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1、摘要以外科手术为中心的多学科综合治疗是局部进展期直肠癌的主要治疗方法，术前放化疗在降低直肠癌局部更发率方面体现出一定疗效。对于术前放化疗在直肠癌综合治疗中的价值，临床医师还需要从外科角度理性认识，术前放化疗可能增加术后吻合口漏并发症发生率、排便功能障碍发生率，关丁放化疗后手术间隔时间的选择，需要平衡放化疗治疗效果和手术切除质量的关系，放化疗后临床完全缓解的病人观察等待策略需要在严格遴选、良好沟通和密切随访卜进行，对近临床完全缓解病人的直肠熊笊或浅溃疡病灶实施局部全层切除手术需谨慎，以质量控制和降低局部曳发率为目标的直肠外科新技术，如肛提肌外腹会阴联合切除术、经肛全直肠系膜切除，可能在优化直肠癌
2、围手术期治疗该略，降低直肠癌病人治疗经济负担方面具有一定应用前景和研究价值。以外科手术为中心的多学科综合治疗是局部进展期直肠痴的主要治疗方法，术前放化疗在降低直肠癌分期和局部熨发率方面体现出较好疗效。有研究显示，放化疗可使直肠梯的降期率达到50%-70%1-2,与未进行术前放化疗的直肠癌病人相比，术前放化疗使术后局部更发率降低约5%I5%3-4o目前国内外多个指南已推荐，对于术前MR1.分期T3、N+及以上的直肠疝病人建议进行术前放化疗，欧洲肿痛内科学会则依据盆腔MRI分直肠肿痛部位、淋巴结转移和T3亚分期，提出了基于直肠癌复发风险度分层的精细个体化的术前放化疗策略5o但作为一种直肠编粽合治疗
3、的手段，外科医生不仅要考虑术前放化疗的治疗效果，还须关注其对手术并发症、手术切除腹量以及整体治疗策略选择等的影响，只有这样才能理性和客观认识术前放化疗在直肠除综合治疗中的价值，才能为病人提供科学有效的个体化治疗方案。箔者从以下几个方面觉点阐述直肠癌术前放化疗外科相关的观点。1术前放化疗对手术并发症的影响吻合口漏是直肠癌术后严重的外科并发症和导致死亡的重婴原因目前关T术前放化疗是否增加吻合门漏发生率尚存争议。Qin等6对7项随机对照试的3375例直肠癌病人和Hu等7对23项研究9765例直肠魁病人的两项Mcta分析研究均显示术前放化疗并未显著增加直肠魅术后吻合口漏发生率。但项I1.1.期前瞧性随
4、机对照FORWARC研究显示：495例局部进展期直肠癌病人，随机分配至5-愆尿啥咤+放疗组，mFO1.FOX6方案（5-氨尿唏喔联合奥沙利柏）化疗+放疗组和单纯mF01.F0X6方案化疗组，放疗组均采取长程同步放疗（放疗总剂量为46.050.4Gy,每日1.82.0Gy,每周5d,连续56周）,发现两个术前放化疗组的吻合口漏发生率均明显高手术前化疗组，分别为20.2%、23.6%和8.5%8。然而，直肠癌术后吻合口漏的发生可能由诸多因素决定，Qu等9对4580例直肠编病人吻合口漏危险因素的Meta分析显示：新辅助放化疗、产术时间长、术中失血多等为吻合口漏发生的高危因素，而Shen等口0对423
5、例直肠筋前切除术后吻合口漏的研究发现，术前放疗未明显增加术后吻合口漏的发生，而腹主动脉钙化、高甘油三酯血症、手术时间长、肿曲体枳大为直肠癌前切除术后发牛.吻合口漏的独立危险因素，因此，放疗是否会显著增加吻合口漏发生目前尚无定论。但已有病理学研究显示，放射性治疗可导致直肠闭塞性脉管炎和血栓形成，从而影响吻合口血运11-12。另外，笔者认为，造成上述研究结果差异的一个亚要原因可能与既往研究对吻合门漏的定义不同有关，以至于报道的吻合口漏发生率跨度较大，为3%-28%13。2010年，国际直肠癌研究组将直肠脱术后吻合口漏分为三级：A级，也称作影像学吻合口漏，无临床症状.无须特殊治疗：B级，表现为腹痛、
6、发热，脓性或粪渣样引流物等临床表现，为须保守治疗的吻合1.漏：C级，表现为股膜炎、脓毒症，及其他B级吻合口漏的临床表现，为须二次手术治疗的吻合口漏14。而目前诸多研究尤其是回顾性研究，纳入的病例多为仃临床症状的B级和C级吻合口淘，缎吻合口漏多数是在严格设计的临床试验随访过程中或术后及查偶然发现，前述FORWARG研究在术后定期即像学随访中发现，两个术前放疗组和单纯化疗组A级吻合口漏发生率分别为13.4%、9.4%和4.0%8.近年来术前放化疗对直肠癌术后盆腔器官功能异常（包括排尿功能、性功能和也门功能）的影响越来越受到重视，术后盆腔器官功能障碍可以对病人术后生活质蚁造成严至影响。Contin等
7、口5研究显示，与116例单纯手术组相比,接受术前放化疗的147例直肠癌病人的性功能障碍、排尿障碍发生率差异无统计学意义，但排便功能明显差于单纯手术组。刘凡等16对100例行直肠癌前切除的病例随访研究发现.放疗史是术后发生重度低位前切除综合征（Iowanteriorrcscction,1.ARS）的独立危险因素，64.3%接受放疗的病人1.ARS调查量表评分为重度1.ARS。一项对直肠赧术后随访时间12个月的6548例病人Meta分析结果显示，与单纯手术病人相比，性功能和排尿功能障碍无明显差异，但术前放化疗病人大便失禁则更为常见17。此外，放化疗还会导致放射性肠炎、放射性膀胱炎、放射性皮炎、切口
8、不愈合和骨曲抑制等并发症。因此，箔者认为尽管术前放化疗在肿瘤学降期、降低肿痛局部更发率方面体现出一定疗效，但术前放化疗的应用尚需谨慎，需要在多学科综合治疗协作组（MDT）的指导下严格掌握适应证18,既要充分发挥术前放疗在控制肿痛和改善疗效方面的优势，又要考虑到放疗可能带来的不良并发症。2术前放化疗与手术的间隔时间对手术疗效的影响术前放化疗后何时为最佳手术时机是外科医生关心的重要问题，间隔时间短，难以达到肿瘤缩小、降期的目的，而且盆腔充血水肿会导致操作困难：间隔时间过长，则可能会出现肿痛进展和转移，延误手术时机。H前关于直肠癌术前化疗的研究多数集中于如何调整方案或时间间隔使放化疗效果达到圾大化，
9、即病理完全级解率（CR）.1.yonR9（）-（）1.研究显示，与放化疗结束后2周内手术相比，间隔6-8周手术的肿瘤反应率和病理降期率明显提高，分别为53.1%和71.7%及10.3%和26%19,一项纳入3584例病人关于术前放化疗和手术间隔的Mcta分析研尢显示，间隔时间8周行手术的病人pCR率明显高于8周内行手术的病人，分别为19.5%和13.7%20。可见，随着放化疗后等待时间的延长，放化疗的效果获得进一步提升1但是术前放化疗与手术的间隔时间的延长是否能最终改善病人的生存预后，尚存小议。CaIVO等对335例接受术前放化疗的直肠癌病人回顾研究发现，与术前放疗与手术间隔时间V6周的病人相
10、比，间隔时间6周者的5年总体存活率（OS）明显提高，分别为55.9%和70.4%,但5年无疾病存活率（DFS）和5年无局部夏发率差异均无统计学意义，分别为69.9%和74.9%,90.4%和94.5%。而Pctrc1.1.i等20进行的MCIa分析则显示术前放疗与手术的间隔时间大于8周和小于8周者在OS、DFS和RO切除率方面差异均无统计学意义。此外，研究显示放化疗后可以导致盆腔器由纤维化，等待时间越长，盆腔组织纤维化越道，DaSiIVa等22对18例接受服会阴联合切除手术的直肠癌标本进行组织病理学研究发现，12例接受术前放化疗病人的肛门内括约肌标本纤维化程度10%（显微镜下正常结构被胶原替代
11、的比例）的病人比例（91.6%）显著高下6例未接受术前放化疗病人中的比例（83.3%）,同时研究发现，随着术前放化疗至手术的间隔时间延长，肛门内括约肌纤维化程度增加。严全的盆腔纤维化会给外科医生的手术操作带来巨大挑战,增加手术难度，从而可能影响手术质量，诸多证据显示，直肠标本系膜不完整是导致直肠癌预后差的重要原因231.-项法国的GRECCAR-6多中心随机对照研究入组24家中心，265例局部进展期直肠癌病人，研究发现术前放化疗与手术间隔时间11周与V7周病人相比，术后并发生发生率明显增加，分别为32.8%和19.2%,直肠系膜完整度优良的比例显著降低，分别为78.7%和90%24JeGarC
12、ia-AgUiIar等25将术前放化疗与手术间隔时间分为6周、12周、16周和20周，研究发现，随着放化疗与手术间隔的时间的延长，pCR得到明显提高，从18%提高至38%,尽管手术难度评分差异无统计学意义，但是盆腔纤维化程度明显增加，从2.4%增加至4.4%。对2（X）42006年来自美国癌症数据库的6397例局部进展期直肠掰病人研究发现，手术间隔6（k1.的病人比手术间隔V60d的病人pCR显著提高，但手术切缘阳性率明显提i,保肛率明显下降26,来自2006-2011年荷兰肿瘤登记中心的报告则显示，直肠幅术后pCR在术前放化疗与手术间隔时间为11-12周的病人最高，但代表肿痛手术切除膜量的指
13、标术后环周切缘（CRM）阳性率在间隔时间为78周的病人最低，此后逐渐上升，在间隔1314周病人CRM阳性最而27,说明临床医师在选择术前放化疗后手术的间隔时间问题上，需要平衡放化疗的效果指标和F术质量评估指标，不能一味追求放疗效果的圾大化，手术切除质量同样是导致直肠癌术后局部复发和影响预后的关键因素，2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）直肠癌诊疗指南推存，接受长程术前放化疗后512周应接受手术治疗。3术前放疗后临床完全缓解和近完全缓解病人治疗策略选择直肠癌在接受术前放化疗后，部分病人通过直肠指诊、内镜检查、MR1.检查和病理学活检等，无法找到肿瘤学证据，称之为临床完全缓斛（CCR）,目前
14、对CCR的国际公认标准有3点：肛门指诊原肿癖区域正常，没有肿痛性肿块可触及。内镜卜可发现白色、扁平的黏膜瘢痕，伴周围毛细血管扩张，未见肿痛性溃疡或结节，黏膜活检为癌细胞阴性。盆腔高分辨率MR1.检测T2加权图像仅表现为黑的T2信号而没有中等强度T2信号，且无重大的淋巴结征象：Dw图像在B80OBI000期间无可视化信号，伴或不伴ADC图上无信号或低信号、肿瘤区域的肠管肠壁表现为均质、线性信号。对于放化疗后cCR的直肠猊病人如何处理是外科医生面临的现实问题.2004年，Harbr-Gama等28提出“观察等待”策略，265例接受术前放化疗的直肠疫病人中27%的病人通过肛门指诊、CEA检查、内镜和
15、MR1.评估，达到cCR,未接受任何治疗，随访5年，仅有2例肿痛再牛（Rcgrowth）,3例转移.Kong等29研究发现，在370例放化疗后cCR的病人中，28.4%的病人出现肿痛局部再生，其中83.8%的病人接受了挽救性手术，接受挽救手术的病人可以兼得的DFS与初始手术PCR病人差异无统计学意义。2018年一项对17例直肠癌放化疗后cCR病人采取观察等待策略的研究进行Mcta分析发现，692例病人中CCR病人占22.4%,22.1%病人在观察等待中出现肿痛再生，其中95%的病人肿瘤再生时间在3年以内，3年累计肿痛局部再生率为21.6%，88%的病人或发后接受挽救性手术，其中93%病人获得了
16、根治性手术，3年OS达93.5%30。由此可见，直肠癌放化疗后CCR的病人采取观察等待策略，肿瘤学安全性基本是可接受的，但也是有风险的，cCR并不等于pCR,致率仅为36%,观察等待期间不仅30%左右病人会出现局部再生，更重要的是2%8%左右病人还会发生远处转移18,29,31。因此，笔者认为，目前直肠癌放化疗后CCR观察等待策略仍需要开展高水平或大样本的临床研究，随若高级别循证医学证据涌现和精准医学的发展，尚须制定更为严格和更接近病理完全辍解的CCR筛选标准以及建立规范的随访体系，同时进入观察等待策略流程前需与病人良好沟通，建议选择对保丸有强烈需求而对手术风险有较大顾虑的病人。另外，对于直肠
17、癌放化疗后8周常规进行疗效评估时，内镜和指诊评估仍存在浅溃疡或熊狼，但符合目前CCR的其他诊断标准的病例,2()19年NCCN指南称为近临床完全缓解(near-cCR)时了这部分病人是否可以采取局部切除手术切除溃疡或独狼，笔者认为口前尚存在一定争议。一些学者认为，经肛局部切除放化疗后浅留的溃疡或粮痕，既避免了观察等待策略面临的狂发风险，又能减少直肠癌根治术手术的创伤。有数据显示，放化疗后局部切除组与根治手术组10年OS、5年DFS及局部复发率差异无统计学意义32,但Smi1.h等33研窕发现，在直肠癌放化疗后看似正常的非溃疡部位，最远可达溃疡边缘3cm处仍发现有肿痛细胞，而且全层切除活检与生终
18、手术切除标本的pCR吻合率仅为50%。Arezzo等34则研究发现，14例直肠癌放疗后全层局部切除的病人，50%的病人在术后4周随访时发现缝合创面裂开，14%的病人出现了饰前痛.因此，箔者认为，直肠解放化疗后评估判断为near-cCR的病人实施局部切除尚存在一定风险，由于浅存肿瘤细胞分布范围较大，局部切除的切绿边界难以判定，可能会造成肿痛残阳现发风险，以及放化疗后直肠伤口愈合困难，裂开创面内可能有肿痛局部种植及发风险0需要注意的是，此类病人之所以称为nearvCR.还有一个乖要原因是这些病人在延长随访时间至12周左右时35,相当一部分病人会成为符合严格标准的cCR,ncar-cCR可以理解为肿
19、痛对放疗反应的一个过渡阶段，1.若观察等待时间的延长，放疗效果可能会得到进步优化，因此，对于常规放疗后8周评估为nearCR的病人,笔者建议可以继续延长观察等待时间至12周左右再次评估或进行直肠癌根治手术，不建议行局部切除手术，这需要在与病人进行良好沟通基础上做出决定。4外科手术进步对直肠癌因手术期综合治疗模式的影响近年来直肠外科新技术、新术式迅猛发展，如肛提肌外腹会阴联合切除术(E1.APE)和经肛全直肠系膜切除(IaTME)等，这些新术式的一个共同特点，即通过手术理念和术式的革新，提升了手术野的可视化、可量化评估，使直肠癌的手术质量变得可控制。研究发现，传统的腹会阴族合切除术(abdomi
20、noperinea1.resection.APR)存在较高的标本CRM阳性率和术中穿孔率,并导致APR术后同部复发、预后差，其中经腹和经会阴路径交汇处存在的“外科腰”是CRM阳性和穿孔的重要原因36,2009年欧洲外科、影像学和病理学专家共同倡导E1.APE,会阴手术建议沿红黄交界的肛提肌-括约肌外侧平面游离，同时规定门腹部游离的下界，E1.APE不仅消除J“外科腰”，更重要的提出明确的会阴操作平面和腹部解剖边界，有利于手术规疮化和标准化，有利于手术质量控制37,北京大学人民医院前瞪性雎中心研究和牵头的回顾性多中心研究均显示，与传统APR相比，E1.APE在降低局部更发率方面体现出定优势38-
21、39。IaTME对丁肥胖及困难骨盆病人的远端直肠术野的显露具有一定优势，使游离切割更为精准，可能降低低位直肠癌的CRM阳性率4(M1,但来自挪威的一项研究显示，IaTME比传统腹腔镜手术有更高的局部发发率，分别为9.6%和3.4%42.笔者认为，这可能与taTME的学习曲线和技术细节缺乏质控(如术中封闭肠腔的荷包松动、肿痛脱落等)有关，该研究中的I1.O例数据来臼20家单位，每家单位提供病例数平均仅5例左右，大部分医生可能未通过学习曲线。放化疗和手术治疗都属于对直肠肿痛局部控制的手段，目前证明术前放化疗可以降低纪发率的研究多基于传统手术方式开展，但放化疗可能带来术后吻合口漏等并发症、增加手术难
22、度、术后排便功能障碍和增加病人经济负担等问题,外科技术的进步、手术质量的提高是否可以使一部分病人免除术前放化疗，需要基于直肠癌新术式开展新的术前放化疗相关的科学研究。箔者认为，随着新术式高级别循证医学证据的涌现，仃可能重新调整外科手术在用手术期综合治疗模式中的价值，有必要在完善和高水平的MDT团队中，通过对直肠癌进行更为精准的术前评估、精细化分期,探索基于直肠痛外科新术式的个体化分层治疗新模式。综上所述，对于术前放化疗在直肠瘙综合治疗中的价值，需要理性认识，需要了解放化疗可能给病人带来的并发症和不利影响，需要平衡放化疗效果和手术质量的关系，放化疗后CCR的病人观察等待策略需要在严格遴选、良好沟
23、通和密切随访下开展，对近CCR病人的直肠瘢痕或浅溃疡实施同部全层切除手术需谭慎，以质量控制和减低局部更发率为目标的外科新技术可能在优化直肠癌国手术期治疗策略，降低直肠癌病人治疗负担方面具有定研究价值。附参考资料：结直肠癌的综合治疗策略：放化疗在术前和术后的应用及临床意义虽然手术在结直肠癌治疗中占据最重要的位置，但放疗和化疗也在提高总体治疗效果方面发挥了不可或缺的作用。了解放化疗在结直肠癌综合治疗中的实施策略对患者和医生都非常重要.结直肠娓的放化疗可以在手术前进行，也可以在手术后进行。术前放化疗称为新辅助放化疗，其优点是可以缩小肿癖，使原本无法根治手术的患者获得手术机会。术后放化疗称为辅助放化疗
24、，其目的是减少术后肿痛第发，提高根治率。术前分期决定临床治疗决策不同分期的结直肠癌治疗方法各不相同，准确的术前分期是为患者制定合理临床治疗方案的重要依据。因此，一旦患者病理确诊结直肠癌后，需要进一步通过相关检查以提供肿瘤侵犯肠壁深度、局部淋巴结转移情况和远处转移情况的信息“术前分期检查包括直肠内镜超声、全腹部增强CT扫描、直肠MR1.和PE1.VCT,如果影像学检杳没有发现远处转移及结直肠周围淋巴结转移，且肿痛没有侵犯肠壁外，患者可以直接实施手术治疗。然而，如果术前增强CT或直肠MR【检查发现肿痛侵犯肠壁外组织或直肠周围淋巴结转移，则必须接受术前放化疗。新辅助放化疗可以缩小肿痛，使无法根治性切
25、除的肿痛获得根治性切除的机会，同时杀死肿痛周围的微小病灶，避免术中微小肿瘤细胞残留导致术后发发。新辅助放化疗方案包括放疗25次，每次2Gy,同时口服希罗达片，而堆纯新辅助化疗则采用mFo1.fox6方案。如果影像学检查发现结直肠输已经远处转移,则分期为IV期，IV期患者通过全身系统化疗争取根治手术的机会。即使经系统全身治疗后仍不能根治，也不要轻易放弃，目前通过全身系统化疗联合分子靶向治疗，【V期患者的平均牛存时间可达到3年左右，整体治疗效果良好。术后辅助放化疗的适应人群一旦患者完成手术治疗，手术切除标本必须送病理科进行检查。根治性结直肠标本在病理学检查中可分为三期。I期结直肠娓通常通过规范化手
26、术治愈率可达90%以上，不需要术后放化疗等辅助治疗。H期结直肠癌如果没有高危因素,也不需要术后放化疗等辅助治疗。但对于I1.期合并高危因案及川期结直肠癌，需要术后辅助放化疗。如果患者术前已经接受了新辅助放化疗，无论术后病理结果如何，都需要接受术后辅助化疗。需要注意的是，术前接受规能化新辅助放疗的患者术后不能再进行放疗，以避免严重并发症。结肠癌术后辅助化疗的指针及具体方案分期T1-2N0M0：手术后不需要接受任何辅助放化疗。分期T3N0M0,无高危因素的病人，dMMR（错配修复基因蛋白表达缺失或者微卫星不桎定）给予临床观察，pMMR（错配修爱基因表达或者微卫星稳定）给予卡培他滨或5-FU1.V化
27、疗。分期T3N0M0,有复发高危因素的病人，dMMR给予临床观察或nFo1.fox6方案（5FU/1.V+/-奥沙利钠或CaPOX方案（卡培他滨+/-奥沙利珀），PMMR给予卡培他滨或5-FU/1.V化疗或mFo1.fox6方案（5FU1.V+奥沙利柏）或Capox方案（卡培他滨+/-奥沙利伯）。分期T4N0M0的病人,给予mFo1.fox6方案（5FU/1.V+/-奥沙利科D或Capox方案（卡培他滨+/-奥沙利销）进行正规化疗。分期T1-4N1-3M0的病人,给予mF。IfoX6方案（5FU1.V+奥沙利钿）或CapOX方案（卡培他滨+/-奥沙利柏）进行正规化疗。直肠癌术后辅助放化疗因直肠
28、癌位置特殊，术前未行新辅助放化疗的患者，分期如果为T4N0M0或T1-4N13MO,需要配合辅助放疗，每周5次，连续5周，每次照射2Gy,合计50Gy,同时口服希罗达片增加放疗效果。术后辅助化疗的时间与周期术后化疗或放化疗的周期是患者及家属非常关心的问题。术后化疗的H的是消灭F术后可能残留的癌细胞，因此化疗开始的时机理论上越早越好。化疗开始时间取决于忠者术后恢宏状况，在身体许可的前提下越早化疗越好。术后化疗的持续时间也是患者及家属特别关心的问题.研究发现，术后半年内实施化疗才有效，超过半年后化疗不会提高效果，反而增加副作用。术后化疗必须在术后半年内实施，目前临床结直物瓶化疗方案包括mFo1.f
29、ox6方案和Cox方案，两者效果无差异。mFo1.fox6方案每2周个周期，Capox方案每3周个周期，具体选择哪种方案取决于患者的喜好.总之，规范化疗在提高结直肠癌患者的总体治疗效果方面功不可没。直肠癌患者术后还需接受正规的放疗，一般在接受2个周期的化疗后再进行放疗，总计25次，每周5次，每次2Gy,同时口服希罗达片，总持续时间5周，放疗结束后再完成剩余6或IO个周期的化疗。直肠癌术前放化疗的研究热点及进展摘要术前放化疗已成为直肠瘤综合治疗的重要组成部分。尽管术前新辅助治疗能明显降低局部更发率，但远处转移仍是治疗失败的主要原因。故越来越多研究聚焦丁控制远处转移率，以获得长期生存。近年来直肠癌
30、放化疗己取得一定的进展：（I）对于T3期直肠癌患者应细分成亚组制定个体化治疗方案：T3a期可雎纯手术治疗或采用低强度的放化疗方案；T3b及T3c期的患者应进行常规术前放化疗，以降低其复发转移的风险。（2）在联合用药方面：口服卡培他滨比静脉推注氨尿嗜嘘（5-FU）疗效更优，与持续静脉输注5-FU疗效相当，但安全性更高：对于老年患者及化疗依从性较差的患者推荐使用。对于中国人群，与单药5-FU的同步放化疗对比，联合奥沙利柏的术前同步放化疗长期牛存获益可能更高。而对于伊立替康、贝伐单抗或西笈昔单抗的应用，除非目前有更多随机对照研究证实它们的有效性及安全性，否则不建议常规应用丁直肠癌术前放化疗，3）放化
31、疗模式的优化：在同步放化疗前使用诱导化疗、同步放化疗后术前的巩固化疗、三明治联合化疗方式、雎纯化疗代咨术前同步放化疗以及短程放射治疗的应用价值都尚在探索阶段J4)对于同步放化疗后临床完全缓解患苕的处理策略：是否应当采用随访观察方法，仍是一个热点话题。直肠癌以往被认为是一种对放射治疗不敏感的肿胸，治疗手段以单一外科手术为主。近年来，越来越多研尢发现，术前同步放化疗治疗局部进展期直肠编(Ioca1.1.yadvancedrecta1.cancer.1.RC)可以使肿瘤退缩,不仅可提高局部肿瘤控制率，其至可增加保留也门括约肌的机会，已成为直肠海综合治疗不可或缺的重要组成部分1,2。现行的直肠癌综合治
32、疗模式是参照美国国立综合梯症网络(NCCN)指南实施的分层治疗，即早期患者给予单纯手术，中晚期患者给予以术前放化疗联合手术的综合治疗3卜虽然术前新辅助治疗明显降低了直肠用的局部兔发率，但治疗后发生远处转移是直肠癌治疗失败的主要原因4,5.因此，目前直肠癌术前放化疗研究都聚焦于在局部控制原发肿瘤的同时，尽可能地降低远处转移率，以达到延长患者远期，匕存的目的。本文将对直肠癌术前放化疗研究的最新进展和热点问题进行评述。一、T3aN0期直肠癌患者是否需行术前同步放化疗已有研究表明，无区域淋巴结转移的T3期直肠癌的浸润深度与患者预后有关，肿瘤浸润深度越深，预后越差6.7。然而，目前现行直肠编诊疗模式是基
33、于AJCC/UICC第7版的直肠病TNM临床分期，但该分期尚缺乏对T3期直肠癌的明细划分。北美放射协会RSNA)采用新的标准对T3期直肠癌进行影像学分期:按照肿痛侵犯超过直肠固有肌层最远距高细分为T3a期(5mm照T3b期(5IOmm)和T3c期O1.Omm)。基于此分期的研究表明，T3a期患者3年无复发生存率(recurrence-freesurviva1.RFS)明显高于T3b及T3c期(86%比69%和43%.P0.05),提示T3亚分期是影响患者生存的独立预后因素9卜然而，T3a期患者是否能从常规术前放化疗中获益，目前仍存在争议。TayIor等10研究发现，T3a期直肠编患者无论是单纯
34、手术还是接受术前放化疗，其5年长期去存差异无统计学意义，说明T3a期患者未能从直肠遍术前放化疗中获益。国内申即君等11利用MR1.对T3期患者再分期，发现T3a期直肠癌患者经过新辅助放化疗后，较T3b和T女期患者更易获得病理完全缓解(Patho1.ogica1.conip1.ctcrcsponsc.pCR),表明T3期直肠癌患者肿瘤浸泡深度仍可影响新辅助放化疗疗效。但总体来说，对于T3a期患者，无论是接受单纯手术还是术前放化疗都可取得较好结局.鉴于上述研究结果，笔者认为，术前应利用高分辨率MR1.仔细评估直肠肿瘤浸涮程度，对于T3期患者应细分成亚组来制定个体化治疗方案：T3a期患者可单纯手术治
35、疗或采用低强度的放化疗方案：T3b及T3c期的患者应维续进行常规术前放化疗，以降低其匆发转移的风险.二、联合化疗用药1 .加卡培他欣在术前同步放化疗的价值已获得肯定：目前临床最常用的直肠癌术前放化疗方案仍是以静脉虢尿喘腱(5-FU)为基础的方案。卡培他滨是一种口服的氟尿类药，可以模拟5-FU持续灌注给药模式。肿瘤细胞内的胸昔磷酸化BIhymidincphosphory1.asc.TP)明显比正常细胞内的活性要高，因此，卡培他滨明显提高了肿病细胞的药物浓度，并且具有用和抑制肿痛细胞生长的效果12。更重要的是，卡培他滨口服方便，可避免静脉持续输注5-FU冷脉理管而增加的感染风险，且安全性较高，更容
36、易被患者接受。故业界开始探索卡培他滨在1.ARC术前同步放化疗中的临床疗效。英国的一项研究发现，与静脉推注5FU比较，虽然PCR率没有明显差异，但卡培他滨的同步放化疗提高了Ro切除率（93%比70%P=（）.024）,认为卡培他滨与岸脉推注5-FU疗效相当，但用药更加方便，值得推广3另一项来自德国的随机对照研究，对卡培他滨的术前放化疗治疗1.ARC的远期生存进行了研究，证实了卡培他滨组比5FU组更少发生术后远处转移（19%比28%,P=004）,优效性检验显示，卡培他滨具有生存优势14。而美国NSABPR-04试验结果显示,卡培他滨与冷脉滴注5-FU是等效的：该研究采用冷脉输注5-FU联合或不
37、联合奥沙利保及卡培他滨联合或不联合奥沙利销术前放化疗治疗1608例H川期直肠癌，对比5FU和卡培他滨组，其3年局部发发率、5年无痛生存率（DFS）和5年总生存率（OS）的差异并没有统计学意义|15|。从安全性方面考虑，卡培他滨比5-FU毒性更低.在西方人群中，德国的一项研究表明，除总体手足综合征及直肠炎发生率明显升高，卡培他滨并没有带来更面的34级的不良反应发生14o东方人群中也得出类似结果，中国台湾的一项观察性研究发现，直扬施术前放化疗口服卡培他滨发生34级的不良反应率明显低于5-FU静脉滴注（19.1%比40.7%,P=0.044）I6,综合上述结果，我们认为，与静脉推注5-FU比较，卡培
38、他滨具有优效的趋势，而与持续静脉输注的5-FU相比较，可认为卡培他滨与其有相同的疗效，但安全性更高。对老年患者及化疗依从性较差的患者，卡培他滨可以完全作为种有效的方案替代静脉输注5-FU.2 .加入奥沙利钠的同步放化疗长期疗效尚未确切：近年来，许多研究尝试在5-FU或卡培他滨的基础上采用更为强烈的新辅助化疗方案，以期获得更佳疗效。奥沙利伯作为一种放射增敏剂已经成为新辅助化疗方案的重要药物|17卜众多临床研究表明,直肠癌术前放化疗在5-FU/卡培他滨加入奥沙利钳可获得I4%4O%的pCR率并且把局部笑发率降低到（M2%,.然而，加入奥沙利钿并没有成功转化为能够降低远处转移的作用，术后远处转移率仍
39、是局部发发率的36倍5.18.19。中山大学肿瘤防治中心曾对47例1.ARC术前放化疗采用XE1.OX方案随后行全直肠系膜切除术（TME）,中位随访8年，PCR率为21.1%,局部狂发率为6.6%,术后远处转移率为28.2%,与报道结果相似。目前，除了燃国的CAO/ARO/AIO-04试验获得了长期无病生存的阳性结果外，其他几个大型的RCT研究均未能证实术前放化疗加入奥沙利箱可使直肠痴患者长期生存获益,CAOAROAIO-（M研窕中采川5-FU持续静脉输注联合奥沙利柏对比5-FU推注，经过56个月的随访后，研究结果显示，联合奥沙利销患者的PCR率显著提高，3年和5年DFS显著延长，但并未带来总
40、生存时间的改善20。ACCORD-12,NSABPR-04及PETAee6试脸最终研究结果也表明，术前同步放化疗加入奥沙利柏后，与单纯5-FU相比，两者间包括pCR、局部控制率、3年DFS和5年OS在内的所有疗效指标的差异均无统计学意义1521。加入奥沙利钿的效果并不显著，我们认为这可能与患者接受的剂量有关。以上这些临床研究中，奥沙利钠的每次剂量仅为50mgm2,暴露剂量较低。除了CAOAR（）AIO-（4患者耐受性较好（有85%患者完成全量化疗）外，其他研究中仅有59%至69%的患者按计划接受了全量的奥沙利钿化疗。而我们的经验表明，在中国人群中,采用XE1.OX（奥沙利钳+卡培他滨）方案，即
41、使术前放化疗中奥沙利钠的剂量达到130mgm2,患者耐受性仍良好,几平全部患者均可完成计划量的放化疗|221艳者推断，在东方人群的直肠腑放化疗中，联合奥沙利钿的同步放化疗有可能获得与西方研究不同的终点结果，与单药5-FU的同步放化疗对比，联合奥沙利伯的术前同步放化疗长期生存获益可能更高。3 .联合其他药物的同步放化疗仍需探索：目前，尚没有关联合伊利替康方案对比标准5-FU术前放化疗的随机对照研究报道。英国的二期NWCOG临床研究入组了IIO例无远处转移的1.ARC患者，研究发现，患者PCR率为22%,3年DFS为63.5%,OS88.2%,均显示出较为满意的短期和长期临床效果23,而韩国的回顾
42、性研究结果却显示，伊利替康加入到卡培他滨为基础的术前放化疗，对比单药卡培他浪，两者肿瘤退缩率(37.5%1.t28.6%,P=0247)5年同部豆发率(91.7%比92.5%,P=O.875)、无复发生存率(80.8%比77.2%,P=O.685)及总生存率(88.4%比90.4%,P三O.723)的差异均无统计学意义。故目前尚不肯定伊利普康在直肠癌同步放化疗中的作用24h另一项英国的二期EXPERT-C研究探索了联合西妥昔单抗方案的效果：对照组应用CapCoX方案续贯卡培他滨/放疗，术后再行CaPCoX方案化疗；实验组在化疗各阶段都另加入西亥昔单抗每周方案：近期临床效果显示，加入西妥普单抗并
43、没有显著提高PCR率、Ro切除率以及保丸率：长期生存结果显示，虽然在总体患者中未能显示出西妥昔单抗能够提高3年总生存率(P=OQ83),但对于KRAS基因野生型的患者，加入西妥普单抗仍有生存获益(P=OO34)25s研究者认为，由于在KRAS基因野生型的患界中未能见到主要终点即完全级解率的增高，单纯凭借次要终点OS的结果还不足以肯定西妥昔单抗的真正作用，故新不推荐临床使用25对于直肠癌领域最常用的另一种祀向药贝伐堆抗，已有临床研究表明，虽然贝伐单抗有较好的短期疗效，但外科并发症也Rfi之增加：AVACROSS研究首先采用贝伐珠单抗联合CaPeoX方案(请补充具体用药)诱导化疗，然后再次联合Ca
44、PCOX方案同步放化疗，68周后行手术切除直肠肿揄。入组的47例患者中，有36%获得了PCR,98%获得了肿病RO切除：术后并发症：58%(26/45)患者发生了至少1种并发症，10例发生手术切口感染，7例出现腹腔感染，5例发生吻合口瘦，2例出现造口并发症，还有IO例出现f其他并发症26.故笔者认为，在术前放化疗中使用贝伐珠单抗应慎重。基于上述研究结果，目前除非有更多随机对照研究证实伊立昔康、贝伐中抗或西妥昔单抗的有效性及安全性，否则不建议常规应用于直肠癌术前放化疗中。三、放化疗模式1 .在同步放化疗前使用诱导化疗的疗效：除了尝试更为强烈的联合方案，新辅助化疗的时机似乎更值得关注。首先，在新辅
45、助放疗前.通常需要2周甚至更长的时间来进行放疗的评估和计划的制定.在这段放疗前的等待期中，能否给予额外的诱导化疗来争取获得更好的肿瘤退缩，从而进一步增强放化疗效果呢？较早前的一项英国二期临床研究纳入了105例经MR1.定义为”高危的1.ARC患者，经过CapcOX方案诱导化疗及同步放化疗后，88.6%(93/105)的患者获得了Ro切除，20%(21/105)获得pCR,3年PFS及OS分别为68%和83%；因此,研究者认为，直肠癌术前放化疗前加入诱导化疗是值得推荐的，近期及远期的临床效果较为满感，并且安全性可接受27o西班牙的GCR-3二期临床研究把108例患者随机分为两组，试验组采用Cap
46、eOX诱导化疗+CapeOX同步放化疗+手术切除，对照组则采用CapeOX同步放化疗+手术切除+术后CapeOX辅助化疗：结果显示，虽然诱导化疗并未改善生存,但却减少了3T度化疗不良反应（19%比54%,P=0.0004）（21）,虽然直肠格同步放化疗治疗中诱导化疗可能获得一定的临床疗效，但目前尚处于研究性质，故哲不建议常规推荐。2 .同步放化疗后术前的巩固化疗：患者在同期放化疗结束后，同样需要等待68周的时间再接受手术切除，通常在这段等待期间，患者不接受任何抗肿瘤治疗。那么能否在这期间进行巩固化疗，争取进步根除放疗残存肿痛细胞，降低用手术期转移风险呢？北美项二期非随机时照研究尝试在局部晚期直
47、肠癌患者接受同期新辅助放化疗4周后，分别再进行2、4、6周期的mFO1.FOX6方案（奥沙利钠+四氯叶酸钙+5-FU）巩固化疗，与没有巩固化疗的对照组对比，限验组可获得更高的pCR率38%比18%,P=0.011）;但化疗不良反应也随着放化疗后化疗周期的递增呈增加趋势，而I1.该研究并未提供有关患者长期疗效的数据28,因此，放化疗后是否有必要进行巩固化疗以及化疗多少周期较为适合，有待更多的随机对照研究确定。3 .“三明治”联合化疗方式：所谓“三明治联合化疗方式是在新辅助放疗前进行诱导化疗、放疗期间同期化疗、以及放疗结束后等待手术期间进行巩固化疗的联合化疗,该化疗模式结合了同步放化疗对肿瘤退缩的
48、效果，以及诱导和巩固化疗对全身微转移灶控制的优点，有望进一步提高病理缓解率，减少复发和远处转移。为探索三明治联合化疗方式在直肠癌术前放化疗中的作用，本中心近年开展了项单中心的二期临床试验，即在放疗前给予第1程XE1.OX方案诱导化疗，放疗期间进行第2和3程化疗，接若在等待手术的间歇给予第4程巩固化疗；近期结果显示，42.2%的患者获得PCR,全部患者完成了计划的化疗及放疗剂量，耐受性良好，无死亡事件发生29）。鉴于其良好的近期疗效，该研究的长期生存结果值得期待。4 .单纯化疗代替术前同步放化疗：对于局部低危直肠癌患者，术前常规放化疗虽然也能获得满意的同部控制率，然而近期及近期放化疗堆性也随之增加，能否应用一种更加低惟安全的方式替代现行的术前同步放化疗？鉴于放疗后组织水肿，I1.增加术后吻合口瘦及伤口愈合不良的风险，有学者开始探索不含放疗的新辅助化疗用T1.ARC的可行性130,美国纪念斯隆-凯特琳疫症中心开展的一项单中心二期临床研究，纳入了32例1.ARC患者，术前使用FO1.FOX方案（奥沙利柏十四氢叶酸钙+5-FU）6个周期，并在第14周期联合贝伐单抗，结果显示，其中8例（25%）获得pCR.全部患者均获得Ro切除.4年局部复发率为0,4年DFS为84%31J.最近日本的CORO
