）；WHO数据显示HPV疫苗并不存在安全性问题，并推荐将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，重点针对开始性活动之前的女性，尤其是IO14岁女孩.H前，全球已有90多个国家或地区响应WHO号召，并在一些国家并取得卓越成就。28年苏格兰即将二价HPV疫苗纳入国家免疫规划项目，1213岁女孩接种率高达92.4%：对这部分人群在2021岁进行常规了宫颈筛查时进行HPV分型分析,发现HPVI6/18感染率下降89%（95%CI85.1%92.3%）：非疫苗型HPV31/33/45感染率下降85%（95%Q77.3%90.9%）,提示二价疫苗具有交叉保护的效果：同时，二价
23、HPV疫苗高覆盖率对未接种疫苗群体也具有群体保护效应，未接种群体HPV16./18及HPV31/33/45感染风险分别下降87%（95%CI72%94%）和55%（95%CI11%77%）。与此相伴的子宫颈病变检出率显著下降，在I2-I3岁全程接种二价疫苗的女性群体中，HPV疫苗对于CIN3及以上病变的保护效果可达86%95%CI75%92%）。澳大利亚联邦政府开展HPV疫苗免费接种计划同样较早，亦取得相似结果。上述数据有力证实了HPv疫苗在预防而危型HPV持续性感染方面的效果.自2016年以来，3种疫苗陆续在我国得到批准上市，但在实际疫苗接种工作中，青少年女性接种HPV疫苗的覆盖面极其有限，
24、这其中与低接种率有关的瓶颈问题包括认知、知晓度、价格等诸多因素，鉴于目前国产二价HPV搜苗已经上市，价格暨垒已被突破，大力推进HPv疫苗接种工作对丁降低HPV感染，无疑会发挥举足轻全的作用。总之，无论是单一持续性高危型HPV感染抑或子宫萼病变治疗后的持续性高危型HPV感染，不同文献评估感染率有所不同，目前尚无统意见和定义，从人群结构而言年轻女性感染率较,持续性高危型HPV镇染是子宫颈鳞状上皮内病变发生及治疗后豆发的风险因素，同一亚型危型HPV感染者尤甚。ASCCP时于持续性高危型HPV感染处理意见较少，未多做特别阐述。鉴于持续性高危型HPV感染实际存在的临床现象，期待更多相关仃针对性的前脆性研
25、究及专家共识用T实际工作之中.HPV疫苗能够有效预防高危型HPV持续性感染,进而降低子宫颈鳞状上皮内病变及子宫颈癌的发生率。附参考资料：持续性高危型人乳头痛病毒感染的处理HPV是指人乳头痛病毒，人乳头痛病而是种属于乳多空病毒科的乳头痛空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖.表现为寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状：随若性病中尖锐湿疣的发病率急速上升和窝颈癌、肛门癌等的增多，人乳头痛病毒（HPV）感染越来越引起人们的关注。2017年10月27日，世界N生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，人乳头痛病毒6和I1.型、人乳头痛病毒B属（5和8型除外）和丫属在3
26、类致癌物清堆中。HPV没有完推的细胞结构，必须依附在人体的活细胞内才能生存繁殖，HPV旦感染，症状不是特别明显，但较为顽固，不容易被清除。如果发现呈阳性，往往也不能精确具体感染时间和途径.其次，HPV病毒并非性传播一个方式，母婴传播、间接传播等途径也是存在感染风险的。例如，和感染者共用同一条毛巾，或者与感染者的皮肤进行了刷烈摩擦之后，细胞发生破损，导致HPv病毒感染。最后就是伴侣的感染和检查不重视，也是HPV感染的重耍因素.如果可以百分百确定自己是健康的，且没有多个性伴侣的情况下，那么被另一半感染的几率是非常大的。特别是曾经与多人发生过关系的伴侣，感染风险也会随之增大。一国科学家哈拉尔德楚尔&
27、亦发现人乳头脚病司(HPV；,是广再颈癌的致病病毒。真实世界中HPV感染极为常见，80%以上的性活跃女性一生中会感染I个或多个型别的高危型HPV,但大多数为一过性感染，约90%HPV感染可通过自体免疫力而自然清除，并无致媚潜力。根据HPV感染与致癌性之间的关系，2012年国际痴症研究机构(Intemationa1.gencyforResearchonCancer.1RC)将其分为高危型、疑似高危型和低危型三大类别.大量的流行病学研究印证豪森的理论，即持续性商危型HPV感染才是子自颈癌发生的根本原因。美国阴道镜及子宫颈病理协会(AmeriCanSoCiCtyforCoposcopyandCerv
28、ica1.Patho1.ogy.ASCCP)指南详细阐述了子宫颈病变与子宫颈痴的筛查流程以及子宫颈病变的分乂处理、随访监测等一系列建议，遗憾的是指南并未对持续性高危型HPV感染做系统论述，乃至于持续性高危型HPV感染的定义、感染率、处理等少有提及，导致该类情况的临床处理中存在两种极端现软，即过于恐惧卜的治疗过度以及重视不到位下的治疗不足。鉴于持续性高危型HPV感染的特殊临床意义，本文同颐既往己发表的相关文献，结合自身临床经验，就其定义、发生率、临床处理及预防等相关问题予以阐述。持续性高危型HPV感染：定义的分岐目前已知的HPV型别有200余种，涉及生殖道感染相关者仅40余种。常见的高危型HPV
29、有16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型HPv有26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别。上述型别的HPV感染与子宫颈赧及高级别外阴、阴道、子宫颈鳞状上皮内病变相关。持续性HPV感染的定义在已报道文献中尚无统意见。2013年ROSitCh等回顾86篇HPV感染的相关文献，总计涵盖IO万余名女性，结果提示73%的研究支持将持续性HPV感染定义为至少2个时间节点检测到HPV阳性，而其他研究提出须至少3个时间点检测HPV阳性，但均未强调HPV的型别；41%研亢认为HPV阳性持续至少6-12个月可考虑为持续性HPV感染，相邻2次H
30、PV检测的时间间隔中位数为6个月。纵观所有的研究，高危型HPV感染的中位持续时间为9.3个月,具体到型别上，HPV31的中位时间14.4个月,HPV33中位时间为12.5个月,HPV16中位时间为12.4个月，HPV18中位时间9.8个月。Stcnscn等的观点则认为，持续性高危型HPV感染定义为2个时间节点检测到同型别高危型HPv阳性，时间间隔应12个月。鉴于缺乏持续性HPV感染的统一定义，处痛置疑，子宫颈有级别畿状上皮内病变(HSI1.)治疗后持续性高危型HPV感染的定义亦无章可循:HOffman等提出将子宫颈HSI1.治疗后持续性HPV感染定义为治疗前、治疗时发现的HPV感染直到治疗后仍
31、然存在，并据此分为3种类型:持续性HPV感染:在连续2个时间点检测到任何型别HPV阳性.(2)持续性高危型HPV感染：在连续2个时间点检测到高危型HPV阳性。(3)特定分型的持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到同一里别HPV阳性。上述的2个时间点是指基线HPV检测与治疗后首次随访HPV检测的时间，因而仍然是一个模棱两可的“定义:Gosvig等则将子宫颈HSI1.治疗后持续性HPV感染定义为治疗前后均存在同一型别HPV阳性，更未提及时间节点。鉴于目前国际上对持续性高危型HPV感染的定义存有很大的主观性，当然临床决策会有不小的分歧，因而本文仅就以英文关键词peistent：Hr-HPVinfe
32、ction和中文“心泣性：高危HPV感染”为词条所涵盖的大宗文献，抽提其中颇具代表性的观点加以阐述，所述论点难免以偏概全，恳请商椎。持续性高危型HPV感染发生.率Stensen等以2784名女性为研究目标人群，持续性高危型HPV感染率为31.4%,该研究提示253O岁女性感染率最嬴，达34.1%：随着年龄增长，持续性高危型HPV感染率呈逐渐下降态势，4550岁感染率降至19.6%,但年龄50岁女性感染率又有所回升，达到26.3%。Ebisch等随访1829岁女性8年，高危型HPV感染率达38.6%(371/962),2年持续性感染率为30.7%(114/371),这其中193%(22/114)
33、的持续性高危型HPV感染者经进一步分流检测，确诊为HSI1.,GOSVig等对因HSI1.行子宫颈锥形切除术患者进行随访，以术后第46个月为第1次随访时间节点,结果发现持续性高危型HPV感染率为95%,Rositch等系统性回顾25篇文献，HS1.1.治疗后经过3年的随访，HPV阳性率为047%(四分位数间距015%).HOfrman等系统性综述了45篇文献，发现子宫颈上皮内瘤变(QN)治疗后HPV阳性率随着随访时间的延长而渐次降低，并且治疗措施与HPV持续感染有关，经子宫颈冷刀性形切除术和子宫颈环形电切除术(1.EEP)治疗者，随访12个月内HPV的清除率明显优于冷冻治疗。此外，子宫颈病变治
34、疗后的持续性HPV感染率亦随年龄,检测技术和方法、治疗后的检测最短间隔而不同。HPV检测之于子宫颈病变筛查：一致中的“不一致”毋施置疑，持续性高危型HPV感染是子宫颈痴发生的根本原因，然而如何进行规范运用HPV的检测，国际上不同社团存有各自的主张，亦远未臻统一.ASCCP指南提出子它颈细胞学单独用于2129岁女性子宫颈痛筛杳，子右颈细胞学与HPV检测可联合用于30岁及以上女性子宫颈癌筛查，对于细胞学阴性、HPV阳件患片可进行HPV18分型检测进行分流管理。2015年美国妇科肿瘤协会(SocietyOfGyneco1.ogicOnco1.ogy.SGo)以及ASCCP等多个社团共同发布子宫颈娓筛
35、隹过渡期指南，提出高危型HPV初筛可以作为子宫颈痕筛杳的替代方案。与细胞学阴性相比，高危型HPv初筛阴性预判C1.N3及浸涧性子宫颈寐的准确性更高。2018年美国预防服务工作组.(U-S-PreventiveServicesTaskForce,USPSTF)亦提出应用单一高危型HPV筛查、高危型HPV联合细胞学筛查，二者都具有较高的CIN3+检出率，韩国妇产科协会(KoreanSOdCIyOfObstctricsandGyncco1.ogy.KSOG)和韩国妇科肿瘤学会(KOrCanSocietyofGyneco1.ogicOnco1.ogy.KSGO)联合发布声明支持高危型HPV初筛作为子宫
36、颈癌的主要筛查手段，并一致推荐高危型HPV初筛适用于25岁及以上女性，每隔3年筛查I次。持续性高危型HPV感染预防子宫颈癌的一级预防即接种HPV疫苗.自2006年，全球范围内已批准3种HPV疫苗以有效预防持续性高危型HPV感染引起的病变，包括二价疫苗(针对HPvI6、18),四价疫苗(针对HPV1.6、18、6、11)和九价疫苗(针对HPV6、II、16、18、31、33、45、52、58)；WHo数据显示HPV疫苗并不存在安全性问题，并推荐将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，重点针对开始性活动之前的女性，尤其是10-14岁女孩.目前，全球己有90多个国家或地区响应WHO号召，并在一些国家并取得
37、卓越成就。2008年苏格兰即聘二价HPV疫苗纳入国家免疫规划项目，1213岁女孩接种率虑达92.4%：对这部分人群在2021岁进行常规子宫颈筛查时进行HPV分型分析,发现HPV16./18感染率下降89%(95%CI85.1%92.3%):非疫苗型HPV31/33/45感染率下降85%(95%CI77.3%-9().9%),提示二价疫苗具有交叉保护的效果；同时，二价HPV疫苗高覆盖率对未接种疫苗群体也具有群体保护效应，未接种群体HPV16/18及HPV3I/33/45感染风险分别下降87%(95%C172%94%)和55%(95%C111%77%).与此相伴的了宫颈病变检出率显著下降，在121
38、3岁全程接种二价疫苗的女性群体中，HPV疫苗对于CIN3及以上病变的保护效果可达86%(95%CI75%92%),澳大利亚联邦政府开展HPV疫苗免费接种计划同样较早，亦取得相似结果。上述数据有力证实了HPV疫苗在预防高危型HPV持续性感染方面的效果。自2016年以来，3种疫苗陆续在我国得到批准上市，但在实际疫苗接种工作中，青少年女性接种HPV疫苗的粉盖面极其有限，这其中与低接种率有关的瓶颈问题包括认知、知晓度、价格等诸多因素，鉴于目前国产二价HPV疫苗已经上市，价格壁垒已被突破，大力推进HPV疫苗接种工作对于降低HPV感染，无疑会发挥举足轻重的作用。总之，无论是单一持续性而危型HPV感染抑或子
39、宫颈病变治疗后的持续性高危型HPV感染，不同文献评估感染率有所不同，目前尚无统一意见和定义，从人群结构而言年轻女性感染率较高。持续性高危型HPV感染是子宫颈鳞状上皮内病变发生及治疗后第发的风险因素，同4E型高危型HPV感染者尤甚。ASCCP对于持续性高危型HPV感染处理意见较少，未多做特别阐述,鉴丁持续性高危型HPV感染实际存在的临床现象，期待更多相关有针对性的前眸性研究及专家共识用于实际工作之中。HPV疫苗能够有效预防高危型HPV持续性感染,进而降低了宫颈鳞状上皮内病变及子宫颈癌的发生率。高危型人乳头瘤病毒持续感染的转阴对策高危型人乳头痛病毒(HPV)持续感染是导致宫颈病变与宫颈癌发病及其治
40、疗后更发的主要原因，目前临床对HPV持续感染治疗尚缺乏明显有效的药物。常用的HPV清除手段包括手术治疗、物理治疗、干扰素类药物治疗和中药制剂治疗等。大范围普及HPV疫苗注射用尸HPV感染的一级预防，是减少高危型HPV持续感染的根本途径。开发治疗性HPV疫苗和其他有确切疗效的药物，包括中药制剂是治疗HPV持续感染的重要补充手段。宫颈魅是威胁全球女性的主要恶性肿痛之,其导致的女性发病和死亡人数均位居恶性肿痛的第4位1,2,3“据统计，2012年全世界宫颈膈发病人数为52.76万例，其中因宫颈痕导致的死亡人数为26.57万例I。需特别指出的是，发展中国家宫颈矮发病率在恶性肿瘤中位居第2位，其导致的女
41、性死亡人数在恶性肿痛中位居第3位根据最新文献报道,在中国妇女中，宫颈癌是第5种最常见的恶性肿痛，其发病率稳居我国女性生殖道恶性肿瘤的第1位R.2(M)8年，德国科学家Hauscn博士发现人乳头痛病毒(humanpapi1.1.omavirus.HPV)感染是导致宫颈癌发生的主要原因，此后大量研究结果提示，对富颈癌的防治应重点关注癌前病变阶段的HPv感染问题。I高危型人乳头痛病毒持续感染与宫颈疫大量研究结果表明，高危型HPV持续感染是导致宫颈卷发病的主要原因3。Tja1.ma等在欧洲完成的大样本研究结果提示，宫颈病变和宫颈建的发生主要与HPV-16、-18、-45等高危HPV亚型感染密切相关。K
42、jIer等在荷兰的大型前映性队列研窕结果提示，高危型HPV持续感染是宫颈癌前病变进一步发展，鼓终癌变的重要原因，其中以HPV-16、-18、-33和-31亚型感染为主，而其他HPV亚型感染很少发展为高级别宫颈上皮内痛变(cervica1.intraepithe1.ia1.neop1.asm.CIN)a近期，Thomsen等的进行的队列研究结果也证实，高级别CIN主要与蒜危型HPV持续感染及高危型HPV亚型有关，特别是HPV-16、-18、-31和-33亚里，而与商危型HPV负荷量增高无显著相关关系。Wang等研究结果表明，中国高危型HPV感染率平均为21.O7%,其中导致宫颈病变和宫颈癌发生的
43、高危HPV亚型依次主要是HPV-16,-52及-58等亚型,同时HPV混合感染类型主要是HPV-16和-52亚型,以及IIPV-52和-58亚型。Rad1.ey等网研究也证实，而危型HPV-16,-18亚里感染的妇女和高级别CIN密切相关，而无HPV持续感染的妇女发生高级别CIN的风险极低。2高危型人乳头痛病毒持续感染与宫颈上皮内瘤变手术治疗后纪发Trimb1.e等9前髓性观察性队列研究结果显示，HPV-16感染的高级别CIN患者常于冷刀锥形切除术(COIdknifCConCbiOPsy,CKC)治疗后15周时复合，26%病变发发患者中，同时合并其他高危型HPV感染者更容易更发。研究发现，HP
44、V持续感染并未表现为外周血免疫细胞水平异常，提示宫颈局部环境应该是监测HPV感染状态的最佳途径9.Chang与DUaNI0针对QN患者手术后曳发的相关因素进行研究的结果证实，接受宫颈环形电切术(1.oopC1.cctrosurgica1.excisionproCCdUre,1.EEP)的患者术前高危型HPV负荷量、是否感染HPV-16亚型、制变是否累及切缘与C1.N病变更发呈显著相关关系，其中高危型HPV持续感染是1.EEP术后CIN复发最有价值的阳性预测指标，几乎所有的病变划发都发生在高危型HPV持续感染患者，特别是HPV-16亚型感染患者。Jin等1.1.mcia分析结果提示，C1.NF术
45、后6个月受查时，高危型HPV感染是CIN病变现发的高危因素。ZiVadinOViC等112|进行历时3年的前瞄性研究结果提示，C1.N手术后复发患者中高危型HPV感染率达68.6%,而未：S发者的HPV感染率却仅为6.6%。上述研究结果均表明，在接受手术治疗后的C1.N患者中，若高危里HPV持续感染,则患者容易出现CIN发发，并可能升级，甚至进展为宫颈浸润癌。因此，到对性清除高危型HPV持续感染，对于高级别C1.N患者是十分重要的。3高危型人乳头痛病毒持续感染的清除方法3.1 手-术治疗高危型HPV持续感染的治疗方法包括1.EEP和CKC,也是治疗高级别CIN常用的治疗手段,可在直接切除病灶部
46、位组织的同时去除上皮组织内留存的HPV.,Nam等13研究结果表明,CKC后高危型HPV感染清除率为82.2%,证明CKC可有效清除高危型HPV持续感染。Ryu等14对183例确诊为高级别C1.N患者采用1.EEP治疗，1.EEP术后3个月采用第二代杂交捕获技术(hybridcapture2.HC2)笈查的结果显示，高危型HPV感染转阴率为72%。3.2 物理治疗裔危型HPV持续感染的物理治疗是治疗豆发性和持续性低级别CIN的方法。其共同特征是利用物理手段损毁宫颈表层上皮组织，去除病灶的同时清除病灶中感染的HPV。清除高危型HPV的常见物理治疗手段包括以下几种。3.2.1 ,激光治疗高危型HP
47、V持续感染的激光治疗主要是利用激光对生物组织的热效应，受照射组织吸收光能后产牛.热量，使组织内部温度上升，损毁病变部位上皮组织的同时清除HPVe该法治疗的输入功率般为40-70W,焦点距离为1545mnu3.2.2 光谱治疗高危型HPV持续感染的光谱治疗是指利用波长为0436m的光波辐照CIN病灶表面，通过光热”合效应有效损毁CIN细胞和蛆织，使上皮或舔膜组织凝固，血管凝固闭塞，达到治疗目的.该法治疗高危型HPV持续感染的照射光斑面积为1cmIcm1.5cnIcm.照射时间为20s至2()min,照射距离为0.5c113.2.3 光动力治疗光动力治疗(PhO1.odynan1.iCtherap
48、y.PDT)是利用光动力效应进行高危型HPV持续感染的诊断和治疗的一种新技术.PDT利用特定波长的激光照射,使组织吸收的光极剂受激发，而激发态的光敏剂又聘能地传递给周围的氧，生成活性很强的单态乳，堆态氧和相邻的生物大分子发牛.氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致病灶细胞受损乃至死亡。缪匕等15|采用5-双基酮戊酸光动力疗法治疗宫颈而危型HPV感染，3个月后第查患者HPV转阴率达67.5%。对照组仅进行常规手术治疗而未进行PDT,3个月后竟杳患者HPV转阴率仅为37%,Kim等16研尢结果提示，PDT结合咪峰莫德(imiquimod)治疗高危里HPv持续感染，可获得60%以上的HPV转阴率。3.3 药物治疗3.3.1 干扰素制剂治疗干扰素(Hcrfcron,IFN)是由病毒和其他种类IFN诱导剂，剌激网状内皮系统、巨噬细,胞、淋巴细胞及体细胞所产生的种糖蛋白，具有抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化等作用“2000年Barnard等17研究证实.IFN-U可抑制HPV-16亚型的癌蛋白E7表达，进而发挥抗病毒作用。近年大量研究证实，【型IFN包括IFN-和.B,均具有抗HPV和促进肿瘤细胞溺亡的作用“8.19,最近Chbin等20的动物实验研究提出，I1.型IFN-3用于抗HPV治疗具有不良反应少，抗病毒及抗肿痛效果好等特点，联合IFN-U治疗可能获得更好的效果.3.3.2
