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1、卵巢上皮性癌、输卵管癌和原发性腹膜癌序贯化疔的疗效分析摘要目的探讨卵巢上皮性癌（卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌序贯化疗的疗效。方法回顾性分析1992年1月2019年1月北京大学人民医院收治的行分期手术或肿瘤细胞减灭术且术后给予辅助化疗的100例柏敏感型卵巢癌、输卯管癌和原发性腹膜病患者（分别为90、6、4例）的临床病理资料，根据术后辅助化疗模式不同分为序贯化疗组（70例）、常规化疗组（30例），比较两组患者的临床病理特征、化疗效果、化疗毒副反应及预后。结果（1）临床病理特征：序贯化疗组患者的年龄、肿瘤类型（包括卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌）、病理类型、国际妇产科联盟（FIGO）分期、术后残留
2、灶大小、有无新辅助化疗、总化疗疗程数分别与常规化疗组比较，差异均无统计学意义（，均0.05）.（2）化疗效果：序贯化疗组患者的中位完全缓解（CR）+部分缓解（PR）时间总和为80.0个月（范围:39369个月），常规化疗组为28.0个月（范围：1352个月），两组比较，差异有统计学意义（Z=-I.82,K0.001）O（3）化疗毒副反应：序贯化疗组出现骨髓抑制55例（79%,55/70）、神经系统症状20例（29%,20/70）,常规化疗组分别为11例（37乐11/30）、2例（7%,2/30）,两组分别比较，差异均有统计学意义（户均0.05）；其余化疗毒副反应两组间分别比较，差异均无统计学意
3、义（P均0.05）。（4）预后：随访期内，序贯化疗组、常规化疗组患者的夏发率分别为73%（51/70）、100%（30/30）,中位复发间隔时间总和分别为70.5个月（范围：19330个月）、15.0个月（范围：640个月），两组分别比较，差异均有统计学意义（P均0.01）。序贯化疗组70例患者的中位无进展生存（PFS）时间为84.0个月（范围：34373个月）、中位总生存（OS）时间为87.O个月（范围：45377个月），常规化疗组分别为30.5个月（范围：1460个月）、37.5个月（范围：1867个月），两组分别比较，差异均有统计学意义（/均0001）.序贯化疗组患者的3年、5年、10年
4、OS率分别为100S（70/70）、93%（65/70）、21%（15/70）,常规化疗组分别为50%（15/30）.3%（1/30）和0,两组分别比较，差异均有统计学意义（夕均0.05）。结论采用序贯化疗可显著延长卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的PFS和OS时间，疗效优于常规化疗患者，且毒副反应可控，建议用于卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的一线化疗。讨论一、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌选择序贯化疗的合理性卵巢癌的死亡率高IZI,临床上亟需新的治疗措施以提高患者的5年生存率。卵巢癌存在肿瘤异质性，易促进肿瘤的演变及产生耐药cn153o目前，针对肿瘤异质性选择序贯化疗是合理的，研究报道
5、显示，在肺癌和乳腺癌治疗中，序贯化疗有一定的作用cs1171;在滋养细胞肿痛中，一线化疗依托泊什+甲完蝶吟+放线菌素D(EMO)/环磷酰胺+长春新碱(CO)方案，实质就是EMA与CO方案序贯化疗的成功应用范例，获得了很理想的疗效。二、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌序贯化疗的方案及疗效美国国立综合癌症网络(Nationa1.ComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南c,8建议，卵果癌、愉如管癌和原发性腹膜癌的一线化疗均采用以紫杉醇+钳类药物为基础的联合化疗，尽管指南还推荐血管生成抑制剂贝伐单抗和聚二磷酸腺甘核糖聚合的抑制剂(po1.yadenosinediphospha
6、teribosepo1.ymeraseinhibitor,PARPi)等靶向药物应用于临床，但目前此类患者的长期生存等预后指标仍未完全改善。因此，临床上迫切需要研究出适合此类肿瘤的有效、经济且毒副反应可接受的治疗方案。鉴于卵巢癌存在肿痛异质性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的化疗模式采取何种序贯化疗更加合理？既往文献对卵巢癌序贯化疗进行了相关报道f191w1oGriffin等f,9)的研究报道了50例先前未经治疗的晚期或复发性卵巢癌患者接受了序贯联合化疗，随访4年，其中13例(26%)存活，中位OS时间为28个月。Wang等120的研究比较了TC方案联合吉西他滨的序贯化疗与单一TC方案治疗晚期卵
7、巢癌的疗效，与单一方案化疗相比，序贯化疗显著改善了PFS时间(分别为19、28个月；P=O.003)和5年OS率(分别为18.9%、34.1%：六0.021)。而本研究显示，序贯化疗的疗效明显优于既往文献报道,本研究中序贯化疗组患者的中位PFS、OS时间(分别为84.0、87.0个月)均显著长于常规化疗组(分别为30.5、37.5个月；尸均0.001）,5年OS率显著高于常规化疗组（分别为93M3%；/X0.05）原因可能是本研究纳入序贯化疗组的患者必须是的敏感型，如果是耐药夏发后更换方案的患者则不计入序贯化疗组，序贯化疗采用不同化疗方案序贯治疗，可将患者体内潜在的肿瘤细胞更彻底地杀灭，有的患
8、者在肿病细胞数量特别少的时候影像学检查和肿瘤标志物无法检出，此类患者一旦停药，肿瘤迅速进展，这也是有的常规化疗患者停药后夏发1次或2次就死亡的原因。本研究显示，序贯化疗组、常规化疗组患者的中位复发间隔时间总和分别为70.5、15.0个月,两组比较,差异有统计学意义（A0.001）,提示，序贯化疗延长了夏发间隔时间，疗效明显优于常规化疗模式。这是由于卵巢肿痛存在异质性且不同细胞亚群的化疗敏感性不同导致的，因而，针对肿瘤异质性选择不同化疗药物进行序贯化疗将成为可能。李小平等r“I的研究结果显示，序贯化疗可延长卵巢癌患者的PFS时间，可能更利于生命质量的提高；在此研究的基础上，本研究扩大样本量，发现
9、序贯化疗患者的PFS及OS时间等预后指标均明显优于常规化疗患者。本研究由于采取了序贯化疗模式，19例患者初始治疗获CR后随访期内无复发，中位OS时间为89.0个月，5年OS率为95%,即使肿痛期别晚（其中In期即例、IVb期1例）仍CR存活，生存结局明显优于常规化疗以及既往其他治疗模式（手术后化疗联合靶向治疗及免疫治疗）。本研究中，序贯化疗方案的选择，主要基于化疗药物过敏、化疗毒副反应、非主要肿瘤标志物水平轻度升高及主动选择等原因，不同序贯化疗方案间无交叉耐药，达到了杀灭肿瘤细胞的目的：70例采用序贯化疗患者的中位CR+PR时间总和、中位复发间隔时间总和均明显延长，预后明显改善。一般认为，BR
10、CA基因无突变患者以及晚期卯果癌、输卵管癌或原发性腹膜皮癌患者的治疗效果差。本研究显示，序贯化疗方案在BRCA基因无突变患者和晚期卵果癌、输卵管癌或原发性腹膜癌中应用，也能获得较好的疗效，患者的中位OS时间明显延长，未产生化疗耐药；部分BRCA基因无突变患者的OS优于BRCA基因突变者,其中3例BRCA基因无突变患者随访期内仍存活,OS时间分别为377、215和196个月。本研究中，由于经济原因仅】6例患者在多次复发或者最后1次复发未控后才加用靶向药物贝伐单抗，而PARPi也是最近23年才开始使用，使用者极少且未持续使用，故无法明确其生存益处。2022中国卵巢癌诊疗现状白皮书r,21中总结发现
11、，国内卵巢癌患者的5年生存率仍处于较低的水平，仅为39.K。但本研究中序贯化疗患者的3年OS率100%,5年OS率93%,10年OS率也高达21%,明显优于既往文献报道的所有治疗模式获得的生存结局。文献报道，大多数病理类型的卵巢癌患者的5年生存率低于35%,透明细胞痛、癌肉痛和黏液性癌患者的5年生存率甚至低于22%t2O提示，卵巢癌序贯化疗模式的治疗效果好，值得临床推广。本研究中,序贯化疗组中50例存活患者的中位PFS时间为88.5个月、中位OS时间为91.5个月，20例死亡患者的中位PFS时间为74.5个月、中位OS时间为76.5个月，均明显高于文献报道的其他加用贝伐单抗的治疗方案（平均PF
12、S、OS时间分别为22.4、24.1个月）t211,甚至高于目前文献报道的加用维持治疗（PARPi治疗等）的患者，如：奥拉帕利组患者的中位PFS时间为56.0个月c22,奥拉帕利组患者的中位OS时间为51.7个月c231,尼拉帕利组患者的中位PFS时间为21.9个月24o本研究中，70例患者使用同样的序贯化疗模式，但不同患者的存活时间存在明显差异（存活患者的中位OS时间明显长于死亡者），究其原因可能存在基因突变状态、免疫指标表达的差异，提示，对本研究中长期存活、无复发的患者以及疗效欠佳的患者进行更全面的检测,发现有无基因或免疫指标表达的差异，可据此制定更个体化的治疗方案；并针对长期存活者，研究
13、其序贯化疗敏感的机制，便于指导临床更好地制定序贯化疗原则，推广应用于更多的患者，让更多的患者获益。三、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌序贯化疗毒副反应的评估本研究中，序贯化疗患者的主要化疗毒副反应是脱发、InIV度骨愉抑制、轻中度肝功能损伤、胃肠道反应和神经系统症状等，无因为化疗毒副反应引起的死亡，毒副反应可控，经过对症治疗或者更换化疗方案，继续化疗.，患者获得了长期生存。本研究中，70例序贯化疗患者中，51例多次复发，复发次数甚至高达7次，即使患者肿痛期别晚，多次化疗，由于采用的化疗方案和模式有效，患者仍可再次获得CR，并长期生存。SIeCr等I”】认为，晚期卵巢癌患者序贯化疗的毒副反应呈蓄积性，不主张临床使用。木研究中，序贯化疗均选用了目前临床已证实对卵巢痛、输卯管癌和原发性腹膜癌治疗效果较好、毒副反应相对较小的化疗方案，且选择了作用机制不同的药物序贯使用，以达到杀死肿瘤细胞且药物毒副反应无登加的效果，在一定程度上减少了耐药，增强了化疗效果，具体机制有待于后续进行基础研究来验证。综上，本研究显示，序贯化疗可显著延长卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的PFS和OS时间，延长复发间隔时间，疗效优于常规化疗患者，且毒副反应可控。提示，可推广用于卵巢癌、输卯管癌和原发性腹膜癌患者的一线化疗，但仍有待扩大样本量后进一步研究验证。利益冲突所有作者声明无利益冲突
