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1、,治疗药物监测与精准用药,目录DIRECTORY,临床应用分析,精准用药概述,治疗药物监测,药物基因检测,01,精准用药概述,药物不良反应,每年220万患者出现药物不良反应 每年需花费1770亿美元 药物撤离市场的最主要原因之一 导致5%住院率 每年70万伤残或死亡 排在1998年以来美国住院病人死因的第六位 59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态性导致,National Vital Statistics Reports,Vol.56,No.10,March 7,2008,2001United States Data,治疗药物有效率,精准医疗的发展历程,精准医疗与传统医疗,个体化治疗,目标：
2、量身制定符合个体的安全、有效、经济的药物治疗方案千人一药，千人一量“因人而异”、“量体裁衣”,机体对药物反应性的差异受多种因素影响,个体化精准用药临床应用,治疗药物检测（therapeutic drug monitoring，TDM）:根据药物或代谢物浓度并结合药物代谢动力学理论制定最佳给药方案。药物基因组学检测（pharmacogenomics）：大量研究发现遗传因素是造成药物反应个体差异的主要原因。,个体化精准药物治疗：依据药物在患者体内的药动学/药效学状态，制订适合个体的给药方案，并根据患者的生理状态、合并用药等因素的动态变化适时监测调整，这样的药物治疗方式称为个体化药物治疗。,个体化精
3、准用药临床应用的意义,医院相关规定1.2011年卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门基本标准的通知:二、三级综合医院药剂科应当至少配备血药浓度监测设备。2.三级综合医院评审标准中提出:医疗机构能进行药物浓度监测及基因检测。3.三级综合医院医疗服务能力指南(2016版):指出药学部门服务能力:”合理用药检测与抗菌药物监测”，“能够提供个体化治疗方案设计与指导”,推荐进行治疗药物浓度测定。4.临床药学科国家临床重点专科建设项目评分标准(试行)中指出:药学部具备TDM检测仪器可评10分;药学部独立完成血药浓度监测品种5种，得4分;月均完成人次300例,得4分。,02,治疗药物监测,治疗药物监测,治
4、疗药物监测(TDM)：是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科。通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标；利用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制订适合患者的个体化给药方案；其核心是个体化药物治疗。,药物效应的监测-药物疗效判断的直接指标 药物浓度的监测-药物疗效判断的间接指标 TDM标本：血药、唾液、体液、靶组织、游离药物浓度,TDM理论基础,Brodie MJ,Feely J.Practical clinical pharmacology.Therapeutic drug monitoring and cl
5、inical trials.Br Med J.1988,296(6629):1110-4,作用强度与血药浓度的关系比与剂量之间的关系密切得多，药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。,TDM理论基础,口服给药的血药浓度-时间曲线,药物只有在一定的浓度范围内安全起效！,不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用,有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。例如：保泰松抗炎作用的剂量在兔子和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在10-20g/mL之间。,血药浓度与药效（PD）和不良反应（ADR）的关系,氨茶碱个体差异,影响血药浓度与药理效应的因素,剂量,血药浓度,药理效应,
6、（1）个体间的差异（2）药物制剂的差异（生物利用度、剂型）及给药途径（3）疾病状况（4）合并用药（药物相互作用）（5）病人的依从性,（1）个体内的差异（2）疾病状况（3）合并用药（药物相互作用）,TDM的必要性及其重要临床意义,1.提高药物疗效：可使小儿癫痫完全控制率由经验疗法的39.2%，提高至78.9%。2.降低药物ADR：能使地高辛中毒率由经验疗法的44%下降至5%以下。3.指导个体化治疗方案的设计和实施：“量体裁衣、有的放矢”。4.帮助寻找药物无疗效的原因：如特殊人群要考虑到独特的病理、生理特点。5.揭示药物相互作用及其机制：如苯巴比妥、卡马西平、利福平等药酶强诱导剂，可使合用药物血药
7、浓度降低。6.检验患者服药的依从性：有调查显示，临床上不遵医嘱用药比例可高达33%，通过TDM可使患者服药依从性增 加80%以上。7.鉴定假冒伪劣药品：可以准确的鉴定所用药物的种类、成分和数量。有学者证实，癫痫患者服用的某些“纯中 药”内含有1-5种抗癫西药，而且有些已超过中毒浓度。,哪些药物需要实施TDM？,177家中国医院TDM工作开展（2018年数据）,调研了11类药物，共计监测例数921,259例次 开展监测的药物：84 种药物+2 类（氨基酸、维生素）,李沭,张倩,张爽,陈文倩,张相林.2018年中国医院治疗药物监测开展状况调查J.中国药学杂志,2019,24:2087-2092.,
8、无需进行TDM的药物及局限性,常见分析方法特性比较,治疗药物监测流程,TDM采血时间,采血时间应正确的选择，否则难以解释和分析结果!对血药浓度的常规监测应在给药后经5个t1/2，药物达稳态浓度后进行取血：稳态谷浓度（Css,min）：在下一剂量给药前30min采血；稳态峰浓度(Css,max)：在iv gtt给药后15-30min；im给药后1h；PO给药后1h(个别吸收慢的2h)取血；如果怀疑出现毒性反应时，则在稳态峰浓度(Css,max)采血；若怀疑药物治疗失败，其原因可能是剂量偏低，药物的生物利用度低，或病人的清除率较高时，稳态谷浓度（Css,min）采血；半衰期长的药物或缓释制剂在到达
9、Css后，任何时间测定，但最好测定服药前的空腹血药浓度。改变给药方案后应重新等到Css时采血；对毒性药物的中毒抢救，可在任意时间采血进行监测。,个体化给药方案流程,万古霉素治疗药物监测指南意见,万古霉素治疗药物监测 中国药理学会指南（2015 年）,万古霉素TDM,监测时间：谷浓度：第 4 剂给药前 30min;峰浓度：静脉滴注结束后 0.5 1 h；首次监测时间为开始用药2-3天后。少于4次给药：监测1次。3-5天给药：稳态后监测1次，依据临床需求增加监测。较低目标浓度时（15 g/ml）：第4次给药之前监测1次，不建议频繁监测谷浓度。较高目标浓度时（15-20 g/ml）：对血流动力学稳定
10、的患者每周监测1次；对血流动力学不稳定者则每日1次。,监测频率,采血方式：推荐EDTA抗凝管，静脉血2-3mL有效浓度范围：一般成人患者：10-15 g/mL 重症患者：10-20 g/mL 监测必要性：能明显降低患者万古霉素治疗天数；降低总剂量，降低住院费用；降低肾损伤发生率；并可延缓万古霉素耐药性。,丙戊酸钠TDM,一般测定谷浓度，必要时可同时测定谷浓度和峰浓度。监测时间：下一次给药前30min 监测频率：首次监测时间为开始服药48小时后。初始用药每周1-2次；稳态期每季度复查2次；出现中毒，怀疑无效等情况随时检测。在剂量调整时或用药方案改变、联用其他药物时、不良反应时、怀疑疗效、患者依从
11、性差等情况下均需进行监测。,采血方式：推荐EDTA抗凝管，静脉血2-3mL有效浓度范围：50-100 g/mL 监测必要性：丙戊酸的疗效、毒性反应与血药浓度有较强的相关性，但在不同的个体中浓度存在明显差异，需依据个体浓度个体化给药；对难以控制的患者需要联合用药时，浓度监测有助于判断疗效及药物相关作用等；在判断病人依从性时浓度监测也起到良好作用。,03,基因检测,药物基因组学,相同病症相同治疗药物相同剂量,毒副反应,治疗作用,不起药效,药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释,药物反应个体差异机制,药物反应个体差异机制,药物基因检测,药物基因组学（pharmacogcnomics）：是
12、从基因水平研究基因序列多态性与药物效应多样性的作用关系，研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物的靶点，从表型到基因型的药物反应个体多样性的一门学科。研究DNA如何影响药物反应 药物基因检测：通常针对于药物代能力和不良反应的相关性已知的基因展开。基因检测技术：原位杂交技术、连锁分析技术、基因芯片技术、荧光PCR技术、DNA测序技术。,人体中药物反应过程,单核苷酸多态性形成三种基因型和表型,药物相关基因研究,相同的剂量，不同的血浆浓度,哪些人群需要基因检测？,药物基因检测流程,原理：基于特殊连接酶和荧光捕获探针的测序技术原理，应用天隆特有的测序反应试剂及Fascan荧光定量分析仪，可快速获取个体化
13、用药相关基因信息。,标本来源 标本种类:2-3ml静脉全血（不需空腹）采集方式：一次性真空抽血管（EDTA抗凝紫帽管）保存条件：新鲜抗凝血样于4低温保存。,基因检测的药物,ALDH2基因与硝酸甘油和酒精代谢,全球约5.4亿人体内携带ALDH2基因突变，其中亚洲人占大多数 乙醛被国际癌症研究机构列为I类致癌物质 ALDH2基因突变使酒精代谢受阻，造成中间产物乙醛积累,CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗,2013 CPIC指南：CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗,根据CYP2D6基因型选择剂量,传统用药,个体化用药,100mg,500mg,100mg,10mg,超强代谢者,强代谢者,中等代谢者,弱
14、代谢者,功能性：CYP2D6*1,功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17,无功能：CYP2D6*3,*4,*6,基因缺失：CYP2D6*5,04,临床应用案例,案例：器官移植个体化用药,排斥反应发生的程度与频率决定被移植器官的质量与寿命,器官移植患者个体化用药的重要性和必要性,案例：器官移植个体化用药,案例：器官移植个体化用药,患者入院检查,患者入院诊断,案例：器官移植个体化用药,术后6天出现急排，ATG冲击，50mg,1/日尿量：450ml/10hB超：移植肾大小正常，肾动脉血流速度降低，阻力指数正常第11天FK506为9.55ng/ml，于术后第13天出院,实验室检查结果（肾功能
15、）,案例：器官移植个体化用药,根据他克莫司血药浓度调整药物剂量,术后第5天腹泻，FK506剂量减量，第6天急排,案例1,患者信息：女 45岁主诉：头痛、恶心、呕吐6天，表情淡漠伴乏力5h。诊断：重症肺炎，尿路感染；重型剥脱性皮炎，自身免疫性脑炎，癫痫持续状态，肝功能不全，应激性溃疡。入院：20180506 21:45 急诊入成都医学院第一附属医院消化内科。转科：5月7日：因脑炎转神经内科治疗，入科后完善相关检查，考虑为自身免疫性脑炎，给予静脉滴注人免疫球蛋白和激素冲击治疗。,查体情况:神志清楚，判断力、记忆力下降,理解力尚可，全身可见散在或密集分布大小不一的红斑，上半身及面部水疱融合成片，水疱
16、较前增多,表皮剥脱，皮疹向下发展，波及双侧大腿前部，双足底可见红色皮疹，左侧较多，剥脱约占全身面积的60%;左面部三叉神经分布区域皮肤呈蓝褐色斑状损害，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm,对光反射灵敏，四肢肌力、肌张力正常，颈软，双侧病理征(-)，克氏征(-);体温37.9-40.1，持续心电监测示心率每分钟122-140次,收缩压142-187 mmHg，舒张压86-125 mmHg;自身免疫性抗体均阴性。,用药情况,控制癫痫发作,患者下颌、前胸、后背出现红色皮疹。,停用苯巴比妥，继续口服丙戊酸钠缓释片0.4g，每日3次。,并给于口服丙戊酸钠缓释片0.4g，每日2次，抗癫痫治疗效果不佳，后
17、换做静脉泵入丙戊酸钠0.8g，每日2次，癫痫控制效果仍不理想。,加用苯巴比妥100mg，每日3次。,给予口服醋酸泼尼松60mg，每日1次，葡萄糖酸钙注射液1.0g，每日1次，抗过敏治疗后皮疹仍进行性加重，且出现部分皮肤损伤融合；后加用口服盐酸西替利嗪滴剂1mL,，每日1次，躯干局部外用炉甘石洗剂及卤米松乳膏，面部用3%硼酸液湿敷；经皮肤科会诊后确认为剥脱性皮炎，经静脉滴注人免疫球蛋白20g，每日1次，冲击治疗5d后，患者皮肤剥脱面积仍增大，且病情仍进行性加重。,控制癫痫发作,患者因抽搐发作频繁、高热、心率加快。给予气管插管呼吸机辅助通气治疗。,5月13日,5月21日,5月29日,6月5日,心率
18、突然骤降至每分钟41次，呈逸搏心律，大动脉搏动消失，双瞳散大，光反射消失，抢救无效后死亡。,6月20日,说明：该患者在使用丙戊酸钠控制癫痫效果不佳时，加用了苯巴比妥，经检测丙戊酸钠血药浓度低于有效血药浓度下限值，苯巴比妥血药浓度超过有效血药浓度范围，出现此现象的原因可能与患者的肝功能异常，联合用丙戊酸钠有关。,检测结果,5月28日：采用FLC全自动二维液相色谱法测得丙戊酸钠血药浓度为44.70g/mL（血药浓度有效范围为50-100g/mL），苯巴比妥钠血药浓度为54.88g/mL。（血药浓度有效范围为10-40g/mL）6月5日：测得丙戊酸钠血药浓度为77.4g/mL，苯巴比妥血药浓度10.
19、71g/mL。,本研究对CYP2C19进行了基因检测，检测结果为*1/*2为中等代谢型，该类型酶的活性较CYP2C19*2型稍高，但较野生型活性降低，因此不能排除该患者SJS可能与CYP2C19基因突变有关。,基因检测结果,血药浓度检测结果,引起剥脱性皮炎原因分析,由于患者用丙戊酸钠的疗程较长，且平时规律口服丙戊酸钠并未出现过皮疹，因此单由丙戊酸钠引起SJS的可能性较小。研究显示丙戊酸钠可抑制苯巴比妥的代谢，正常受试者联合丙戊酸钠和苯巴比妥后，苯巴比妥的半衰期增加了50%。苯巴比妥单药引起SJS的报道较多，有报道认为丙戊酸钠与苯巴比妥合用后其抑制苯巴比妥代谢，增加体内毒性代谢产物的产生，诱发S
20、JS。因此该患者由苯巴比妥引发的SJS可能性较大，而丙戊酸钠可能起到了促进作用。,该患者于2018年6月5日出现皮疹，在此之前使用的药物有丙戊酸钠、苯巴比妥、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷。经查阅相关资料，该患者的SJS严重不良反应由头孢噻肟钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷引起的可能性基本可以排除。文献报道较多的，引起SJS可能性较大的药物为丙戊酸钠和苯巴比妥。,案例2,患者信息：女性患儿，胎龄 40+1周，体重 3.9kg 临床诊断：新生儿肺炎、新生儿缺氧缺血性脑病，化脓性脑膜炎待排、代谢性酸中毒 用药情况：6月13日：入院后予青霉素 3
21、9 万+美罗培南 0.156g Q12h 抗感染；6月24日：改用万古霉素 0.039g+美罗培南 0.078g Q8h 加强抗感染。（患儿病情反复，考虑无乳链球菌耐药可能性大）入院检查结果：6月16日血培养示无乳链球菌，6 月 24 日患儿复查血常规 WBC 20.63 109/L，NEU 15.9 109/L，超敏 CRP 105mg/L。,案例2-原因分析,血药浓度检测：6月26日：患儿万古霉素血药浓度:谷浓度4g/mL、峰浓16g/mL，结果均偏低。分析原因：万古霉素是一种时间依赖的亲水性抗生素，该患儿感染严重，全身炎症反应综合征、代谢性酸中毒导致的炎症、应激、毛细管血管内皮细胞损伤，
22、血管通透性增加，并大量补液、纠酸等因素可能间接降低了万古霉素的血药浓度。调整给药方案：万古霉素0.058g+美罗培南 0.078g Q8h 血药浓度复查：48h 后复测万古霉素谷浓度 7g/mL、峰浓度 26g/mL，在有效范围内。患儿经万古霉素调整剂量治疗后血象及炎症指标逐渐下降至正常范围，于 11 天后出院。,案例3,患者信息：男，24岁临床诊断：症状性癫痫、左侧大脑发育不全、轻度脑积水入院信息：于2月前无明显诱因反复出现人事不省、四肢抽搐，伴牙关紧闭、双眼上吊、口吐泡沫4次，持续 1-20min不等，间隔时间不等，曾在当地医院就诊，考虑“症状性癫痫、脑积水”，5h前症状再发，遂转诊于我院
23、进行治疗。用药史：曾给予丙戊酸钠0.5g qd po，卡马西平0.2g qd po。,分析：因患者入院前长期使用丙戊酸钠及卡马西平，临床药师建议先监测两药的血药浓度，再根据结果调整抗癫痫的给药方案。因丙戊酸钠为肝酶抑制剂，与其他抗癫痫药物合用时可增加合用药物的血药浓度，而卡马西平是肝酶诱导剂，同时有自身诱导作用，长期使用不仅会影响与其合用的药 物，也可使本身的血药浓度和半衰期降低。,原因分析,血药浓度监测：丙戊酸钠血药浓度为32g/mL、卡马西平血药浓度为2.2g/mL，均低于丙戊酸钠（50-100g/mL）、卡马西平（4-10g/mL）有效治疗浓度范围。调整剂量：建议医生可将丙戊酸钠调整为0
24、.5 po q12h，卡马西平改为奥卡西平或左乙拉西坦，因这两药对药物的相互作用弱。最后医生从患者经济考虑，将卡马西平改用奥卡西平0.15g po q12h。血药浓度复查：个月后临床药师再次监测患者丙戊酸钠的血药浓度为78g/mL，期间无发作，建议待患者症状良好后，奥卡西平可逐渐减量使用，直至停用，转为单药治疗，但必须定期进行丙戊酸钠的血药浓度监测。,案例4,血药药物监测：患者测峰浓度为29.66g/mL，测谷浓度为19.30 g/mL。（有效浓度范围：5-20 g/mL）分析：查阅病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌呤醇0.1g，tid。调整用药方案：氨茶碱为50mg，q8h。血药浓度监测：三
25、天后复查，峰值16.42g/mL，谷值15.37g/mL。症状控制良好，别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性(氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶)，致使茶碱清除率降低，引起茶碱血浓度升高。,患者信息：75岁，65kg，男。诊断：支气管哮喘用药信息：氨茶碱 100mg,q8h病例信息：临床表现为恶心、呕吐,氨茶碱中毒症状？,核实信息：抽血时间、服药方法、饮食习惯和胃肠道、合并用药、检验指标,案例5,监测血药浓度：苯妥英钠血药浓度52.78g/mL(有效浓度范围1020g/mL)，停药5天后再查血药浓度降至39.08g/mL，此时患者精神明显较前好转,能对话。调整给药方案：苯妥英钠 0.1g bid。1月
26、后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为15.25g/mL。,患者信息：16岁 40kg 男，诊断：癫痫用药情况：苯妥英钠 0.1g，Tid病例信息：4月前首次出现癫痫大发作，近1周来患者表现精神不振，懒言少语，问之不答，纳差，头晕等症状，入院治疗,苯妥英钠血药浓度情况？,核实信息：抽血时间、服药方法、饮食习惯和胃肠道、合并用药、检验指标,案例6,监测血药浓度：血药浓度结果显示谷浓度3.3g/mL(有效浓度范围10-20g/mL)，峰浓度15.3g/mL(有效浓度范围25-40g/mL)。剂量调整：药师根据血药浓度结果建议加大用量，将用法改为0.5g,q6h,静脉滴注60min。再次监测血药
27、浓度，结果显示谷浓度10.3g/mL，峰浓度30.3g/mL。4天后患者体温恢复正常，感染得到控制。,患者信息：45岁，60 kg,男性。诊断：支气管肺癌，原发性、中央型、左肺、低分化病例信息：已行3次化疗，入院后患者持续高热，体温达39.2，血培养结果为金黄色葡萄球菌用药情况：给予万古霉素0.5g，q8h，静脉滴注,核实信息：抽血时间、服药方法、饮食习惯和胃肠道、合并用药、检验指标,病例：无指征用药、配伍禁忌,问题：1.丙戊酸钠与卡马西平相互作用？2.丙戊酸钠和卡马西平是否在治疗有效范围内？,治疗药物监测相关指南,精准医疗与药物治疗个体化王晨 陈润生 增长寿基础群体药动学和药效学分析 焦正生
28、物药物分析（第二版）曾经泽个体化药物治疗手册治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）万古霉素治疗药物监测 中国药理学会指南（2015 年）,药物基因检测相关指南,2019年临床药物基因组学实施联盟（CPIC）：CYP2D6基因型和阿托西汀治疗 2017年：基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议 2015年中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会(NHFPC）：药物代谢酶和药物作 用靶点基因检测技术指南（试行）概要 2016 CPIC指南：CYP2D6基因型与昂丹司琼和托烷司琼的应用 2015 CPNDS临床实践建议：华法林治疗中CYP2C9和VKORC1基因变异检测 2015 CPIC指南：CYP3A5基因型与他克莫司剂量，2015 CPIC指南：CYP2D6和CYP2C19基因型与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂剂量 2013 CPIC指南：CYP2C19基因型与氯吡格雷治疗（更新版）2016 CPIC指南：CYP2C19和伏立康唑治疗,谢谢!,
