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1、妊娠期常见睡眠障碍性疾病摘要睡眠障碍性疾病在妊娠期间较为常见，可能导致多种妊娠并发症甚至不良妊娠结局的发生。本文对妊娠期最常见的3种睡眠障碍性疾病，即阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、失眠症和不宁腿综合征的流行病学、危险因素、与不良妊娠结局的关系、临床表现、诊断及治疗现状进行综述，以期引起临床工作者对妊娠期睡眠障碍性疾病的关注和重视，并为及时给予正确的睡眠干预提供理论依据。由于妊娠期间生理、心理、社会等多种复杂因素并存，睡眠障碍性疾病在妊娠期妇女中的发生率较高，可达50%，且随着孕周的增加呈递增趋势。不仅严重影响孕妇的生命质量，还可能导致多种妊娠期并发症，甚至引发不良妊娠结局。因此，妊娠期睡眠障碍性疾
2、病的及早识别、及时诊治是改善其至逆转不良妊娠结局的重要措施.尽管睡眠障碍性疾病在妊娠期较常见且危害严重，但人们对此类疾病的认识不足，重视不够，常将其视为妊娠期正常的临床表现而疏于诊治。本文就妊娠期最常见的睡眠障碍性疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(ObStrUCtiVes1.eepapneasyndrome,OSAS)、失眠症(insomnia)和不宁腿综合征(rest1.ess1.egssyndrome*R1.S)进行综述，以期引起临床工作者对妊娠期睡眠障碍问题的重视，并为睡眠障碍性疾病孕妇的规范化管理和干预提供理论依据。一、妊娠期OSASOSAS是指睡眠过程中反复发生的上气道阻塞或塌陷，
3、引起呼吸暂停和低通气，进而导致慢性间歇性低氧血症、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱的睡眠呼吸障碍性疾病。1 .妊娠期OSAS的流行病学：受研究人群、种族、妊娠类型（低风险与高风险）、妊娠阶段、诊断工具及选取标准等多种因素的影响，妊娠期OSAS尚无明确的发生率。有研究报道，每年全球约有超过2亿例孕妇，其中，患有OSAS的孕妇至少为9$川，对于高危妊娠人群，这一发生率更高，可达20%、35%卬；而且随着孕周增加，其发生率可由妊娠早期的10.5%升高至妊娠晚期的26.7%fh1.,高危妊娠孕妇OSAS的发生率升高更为突出，由妊娠早期的30%升高至妊娠晚期的47%。此外，绝大多数孕妇的病情严重程度都属于轻型
4、2 .妊娠期OSAS的危险因素I有研究表明，打鼾、肥胖、高龄和慢性高血压均是妊娠期OSAS的危险因素0010孕期增重过多作为妊娠期新发OSAS的危险因素之一，尚缺乏足够支持这一理论的流行病学证据。FaCCO等报道，双胎妊娠会增加妊娠期罹患OSAS的概率；尽管在该研究中，与单胎妊娠孕妇相比，双胎妊娠孕妇的孕期增重更多，但新发OSAS的孕妇与未罹患OSAS的孕妇孕期增重无显著差异。同样，Picn等的研究中,孕期增重与妊娠晚期罹患OSAS无明显相关性。此外，有研究发现，妊娠中期患有OSAS的孕妇不一定增重明显，孕期增重过多并不一定能很好地预测OSAS的发生：相反，这项研究证实了打鼾、高血压、高龄、肥
5、胖、较大的颈围和较高的收缩压与妊娠期OSAS的发生率增加密切相关。3 .妊娠期OSAS与不良妊娠结局的关系I肥胖和OSAS对身体产生协同及交互作用，会相互增加发生率并加重妊娠并发症的严重程度，如妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病”纥OSAS的病理生理机制涉及炎症反应、氧化应激、内皮损伤和代谢紊乱，而这些病理生理改变乂均与不良妊娠结局相关。妊娠期高血压疾病和妊娠期轴尿病的危险因素包拈肥胖和高龄，与OSAS的危险因素存在重叠。这种互相重登的关系使得研究OSAS与不良妊娠结局之间的潜在关系更为复杂。然而，大量证据表明，OSAS与妊娠期高血压疾病及妊娠期糖尿病之间存在关联。一项荟萃分析发现，OSAS可提高
6、妊娠期高血压(a阱1.90,95W7为1.502.50)、妊娠期糖尿病(a於1.55,95%夕为1.502.50)和子痫前期(a。庐2.35,95W7为2.102.50)的发生率CU1.此外,OSAS还与较高的早产率和胎儿生长受限相关皿。1.oUiS等”“收集了19982009年美国的住院孕妇资料，并分析了OSAS与这些孕妇罹患疾病及治疗结局的关系,研究发现，OSAS与心肌病(a於9.0,95U7为7.510.9)、充血性心力衰竭(am8.9,95%C7为7.510.7)和肺水肿(a於7.5,95%为4.612.2)相关,与未患OSAS的孕妇相比,患有OSAS的孕妇的院内死亡率约高出5倍。4
7、.妊娠期OSAS的诊断：目前,多导睡眠监测(po1.ysomnography,PSG)作为诊断OSAS的“金标准”，存在费时耗力、价格昂贵、等待检蛋时间长等多个短板，而且，妊娠晚期进行PSG监测可能引起孕妇不适。因而，难以在孕妇中大规模开展。家庭睡眠呼吸暂停监测(homes1.eepapneatest,HST)技术因其操作简单易行、诊断价值高在诊断OSAS方面已被推荐为可替代PSG的检查手段，适用于中重度OSAS且无并发症的成年人。多项研究证实，HSAT设备与OSAS诊断的“金标准”PSG相比，呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindex,AHI)、呼吸紊乱指数(respirat
8、orydisturbanceindex,RDD以及平均、最低血氧饱和度在孕妇中具有较高的一致性W0尽管妊娠期OSAS绝大多数是轻型，但是HSAT技术仍可作为筛查妊娠期OSAS的有效工具。5 .妊娠期OSAS的治疗：OSAS最有效的治疗方法是睡眠期间持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressure.CPAP)。妊娠期行CPAP治疗被认为是安全、有效的”&风，但现有关于CPAP治疗的临床研究存在较多问题，如样本量较小、可信度不足或观测指标不当等皿，例如，CPAP治疗与子痫前期关系的2项研究选取胎动和心输出量作为检测指标，其结果不能够很好地阐明CPAP治疗与子痫前期
9、的关系j,j-Chiraka1.wasan等研究了妊娠期糖尿病合并OSAS的孕妇，研究期间这些孕妇严格执行糖尿病饮食，其中，18例OSAS孕妇被随机分配到为期2周的CPAP治疗组中，另外18例OSAS孕妇被随机分配到对照组中，结果发现，CPAP治疗组(3例数据缺失，余15例纳入分析中仅有46.7%(7/15)的孕妇严格遵守了CPAP治疗方案(即每晚CPAP平均使用时间均4h）；CPAP治疗组与对照组孕妇的空腹血糖、餐后血轴以及2周后的胰岛素敏感性均无显著差异，但严格避守CPAP治疗的孕妇其胰岛素分泌功能较对照组孕妇有明显改善。另一项关于CPAP治疗与妊娠期OSAS的非随机试验，纳入了110例妊
10、娠期罹患OSAS的孕妇，其中，未接受CPAP治疗和接受CPAP治疗的孕妇妊娠期高血压的发生率分别为39%和26%,差异无统计学意义（片OJoO）,但接受CPAP治疗的孕妇子病前期的发生率显著下降（分别为24.4%.8.0%,0.02）。目前正在开展更大规模的关于妊娠期CPAP治疗的随机对照试验t2。妊娠前已行OSAS诊治的患者妊娠期应继续行CPAP治疗o大多数孕妇妊娠期需要增加3cmH,0（1cmH2O=O.098kPa）的气道正压,但也可选用带F1.动调压模式的设备来解决这一问题riK,9-妊娠引起的鼻塞和体重变化可能需要调整鼻罩的适配性和湿化度。妊娠期也可继续使用已在使用并具有治疗效果的口
11、腔矫治器。然而，多项研究表明，与口腔矫治器加鼻贴相比，具备自动调压模式的设备在妊娠期OSAS治疗方面的优势更突出t21.O鉴于大多数OSAS患者存在体位因素（即仰卧位AH1.更高），在病情允许的情况下，可将体位疗法作为辅助治疗手段，即告知孕妇睡眠时可采用侧卧位1.2T。6 .妊娠期OSAS孕妇的分娩和产后注意事项：多项大型回顾性研究已经证实，妊娠期OSAS会增加用产期并发症、死亡率以及严重的麻醉相关并发症的发生率见。为降低上述风险，应鼓励用产期OSAS孕妇在住院期间继续使用呼吸机治疗。OSAS孕妇在剖宫产术时不应将全身麻醉作为首选麻醉方式，但全身麻醉也不是OSAS孕妇剖宫产术的绝对禁忌证。许多
12、与病态肥胖的气管内全身麻醉有关的预防措施也适用于OSAS孕妇M。应最大限度减少静脉应用阿片类药物，当使用阿片类药物时，应按单次剂量而不是常规方式给药。对于静脉应用阿片类药物的孕妇，应监测血氧饱和度，在分娩恢复期及出院后都应持续接受CPAP治疗。妊娠期OSAS孕妇在产前需咨询麻醉科医师，以做好分娩中和分娩后的疼痛管理。二、妊娠期失眠失眠症是指睡眠的启动和维持出现障碍，致使睡眠的质和量不能满足个体生理需要而明显影响患者口间活动的一种睡眠障碍综合征。患者的主诉为入睡困难或维持睡眠困难、早醒或睡眠不足。失眠症在整个妊娠期和分娩后普遍存在，妊娠早期和中期失眠症的发生率约为25%,妊娠晚期失眠症的发生率可
13、达60#.。产后失眠症的发生率仍高达55M1.睡眠质量差与妊娠期和分娩后的焦虑和抑郁也相关妊娠是一种“脆弱”的状态，存在多种诱发失眠症的因素。妊娠呕吐会导致入睡困难，频繁觉醒。随着孕周的增加，子宫圆韧带疼痛、胃酸反流、体位不适、夜尿症、夜间胎动以及妊娠晚期宫缩是其他潜在的诱发因素。此外，妊娠和分娩相关的生活变化会带来多种心理社会应激，这可能会导致焦虑和抑郁的发生。1 .妊娠期失眠症与不良妊娠结局的关系：强有力的证据表明，妊娠期间睡眠时间短（每晚少于7h）是不良妊娠结局，特别是妊娠期糖尿病的危险因素刈。美国加利福尼亚州的一项研究发现，相较于未罹患失眠症的孕妇，罹患失眠症的孕妇发生孕34周前早产的
14、风险高（a於1.7,95%夕为1.广2.6）同。此外，围产期失眠症也与国产期抑郁和焦虑症状有关M。2 .妊娠期失眠症的临床表现和评估：失眠症是一种基于详细而全面的病史采集后的临床诊断。尽管有经过普通人群验证的失眠症筛查工具，但这些筛查工具均尚未在孕妇中加以验证。对于主诉睡眠困难的孕妇，病史采集应包括症状持续时间、严重程度、频率和对口间功能损害的程度。此外，还应详细询问妊娠并发症和合并症、心理因素和环境因素。抑郁通常与失眠并存,任何失眠的女性都应定期进行抑价评估。3 .妊娠期失眠的治疗I（1）非药物治疗：非药物治疗是干预妊娠期失眠的首选方案。建议从睡眠卫生和睡眠宣教入手，帮助孕妇理解行为治疗的框
15、架。睡眠卫生主要是一些关于健康生活作息的建议，包括舒适的睡眠环境,规律的日常作息，定期的运动锻炼和睡前适当放松，以缓解精神上的压力。此外，还应及时发现并处理任何诱发因素，包括疾病或因妊娠本身引起的不适。失眠认知行为疗法（cognitivebehaviora1.therapyforinsomnia,CBT-T）是美国睡眠医学会和美国物理学会推荐的治疗非妊娠人群慢性失眠症的一线方法涧（ICBT-I对母儿的风险较低，也使其成为妊娠期失眠症的首选治疗方式。随机对照试验数据证实，CBTT对妊娠期失眠症的治疗有效加。除了睡眠卫生，CBT-I还包括认知疗法、刺激控制疗法和睡眠限制疗法。认知疗法的目标是重建睡
16、眠的思想、情绪和期望，以减少失眠所带来的错误想法。刺激控制疗法的重点是去除卧室环境中的刺激因素。下床和做一些分散注意力的活动，以减少因反更思考入睡所带来的精神压力，从而达到缓解睡眠压力的作用。睡眠限制疗法的原理是减少在床上的时间，增加睡眠动力，从而促进睡眠。保持规律的作息，避免晚睡，尽可能减少午休，这些方法都能帮助提高睡眠动力并加快夜间入睡。另外，放松技术，如冥想，也可以帮助孕产妇消除睡前活跃的思维和心理压力。随着远程医疗技术的进步，远程CBT-I已成为CBT-I的新方向。研究表明，远程医疗提供的CBTT与传统的面对面CBT-I相比，治疗效果基本相同。数字CBT-I是通过自动化虚拟平台来提供C
17、BT-I服务的新技术，同样也可有效治疗妊娠期失眠症t38391。（2）药物治疗：对于非药物治疗失败或不愿进行CBT-I的孕产妇，可以考虑药物治疗。与所有妊娠期用药情况一样，使用时需从最小剂量开始，并仅在需要时使用。然而，对是否使用助眠药物的焦虑可能会加剧失眠，许多孕产妇希望能在不用助眠药物的情况下自然入睡，用药效果往往适得其反。相反，是否使用助眠药物应取决于症状的严重程度。对于有意愿接受药物治疗的失眠孕产妇，应在药物治疗的同时继续行CBTT治疗。如果症状较重，妊娠期可使用的口服镇静药物包括多塞平和哇毗坦。这两种药物在非妊娠人群中均有强有力的临床研究，在孕妇的安全方面也有着丰富的临床经验。多塞平
18、是一种三环类抗抑郁药，具有很强的抗胆碱能特性，常见的副作用是口干。对于选择母乳喂养的产妇，产后应停用多塞平，因为其活性代谢物会进入乳汁中，从而增加婴儿镇静的风险1421。苯二氮草类药物嘿哦坦是另一种治疗失眠症的有效药物，睡前服用剂量不应超过5mg（或缓释制剂6.25Ing）,有证据表明，服用较高剂量的女性次日清晨会出现神经认知障碍。但考虑到噗毗坦在母乳中浓度较低的特性，哩毗坦可用于有母乳喂养需求的产妇。4 .妊娠期失眠症治疗与妊娠结局的相关性：目前，很少有关于干预妊娠期失眠症对妊娠结局影响的研窕小普通人群中，失眠治疗可以有效降低抑郁的发生及复发率，治疗妊娠期失眠症也可能会降低产后抑郁的发生率”
19、,最近一项关于妊娠期数字CBT-I的研究发现，数字CBTT治疗能够改善抑郁症状，并减少严重抑郁的发生“、三、妊娠期R1.SR1.S是一种常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，其特点是夜间睡眠时或处于安静状态下，双下肢出现极度的不适感，迫使患者通过不停地运动腿部来缓解不适。当患者继续休息时症状常常会再次出现,因而严重干扰睡眠，导致入睡困难、睡眠效率低，严重影响睡眠质量。1 .妊娠期R1.S的流行病学：流行病学研究显示，妊娠期R1.S的发生率显著高于非妊娠人群，且随着孕周的增加呈递增趋势，由妊娠早期的8%增加至妊娠晚期的22%32%但在分娩后其发生率下降至4蝠。研究指出,通常在分娩后1个月内，超过50
20、%的产妇，不宁腿症状可自行缓解。而有R1.S既往史或家族史的产妇，症状往往会持续存在，难以缓解。2 .妊娠期R1.S的危险因素：R1.S具有很强的家族聚集性。全基因组关联研究已经确定了多个与R1.-S相关的等位基因，代谢相关的风险等位基因均与R1.-S相关。首次妊娠发生R1.S的孕妇，其再次妊娠发生R1.S的概率较高：妊娠前已确诊R1.S的妇女，不但妊娠时症状会加重，分娩后症状持续存在的概率也会增加皿。铁缺乏是R1.S发生、发展过程中最重要的危险因素之一，其病理生理机制尚不清楚，可能与铁参与多巴胺的合成相关。铁是神经元产生多巴胺的限速步骤中的一个辅助因子，而多巴胺是基底节调节运动的神经递质。R
21、1.S患者中枢神经系统中铁含量低，补铁可以改善或完全缓解这些缺铁患者的R1.S症状MO无贫血的RI.S患者也可能发生中枢神经系统铁缺乏。与无R1.S人群相比，R1.S患者脑在液中铁和铁蛋白水平较低，但血清铁水平的差异不明显，表明，铁从外周向中枢神经系统转运障碍可能是R1.S的发病机制之一：该研究还发现，补铁可以改善或预防R1.S的发生皿。3 .R1.S与不良妊娠结局的关系：关于R1.S与妊娠结局的相关性，目前尚有争议。系统评价表明，妊娠期R1.S与妊娠期高血压、子痫前期以及围产期抑郁的发生均呈正相关】。关于R1.S与剖宫产术、早产或低出生体重儿关系的研究结果存在较大差异，但大多数研究者认为，剖
22、宫产术、早产或低出生体重儿与妊娠期R1.S不存在相关性。此外，妊娠期R1.S与产后出血、妊娠期糖尿病、胎儿窘迫或低Apgar评分也无相关性f511。4 .妊娠期R1.S的临床表现及评估：R1.S诊断需基于详细而全面的病史采集、体格检查以及必要的实验室检查。病史采集应包括孕妇对症状的详细描述，包括持续时间、频率、睡眠情况或对生命质量的影响、加重和缓解因素、孕前是否患WR1.S、既往妊娠期R1.S病史、R1.S家族史、用药情况和其他疾病史。一般而言，R1.S症状的昼夜节律模式、症状随着运动迅速缓解以及停止运动症状再次出现的疾病表现形式有助于R1.S的鉴别诊断。由于目前R1.S的治疗重点以缓解症状为
23、主，因此，病史采集过程中应着重关注症状的严重程度及相关情况。此外，还应关注孕妇的作息是否规律,是否存在其他睡眠疾病（最需要鉴别的是妊娠期OSAS）,以及酒精、烟草和咖啡的使用情况。虽然R1.S没有特异性的体征，但对孕妇进行全面的体格检查以排除其他疾病也是非常必要的。单丝试验异常可能提示周围神经病变，胫骨后动脉搏动减弱可能提示周围血管病变。鉴于铁对评估R1.S症状严重程度的重要性以及妊娠期铁缺乏的普遍性，应对患有R1.S的孕妇进行血清铁的检查以评估是否存在铁缺乏。对于有相关妊娠合并症或检查结果提示可能患有肾脏疾病的孕妇，应评估肾功能，以排除终末期肾脏疾病导致的R1.S。5 .妊娠期R1.S的治疗
24、：妊娠期R1.S治疗的重点在于控制症状，非药物治疗走妊娠期首选的治疗方案，其涵盖三大部分，即健康宣教、睡眠卫生教育和适量运动。健康宣教主要是告知孕妇R1.S的症状会在分娩后很快减轻或消失,从而缓解孕妇的紧张、焦虑情绪。睡眠卫生教育包括保持舒适的睡眠环境，规律的生活作息（每晚至少睡眠78h）,以及限制酒精、尼占丁和咖啡因的摄入。此外，每天适度地运动和拉伸也是妊娠期R1.S非药物治疗的方法之一。睡前用温水或冷水浸泡患肢10min也有助于改善妊娠期R1.S症状如。对于症状较重且严重影响口常生活的R1.S孕妇，应评估其是否存在应用影响多巴胺传导的药物。抗抑郁药、抗多巴胺药、抗组胺药和止吐剂是常见的能够
25、加重R1.S症状的药物，也是妊娠期间常用的药物。症状允许的前提下，建议停用这些药物。对于需要应用药物治疗恶心和呕吐的孕妇，建议应用不会加重R1.S症状的昂丹司琼，而非多巴胺受体抗结剂，如甲氧氯普胺、异丙嗪、普鲁叙嗪。对于需要联合治疗抑郁症者，建议首选安非他阳，主要原因是由于其具有较低的致R1.S及致畸风险。对于铁缺乏的孕妇，应在上述非药物干预的同时行补铁治疗。血清铁蛋白水平低于50g1.的孕妇，强烈推荐补充铁。铁蛋臼在5075g/1.的非妊娠R1.S患者补充铁剂后，其R1.S症状也会得到改善。在耐受的前提下，建议每天或每2天空腹服用含65mg铁的铁剂。如果口服铁剂68周仍不能改善R1.S症状，
26、应根据症状的严重程度考虑应用静脉补铁剂。静脉补铁通常会较为迅速地改善R1.S症状。对于难治性妊娠期R1.S且行为干预无效者，则应考虑药物治疗。尽管美国食品药品监督管理局只批准了4种治疗R1.S的药物（普拉克索、罗匹尼罗、罗普戈汀和加巴喷丁酯），但根据现有疗效和安全性的分析结果，一些非用于治疗R1.S的药物，如左旋多巴联合卡比多巴也可改善症状俶。左旋多巴联合卡比多巴作为妊娠期常用的多巴胺受体激动剂，其在妊娠期的安全性已被证实然而，与其他多巴胺受体激动剂（如普拉克索、罗匹尼罗或罗普戈汀）相比，左旋多巴联合卡比多巴更容易产生耐药性和出现副作用。总之，睡眠障碍性疾病是妊娠期的常见病，且会随着孕周的增加而加重。睡眠障碍不仅会导致孕妇睡眠质量差、日间功能受损和生命质量下降，还可能与不良妊娠结局有关，如妊娠期糖尿病和早产。因此,妊娠期及早识别、评估和治疗睡眠障碍性疾病对孕妇至关重要。在对孕妇常规诊疗的同时，需要兼顾睡眠障碍性疾病的规范评估和有效干预，对早期预防、改善不良妊娠结局和提高生命质量具有重大意义。
