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1、个体化药物治疗实验室建设标准专家共识摘要随着药学服务的转型，提供临床药学服务成为药师的工作内容,包括开展药学查房、临床会诊、病例讨论、处方重整、患者教育、药物不良反应监测等。2015年，我国开始制定“精准医学”发展战略规划，旨在实现疾病的精准分类和诊断，制定个体化治疗和干预方案。目前在国内，许多大型医院都建立了治疗药物浓度监测及药物基因组实验室，临床药师借助实验室的仪器检测平台，从血药浓度监测和药物基因组分析报告等工作入手，帮助医生制定个体化给药方案，在药物选择、药物剂量调整，避免药物不良反应的发生等方面进行了实践性探索，保障了临床安全、有效、经济地使用药物，为临床提供了特色化的临床药学服务。
2、但是，作为以基因检测等新技术研发和应用为核心内容、目前尚处在探索阶段的实验室，个体化药物治疗检测项目、试剂或系统及结果报告与解释等均应符合规范化要求，而目前个体化药物治疗实验室建设标准的研究较少，仅有几篇关于精准医学实验室建设的报道，尚未形成标准化的建设和运行管理体系，严重制约我国精准药学服务的开展。因此，加快个体化药物治疗实验室建设标准的制定，完善其质量管理体系，已然是其建设和运行的重要前提和保障。1、个体化药物治疗实验室标准化建设的需求分析1.1我国个体化药物治疗实验室建设进入快速发展时期中国精准医疗计划启动以来，国家在C“十三五”卫生与健康科技创新专项规划等多项政策文件中，明确提出要攻克
3、组学研究、基因测序技术和大数据融合分析技术等精准医疗核心技术。同时，各地区也积极出台政策推动基因检测技术在重大疾病防治上的应用2015年以来，医疗机构、高等院校、企业等各相关机构探索建立个体化医学实验室，进行个体化医疗关键技术的研发与应用，我国个体化医学实验室步入快速发展阶段。以公开报道和调研的45家个体化医学实验室为例，2015-2022年，北京、上海、湖北、广东、等多地的医疗机构、高等院校及企业等均已规划建设个体化医学实验室，实验室的建设已初具规模（图1）。尤京市上，市广东，U苏沓二北，网河省河北杳山东省陕西，林省贵州省广西区jHI*，川四川省.3北京市.4浙江省4上海市.3广西区.2贵州
4、省,2吉林省.2江苏省.3湖北省.4我国个体化药物治疗实验室建设现状（承建机构）高晔院校科研筑所Srrtawa企业科研皖所,5我国个体化药物治疗实验室建设现状（建设年份）201ߠW2017*201B*2019*2020*202192C.2015年,3图1我国个体化药物治疗实验室建设现状1. 2个体化药物治疗实验室建设无序亟需标准化个体化诊疗的发展目前处于快速发展阶段，作为个体化诊疗技术研究和应用的先行者，个体化药物治疗实验室的建设尚处于初期探索阶段。在标准化建设方面，原国家卫生部发布的医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法（卫办医政发（2010）194号）、临床分子病理实验室二代基因
5、测序检测专家共识及二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识等，对国内个体化药物治疗实验室的建设具有一定的规范和指导意义。从个体化诊疗实验案的承建单位来看，主要以医疗机构为主（15个，68.18%）,高等院校、科研院所、企业等也参与了个体化药物治疗实验室的建设。各个体化诊疗实验室多为各单位H行建设，无论其依托单位资质、建设规模、功能定位、人员配备，还是运行机制、评价体系、质量管理等，均无明确标准。从实验室的重点研究领域来看，4个以肿瘤精准医疗为主要研究领域，6个致力于基因检测，7个致力于心脑血管、神经系统等多种疾病的精准医疗，仅2个以大数据为主要研究方向，1个以质谱检测为研究重点。可见各实
6、验室主要以肿瘤精准医疗和基因检测为重点,覆盖的检测技术和疾病范围有限，重点研究领域不够明确突出，趋于同质化，建设无序。因此，为促进其规范化建设和良性持续发展，更好地服务于个体化精准医疗，亟需建立相应的标准体系，指导并规范个体化药物治疗实验室的建设。2. 3个体化药物治疗检测需要标准化的质量管理体系检测技术的突破与积累是个体化医学发展的基础，个体化医学中大部分检测数据信息来自于实验室，实验室检测结果可以为疾病的精准诊断提供信息支撑，也可以用于疾病风险的精准预测，还可以为精准用药提供指导。例如，肿瘤相关标志物的检测，对肿瘤的精准诊疗至关重要，而血药浓度的精准检测是制约个体化用药的关键。无论是精准诊
7、断、精准治疗，还是精准用药等，均对个体化药物治疗检测结果的质量提出了高标准、高要求，安全高效的医学检测将是个体化诊疗实验室的重要目标之一。个体化医学实验室涉及高通量测序仪、质谱分析仪等多种精密仪器，无论是设施设备的管理、人员的管理，还是流程的管理等，均需要良好的质量管理体系来保障个体化医学实验室检测结果的质量。同时，在不降低检测结果质量的前提下，缩短服务周期，提高个体化医学实验室的检测效率，也离不开良好质量管理体系的保障。因此，在个体化药物治疗实验室的建设中，亟需建立标准化的质量管理体系，以保障精准检测的安全高效和实验室的有效运行。2、个体化药物治疗实验室标准化建设的原则和总体思路2.1建设原
8、则国家标准标准体系构建原则和要求(GB/T13016-2018)9规定了标准体系构建的基本原则为“目标明确、全面成套、层次适当、划分清楚”，结合个体化药物治疗实验室的具体特点，其标准化建设应遵循以下基本原则。2.1. 1目标明确标准体系是为业务目标服务的，个体化药物治疗实验室的标准化建设应首先明确目标。个体化药物治疗实验室旨在为精准医疗战略的实施提供基础技术支持，是精准医疗应用于临床实践的桥梁基石，其建设应致力于精准医疗相关技术的研发、临床转化和实践应用。2. 1.2全面成套围绕标准体系的目标，个体化药物治疗实验室的建设标准应从整体性出发，力求全面，涵盖实验室建设、运行和管理的各个环节，形成个
9、体化药物治疗实验室建设的成套标准。2. 1.3层次适当个体化药物治疗实验室建设的标准体系应有恰当的层次。可从不同实验室的个性标准出发，提取共性技术要求作为更高层级的标准,同时为减少且杂性、便于理解，标准体系的层次不宜过多，同一标准更不应同时列入两个或以上的子体系中。3. 2建设的总体思路个体化药物治疗实验室的标准化应以实验室的运行管理为切入点，以实验室的建设为重点，以实验室评价评估工作为抓手，构建个体化药物治疗实验室”建设、运行、评价”的全流程标准体系，形成以标准促进个体化药物治疗实验室良性发展，以个体化药物治疗实验室发展推进标准化深入的良性互动局面。3、个体化药物治疗实验室标准化建设重点个体
10、化药物治疗实验室的标准化应围绕实验室的区域设计、仪器设备配置、实验室质量控制、实验室质量管理等环节进行，每个环节各有侧重，相互补充，形成完善的个体化药物治疗实验室标准化体系。3.1区域设计的标准化区域设计是实验室建设的基础环节，通过明确实验室的功能定位,对实验室的建设布局等进行合理规划，使实验室基础设施与仪器设备相契合，营造良好的使用环境，是实验室良性运行的保证。因此，实验室区域设计和建设环节的标准化至关重要。参照卫生部医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法（卫办医政发2010194号）文件、卫生部临床检验中心临床基因扩增检验工作规范（卫检字20028号）文件及省卫生厅关于进一步加强医疗机构临
11、床基因犷增检验实验室准入管理的通知（鄂卫函2005282号文件）的要求，具有独立的个体化药物治疗基因扩增实验室，该实验室一般设置以下区域：试剂储存和准备区、标本制备区、扩增区、扩增产物分析区，4个区域在物理空间上完全相互独立，应当处于完全的分隔状态，不能有空气的直接相通。每个分区应设置缓冲区和缓冲走廊，相邻的工作区域设置传递窗。根据检测方法类型，对区域设计要求不同，如采用基因测序仪或荧光原位杂交仪（F1.uorescenceinsituhybridization,FISH）,试剂储存和准备区、标本制备区、扩增区、扩增产物分析区必须独立存在；如使用实时荧光PCR仪，扩增区、扩增产物分析区可合并；
12、如采用样本处理、核酸提取及扩增检测为一体的H动化分析仪，则标本制备区、扩增区、扩增产物分析区可合并。实验室试剂储存和准备区、标本制备区、扩增区、扩增产物分析区，各区域面积不小于8平方米。个体化药物治疗基因扩增实验室对压差不做硬性要求，可每间房屋开设窗户。如果设计了压差，则按照从试剂储存和准备区f标本制备区f扩增区f扩增产物分析区方向空气压力递减的方式进行，可通过安装排风扇、负压排风装置或其他可行的方式实现，标本制备区、扩增区、扩增产物分析区与各H的缓冲间均要求有至少一5Pa的压差。具有独立的个体化药物治疗血药浓度实验室，实验室设置以下区域：预处理室、仪器室，且至少具备色谱法、免疫法、化学发光法
13、等至少一种方法及相应设备。3. 2实验室仪器设备配置3. 2.1药物基因检测实验室各试验区域仪器和耗材要求如下。试剂储存和准备区：28C和一20C及以下冰箱、微型离心机、混匀器、微量加样器（覆盖0.21.OOOM1.）,紫外灯（近工作台面）、消耗品如一次性手套、耐高压处理的离心管和加样器吸头、专用工作服和工作鞋（套）、洁净工作台。标本制备区：28冰箱、一20或一80C冰箱、高速离心机、微型离心机、混匀器、水浴箱或加热模块、微量加样器（覆盖0.21OOOM1.）.紫外灯（近工作台面）、生物安全柜、消耗品如一次性手套、耐高压处理的离心管和加样器吸头（带滤芯）、专用工作服和工作鞋（套八如需处理大分子
14、Dw,应当具有超声波水浴仪。扩增区：核酸扩增仪、微量加样器（覆盖0.21OOOM,视情况定）、紫外灯（近工作台面）、消耗品如一次性手套、耐高压处理的离心管和加样器吸头（带滤芯）、专用工作服和工作鞋、UPS不间断电源。犷增产物分析区：视检验方法不同而定，基本配置为微量加样器（卷盖021.OOOM1.）,紫外灯（近工作台面）、消耗品如一次性手套、加样器吸头（带滤芯）、专用工作服和工作鞋。上述各区域仪器设备配备为基本配备，实验室应当根据自己使用的扩增检测技术或试剂的特点，对仪器设备进行必要的增减。3. 2.2血药浓度监测实验室各试验区域仪器和耗材要求如下：28C冰箱、一20C或一80冰箱、高速离心机
15、、混匀器、水浴箱或加热模块、微量加样器（覆盖0.21OOOPD,生物安全柜等：消耗品如一次性手套、玻璃或塑料离心管和加样器吸头（带滤芯）；专用工作服和专用办公用品。3. 3实验室质量控制个体化药物治疗实验室质控包括室内质控和室间质评。室内质控覆盖实验室全部检测项目及不同标本类型。有完整的室内质控程序，该程序包括:控制物材料的要求、平均值和控制限的建立、质控规则、控制物分析的频率、控制物分析的程序、失控后的处理措施等。保证每检测批次至少检测2个浓度水平。检查实验室室内质控落实情况。实验室负责人是否监控质量控制结果，并参与纠正措施的实施和记录。定期评估/总结室内质控结果包括各项参数及失控率（至少每
16、月1次）。有效处理失控，应详细分析失控原因，处理方法及评估临床影响，提出预防措施。科室定期评估室内质控各项参数及失控率。职能部门对室内质控工作有检查与监管。持续改进有成效，室内质控文件齐全、记录完整：失控原因追踪，改进行成效。实验室负贡人每年为药物基因检测、血药浓度监测项目开展室间质评，均应通过国家或省市级临检中心组织的室间质量评价。3. 4实验室质量管理体系个体化药物治疗实验室的质量管理应该建立质量管理文件体系,包括4级文件架构：第一级质量手册,应规定质量目标、质量方针等：第二级质量手册具体化，涵盖技术、环境、样品、试剂、设备、人员等：第三级标准化操作规程，包括基因检测、血药浓度监测等检测S
17、OP,以及标本的采集、运送、接收和保存，仪器设备的操作、维护和校准，生物安全防护、投诉处理等相关SOP：第四级表格、记录和报告，包括质量手册、SOP和程序文件的表格，质量管理活动中的质量记录和技术管理活动中的技术记录及报告等。同时，建立实验室质量管理组织结构，设置最高管理者、技术主管、质量主管、监督员、技术/管理人员5个管理层级，明确各层级职权和职责（图2）。图2个体化药物治疗实验室质量管理体系文件结构4. 5其它方面从事基因检测人员具有国家级个体化遗传咨询培训班授予的培训证书，从事TDM检测人员应获得市级或以上质控中心组织的培训并拿到证书。个体化用药报告由以上具有资质的检测人员签字，并且经过
18、副高职称以上人员核对签字后发放。此外，建立实验室信息管理系统并有效运行，基因检测、TDM检测等项目的样本接收、报告发放等均通过信息系统传送。4、结语开展精准医疗是各医疗机构发展的重要方向，个体化药物治疗实验室作为重要的技术平台，目前尚未形成标准化的建设和运行管理体系，亟需规范建设保障检测质量的可靠性。本文提出了个体化药物治疗实验室标准化建设的总体思路，并对具体建设内容进行了分析。同时，针对实验室建设运行中的质量管理标准化进行了探讨，为个体化药物治疗实验室的标准化建设提供参考和借鉴，以期规范实验室的建设，确保检测结果的精准、有效、可信，促进结果互认机制的形成,推进精准医疗在各级医疗机构的落地应用，保障精准医学稔步健康发展。
