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1、瑞马哇仑临床应用专家指导意见【专家共识】瑞马啜仑(rcmimazo1.am)是一种新型短效的苯二氮类药物，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用。瑞马唾仑的临床应用正在快速拓展，但其临床用法尚缺少统一的指导意见，因此有必要制定瑞马啜仑临床应用专家指导意见，以便于其安全、有效地用于临床。1临床药理学1.1化学结构特征瑞马理仑是在咪达喋仑的苯二氮母环上引入可以水解代谢的丙酸甲酯侧链修饰而成。瑞马哇仑分子为游离碱，在水溶液中不稳定，成盐后可形成稳定化合物。目前上市的甲苯磺酸瑞马嘤仑和苯磺酸瑞马理仑均属于冻干粉针剂，使用前需用0.9%氯化钠注射液溶解，常配置成2g/1.(2mgm1.)溶液使用。1.2药代动力学
2、特征在中国健康成年人受试者中，瑞马啜仑在单次静脉给药0.45mg/kg(按甲茉磺酸瑞马畔仑计)内，给药后约1Inin达到血药浓度峰值,分布体积为32.68147.751.,清除率为52.7782.421.h,终末半衰期约为1h0瑞马理仑在健康成年人受试者中单次静脉给药0.00.30mg/kg的代谢符合一级药代动力学特征，清除率与体重无明显相关性1。基于I期单次给药数据的群体药代动力学模型模拟结果提示，瑞马理仑以50mg/h的速率持续泵注2、8h,平均时量相关半衰期稳定在78min2瑞马喋仑主要由血液中H：.特异性酯的代谢为基本无活性的理仑丙酸(活性约为瑞马理仑的1/400),并主要由肾脏排出。
3、目前研究认为，对于轻度或中度肝损害的患者，不需要调整瑞马啜仑剂量；但对于重度肝损害的患者，建议减量使用瑞马喋仑；肾功能不全基本不影响瑞马理仑的药代动力学，因此，对于肾功能不全患者无需调整剂量。1.3药效学特征瑞马哇仑属于苯二包类药物，作用于中枢神经系统Y氨基丁酸(-aminobutyricacid,GABA)A受体，具有剂量依赖性的镇静、催眠、抗焦虑及顺行性遗忘作用。瑞马哇仑具有剂量相关的镇静作用，镇静效果随剂量增加而增加。瑞马嘿仑在中国健康成年人受试者中单次静脉给药O150.25mg/kg时3min内达到最大镇静效果,约15min恢复至正常意识水平；瑞马哇仑与BIS的剂量相关性不如丙泊酚，单
4、次静脉给药0.220.32mg/kg后,BIS值随剂量增加变化不大，BIS谷值通常在5060O瑞马嗖仑在成年患者中单次给药20.05mg/kg时即可产生镇静效果，导致患者意识丧失的ED50为0.11mg/kg,95%有效量(95%effectivedose,ED95)为0.19mg/kg0随着患者年龄增加,瑞马噗仑有效镇静剂量降低，研究表明瑞马喋仑在(40岁、40、60岁和680岁患者中导致意识丧失的剂量分别为0250.33mg/kg、0.190.25mg/kg、0.140.19mg/kg42临床应用甲苯磺酸瑞马哇仑于2019年在中国率先上市，苯磺酸瑞马嘤仑于2020年母早在口本上市。目前，美
5、国和欧盟已批准瑞马哇仑用于操作性诊疗镇静；中国、日本和韩国已批准其用于操作性诊疗镇静和全身麻醉。此外，瑞马理仑在其他医学场景如ICU中的应用也在探索与实践中。2.1 操作性诊疗镇静/麻醉根据临床需求，操作性诊疗可采用监测下麻醉、气管插管或喉罩全身麻醉，其均可使用瑞马哇仑联合阿片类等药物。在监测下麻醉过程中，瑞马理仑因起效快、消除快、镇静效果可控性好、对循环和呼吸系统的抑制作用轻以及几乎无注射痛的特点，具有一定的临床优势5-6。2.1 .1消化内镜操作性诊疗的镇静/麻醉胃肠镜诊断性检查或简单治疗镇静时，成年人可单独应用瑞马喋仑或联合阿片类药物以提高诊疗舒适度79o操作前可先给予镇痛药物，待镇痛药
6、起效后缓慢静脉注射瑞马啜仑负荷剂量020.3mgkg,患者呼吸略缓慢但平稳、睫毛反射消失、全身肌肉放松即可开始内镜操作。操作过程中严密监测患者呼吸和循环情况，必要时给予辅助或支持呼吸与循环。如果诊疗时间稍长或操作刺激较强，根据患者体征，如呼吸加深、心率增快，甚至体动等，成年人可单次追加瑞马嗖仑2.53.Omg（15min内追加次数不超过5次）或以0.51.5mgkg-1h-1.的速率持续泵注10-13。停止给药后10min若改良警觉/镇静评分（modifiedObserver*sAssessmentofA1.ertneSS/SedationSca1.e,MOAA/S评分）未恢复到5分,可给予氟
7、马西尼拮抗。对于较夏杂或时间较长的胃肠镜操作性诊疗如内镜逆行胰胆管造影术（endoscopicretrogradecho1.angiopancreatography,ERCP）,复杂或明显影响呼吸的胃肠镜操作性诊疗如内镜黏膜下剥离术、经IJ内镜下肌切开术、经口小肠侵等，根据患者情况调整麻醉方案14。2.2 .2（支）气管镜操作性诊疗的镇静/麻醉成年人简单的（支）气管镜操作性诊疗如（支）气管内活检等，可在充分表面麻醉后缓慢静脉注射瑞马嚏仑负荷剂量0.20.3mgkg,然后采用静脉泵注瑞马哇仑维持镇静，初始泵注速率为1.0mgkg-1.h-1.,根据镇静深度和操作的刺激强度调整瑞马喋仑泵注速度，最
8、大速率1.5mgkgT-h-1.：如复合阿片类药物镇痛宜减少瑞马理仑用量，可提高诊疗舒适度15T8。对于较复杂或操作时间较长的（支）气管镜操作性诊疗，如（支）气管内异物取出、支架放置或取出、肿瘤摘除等，根据患者情况调整麻醉方案。2.1.3人工终止妊娠及宫腔镜诊疗的镇静瑞马嗖仑用于人工终止妊娠及宫腔镜诊疗的镇静时，建议先静脉注射适量阿片类药物，再缓慢静脉注射瑞马喋仑0203mgkg,待患者处于深镇静状态，睫毛反射消失、呼之不应后可开始手术，术中可按需追加瑞马喋仑2.53.0mg次或持续泵注瑞马啜仑，初始速率1.0mgkg-1.h1.,最高不超过1.5mgkg-1.h-1.19-22o2.2全身麻
9、醉2.2.1麻醉诱导诱导方案中瑞马嘤仑可按成年人剂量0203mg/kg静脉推注，或以6mgkg-1.-h-1速率持续泵注&3min,麻醉深度不足时允许以12mgkg-1.h-1.追加1min,并联合使用阿片类镇痛药和肌松药，期间可采用B1.S监测麻醉深度23-28-瑞马啜仑也可与丙泊酚、环泊酚或依托咪酯配伍用于全麻诱导，并可显著减少各自药物的用量。研究显示与单用丙泊酚相比，瑞马理仑复合丙泊酚用于全麻诱导时，低血压、呼吸抑制和注射痛的发生率明显降低，故配伍用药可更快达到满意的麻醉深度并降低诱导期间的并发症29有研究认为瑞马嗖仑麻醉时BIS、患者状态指数(patientstateindex,PSD
10、值偏高，而SCdIinM脑功能监护仪测量的边缘频谱频率(spectra1.edgefrequency,SEF)或瞳孔直径参数可作为协助判断瑞马嘤仑麻醉深度的指标30。2.2.2麻醉维持瑞马嘤仑可单独或曳合丙泊酚、七氟龌、地氟襁等，联合阿片类药物维持合适的麻醉深度。术中可按需调整瑞马哇仑用量，建议泵注速率为0.21.Omgkg-1.h-1.o研究显示使用瑞马喋仑全麻维持时，术中血流动力学更检定31-33。临床观察发现长时间、大剂量应用瑞马喋仑麻醉可能导致苏醒延迟，但尚需进一步的临床研究来验证。对于长时间的手术，可在手术结束前提前停药或降低给药速度以加快拔管和苏醒；对于虚弱患者或S分级In级以上的
11、患者建议选择较小的剂量，必要时给予银马西尼拮抗34.2. 3区域阻滞辅助镇静由于起效快、时量相关半衰期较短、呼吸循环抑制较轻的特点，瑞马哇仑适用于区域阻滞辅助镇静，以消除或减轻患者的焦虑和不适。建议成年人先给予负荷剂量O.ro.15mgkg,随后持续泵注0.ro.4mg-kg-1h-1维持合适的镇静深度。2.4ICU患者镇静瑞马哇仑作为短效水溶性制剂，长时间使用不会发生高脂血症，不易蓄积，可作为ICU镇静用药。同时，瑞马噗仑对循环系统抑制较轻，对肝肾功能依赖小，对于肝肾功能不全或多器官功能障碍的重症患者具有一定优势，可能是ICU重症患者的合理镇静药物，但有待研究证实。目前，瑞马嘎仑在ICU中的
12、应用已在逐步开展，已报道的用法如下：2.4.1机械通气时镇静瑞马啜仑应用于机械通气患者的镇静时，建议负荷剂量0:0.2mg/kg静脉注射，维持剂量0.1.0.3mgkg-1h-1.静脉持续泵注以维持适宜的镇静深度匚35-36。此外，也可根据临床需求，采用瑞马哇仑联合右美托味定或丙泊酚复合镇静，相关研究正在开展中37-38O2.4.2短时操作时镇静由于起效快、恢熨快的特点，瑞马理仑可用于ICU患者各类短时床旁操作（如床旁纤维支气管镜诊疗、血管穿刺和脱机拔管等）的镇静，建议给药剂量为020.3mgkg,视操作需要可追加用量，每次追加剂量为2.53.0mg2.5特殊患者或特殊手术中的应用老年患者对麻
13、醉药物敏感性增加，而瑞马喋仑对呼吸系统和循环系统的抑制较内泊酚小，可望提高麻醉安全性。多项研究显示，与丙泊酚相比，喘马哇仑可显著降低呼吸抑制、低血压和心动过缓等不良事件发生率3974。老年患者易发生术后澹妄，目前研究尚未发现瑞马嗖仑可增加术后电妄发生率45o肥胖患者镇静后易出现低氧血症，且药物蓄积更严重，而瑞马喋仑对呼吸系统抑制较轻且不经肝肾代谢，已有研究显示与丙泊酚相比,瑞马理仑用于肥胖人群中的安全性更好46。对于孕产妇、儿童、严重肝功能损伤等特殊患者，以及心脏超声检查和清醒开颅手术、体外循环等特殊手术，瑞马理仑的相关研究有限，尚处于探索阶段，需谨慎用药47-18。3不良反应及其防治瑞马嗖仑
14、主要的不良反应为低血压和呼吸抑制，尤其是在剂量较大、注射速度较快时，且长时间、大剂量使用可能发生苏醒延迟。如发生低血压，可根据临床实际情况给予升压药物；如发生呼吸抑制需给予吸氧、托下颌、辅助呼吸等常规气道管理措施，多数患者在短时间内可缓解，少数患者需要呼吸支持。若发生疑似瑞马理仑导致的呼吸抑制、低血压和苏醒延迟等不良反应，可采用叙乌西尼拮抗。其他不良反应包括恶心呕吐、血胆红素升高、头晕等。此外，文献报道国外使用瑞马嗖仑可引起罕见的过敏反应，严重者甚至发生循环衰竭49-51,其原因尚不明确，但已有文献报道瑞马哇仑辅料右旋糖酊40可能触发免疫球蛋白E介导的过敏反应，尤其在输注速率较快的情况下52。
15、故使用瑞马嗖仑时，应避免输注速率过快，一旦发生过敏反应，立即按照过敏反应的治疗原则进行治疗。瑞马嘤仑用于轻中度镇静时可由经过镇静培训的医师使用，镇静过程中必须始终监测呼吸循环功能，同时备有气道辅助措施、人工通气及其他第苏装置；用于深度镇静/麻醉时应由有经验的麻醉科医师使用。4注意事项1. 1药物相互作用瑞马理仑与其他抑制中枢神经系统的药物合用时可产生协同效应，需减少给药剂量。瑞马哇仑在体内经非特异性酯酶代谢，原形药物及主要代谢产物均不是CYP450前的底物，因此瑞马啜仑与经CYP450酶代谢的药物（如卡马西平、利福平、大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药等）相互作用的可能性很小。有研究报道维生素D
16、受体的基因多态性可能会影响瑞马哇仑的药代动力学53。对苯二氮类药物及本品任何成分过敏的患者、市症肌无力患者、精神分裂症患者以及严重抑郁状态患者禁用。4. 3慎用循环呼吸功能受损、循环容量不足、肾衰竭、慢性肝功能不全或衰弱的患者应慎用本品。既往病史中已知有严重心绞痛发作、严重心律失常的患者应慎用本品。使用本品可能导致头晕、头痛，并可能影响机体反应能力，建议给药后当天不要进行驾驶或操作机械等技能性工作。长期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有与咪达理仑相似的滥用可能，临床使用中应警惕。使用本品单次静脉给药时推注速度不宜过快，建议推注时长305.5小结与展望鉴于瑞马哇仑具有起效快、消除快，几乎无注射痛，产生顺行性遗忘，对呼吸系统和循环系统抑制轻微，对肝肾功能依赖小，同时具有特异性拮抗剂等特点，其适用于手术室外镇静/麻醉和手术室内全身麻醉，并且在区域阻滞辅助镇静和ICU患者镇静等领域可能具有较好的应用前景。但是该药的镇静/麻醉深度与BIS值的相关性及适宜麻醉深度监测指标的选定、临床长时间用药后的药代动力学特征、特殊患者的临床应用特点、对术后澹妄与术后认知障碍的影响等有待进一步探讨。
