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1、支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识支气管舒张剂在儿科临床常用于呼吸道疾病的治疗，但在具体使用时的药物选择、给药方法、药物剂量及疗程等尚存在一定争议。为促进支气管舒张剂在儿科临床实践中的合理化、规范化使用，由临床儿科杂志编辑部牵头组织国内儿科专家，根据目前我国儿科临床治疗现状制定支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识（简称专家共识），以作为儿童呼吸道常见疾病支气管舒张剂治疗的推荐方案，供临床医师参考。一、支气管舒张剂概况1支气管舒张剂简介喘息是儿童时期常见的呼吸道症状之一，多由气道炎症引起气道反应性增高，支气管平滑肌痉挛相关的气流受限所致，支气管舒张剂是缓解气道痉挛、改善
2、通气，从而缓解喘息的主要治疗药物S3。5000多年前中国人就使用麻黄治疗喘息症状，其中的麻黄碱就是天然的肾上腺能受体激动剂。20世纪60年代末速效2肾上腺素能受体激动剂（简称能受体激动剂）如沙丁胺醇和特布他林等开始应用于临床，由于此类药物具有对能受体的高度选择性，既显著提升了缓解支气管痉挛的治疗效果，又明显降低了心血管不良反应发生的风险，已成为治疗喘息性疾病的主要药物【%5。随后抗胆碱能药物如异丙托漠镀，以及长效能受体激动剂等先后应用于临床，给支气管痉挛的缓解治疗带来了更多的选择。目前临床使用的支气管舒张剂主要包括由受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类及其他一些新型支气管舒张剂（如选择性磷酸二
3、酯酶抑制剂、+通道激活剂、血管活性肠多肽类似物等）。硫酸镁具有舒张支气管平滑肌的作用，也作为附加药物应用于重症哮喘的治疗闭。目前儿科临床上广泛使用的是2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂。治疗急性支气管痉挛最有效的药物是以沙丁胺醇、特布他林为代表的速效受体激动剂。吸入性速效能受体激动剂是治疗任何年龄儿童急性喘息发作的首要选择2。2临床常用支气管舒张剂2.1 选择性2受体激动剂能肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌、纤毛上皮细胞、杯状细胞、肥大细胞和肺泡上皮II型细胞的表面。肉受体激动剂是临床最常用的支气管舒张剂，支气管舒张效应远强于氨茶碱网。由受体激动剂舒张支气管的主要机制：一是通过选择性激活气道平
4、滑肌细胞表面的2肾上腺素能受体，激活腺甘酸环化酹，提高细胞内环磷酸腺甘(CAMP)的浓度，使肌细胞膜电位稳定，胞浆内蛋白激酶A活化，肌浆球蛋白磷酸化，降低细胞内Ca?+浓度，达到松弛气道平滑肌的作用。沙丁胺醇和特布他林对2受体的选择性均大于受体，并曾有文献报道，特布他林对受体选择性更强；二是通过肥大细胞膜保护作用，抑制肥大细胞脱颗粒、减少组胺和白三烯等炎症递质释放，从而减轻气道黏膜充血水肿、缓解气道痉挛。有研究显示，特布他林的肥大细胞膜稳定作用大于沙丁胺醉；长效受体激动剂的肥大细胞膜稳定作用更为明显网。根据作用起效时间的不同和作用持续时间的不同，受体激动剂有速效与缓效，短效与长效之分；短效一般
5、为速效，但长效不一定缓效。2.1.1 短效2受体激动剂短效2受体激动剂(ShOrt-actingbeta2-agonist,SABA)的药物共同特点是起效迅速、维持时间短，代表药物为沙丁胺醇和特布他林，与吸入型糖皮质激素(inhaledcorticosteroid,工CS)具有协同作用，是治疗急性喘息的主要药物。沙丁胺醇以吸入给药方式为主，吸入后迅速起效，作用维持时间较短。吸入后510min起效，作用最强时间在1：1.5h,作用维持时间为34h；口服1530min起效，作用维持时间为34h。特布他林以吸入给药方式为主，吸入后迅速起效，作用维持时间相对较长。吸入后515min起效，作用最强时间约
6、在Ih,作用持续时间为46h；口服3060min起效，作用维持6h以上。短效能受体激动剂按需间歇使用，不宜长期、单药使用。2.1.2 长效z受体激动剂长效z受体激动剂(IOng-actingbeta2-agonist,LABA)的药物共同特点是作用维持时间长，具有舒张支气管和协同抗炎的作用。此类药物在慢性持续性哮喘治疗中的地位已得到认可，特别是LABA与ICS联合治疗持续性哮喘已列入各类哮喘诊治指南。常用药物有，福莫特罗属于速效和长效(32受体激动剂。主要特点是起效迅速，作用持续时间长，支气管舒张效应呈剂量依赖性，吸入福莫特罗后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上。吸入后约2min起效，2h达
7、效应高峰，作用维持时间为12h左右，是目前惟一的速效、长效选择性能受体激动剂。适用于学龄儿童急性和持续性哮喘的治疗及运动性哮喘的预防，可重复给药。目前临床上使用的福莫特罗和ICS的联合制剂为布地奈德/福莫特罗和倍氯米松/福莫特罗，鉴于福莫特罗的速效支气管舒张作用，可根据症状短期内按需使用工C5/福莫特罗联合制剂。沙美特罗属于长效能受体激动剂，主要特点是起效缓慢，作用持续时间长，吸入后约1530min起效，维持时间约12h.沙美特罗是沙丁胺醇的衍生物，作用强度在一定范围内呈剂量依赖关系；最大有效剂量为50g次，每日2次，增加剂量并不能提高疗效，而可能增加药物不良反应。沙美特罗和工CS的联合制剂为
8、箍替卡松/沙美特罗，主要用于学龄期儿童持续哮喘的控制治疗和运动性哮喘的预防。由于该药起效慢，不作为哮喘急性发作的缓解治疗药物。2.1.3 使用注意事项虽然目前临床所用能受体激动剂具有较强的受体选择性，但是过量或不恰当使用可能导致严重不良反应。使用时应注意避免不同剂型由受体激动剂的联合使用，并且在持续高剂量吸入治疗时，需监测心电图和血清钾离子浓度。2.2 抗胆碱能药物M受体是毒草碱型受体的简称，广泛存在于迷走神经节后纤维支配的效应器细胞上。当乙酰胆碱与M受体结合后，可产生一系列迷走神经末梢兴奋效应，如心脏抑制，支气管平滑肌、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌收缩，以及腺体分泌增加等反应。呼吸道内
9、M受体主要有三种亚型，珈受体分布于气道内的胆碱能神经节，MT受体激动引起迷走神经兴奋和胆碱能反射，引起支气管收缩反应；M2受体主要分布于胆碱能神经节后纤维及交感神经末梢，M2受体具有反馈性抑制胆碱能神经释放乙酰胆碱的作用；/b受体主要分布于气道平滑肌黏膜下腺体、杯状细胞、血管内皮细胞和气道上皮细胞，M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌。抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于。2受体激动剂，对中央气道的作用强于对周围气道的作用。异丙托溟校是儿科临床常用的抗胆碱能药物，为短效抗胆碱能药物（Short-actingmUscarinicantagonist,SAMA）,经吸入途径给药。该药为非选择性M
10、受体阻滞剂，起效时间较SABA慢。异丙托澳镂吸入后约1530min起效，支气管舒张效应达峰时间为6090min,维持时间约46h。临床上一般不单一-使用SAMA治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入，常用于中重度急性喘息发作时的治疗。2.3 茶碱类药物茶碱类（甲基黄喋吟类）药物通过抑制璘酸二酯酶，提高平滑肌细胞内CAMP浓度，拮抗腺甘受体，降低细胞内Ca?+浓度，抑制肥大细胞释放炎症递质等机制，从而兼具舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。2.3.1 茶碱缓释剂茶碱缓释剂具有作用维持时间长（1224h）的特点。从理论上讲,茶碱缓释剂联合ICS吸入治疗可作为哮喘控制治疗的备选方案之一。但是，目前
11、国内市场尚缺乏可按儿童体质量拆分，适用于儿童哮喘控制的茶碱缓释剂。2.3.2 短效茶碱短效茶碱可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗。临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉两种制剂。目前认为，茶碱松弛支气管平滑肌的血药浓度低限为10gml,1020gml为最有效浓度范围，而20gml时可引起茶碱毒性反应，40gml时可能导致死亡。因此，临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药浓度监测并个体化给药。2014年GINA已不推荐茶碱类制剂用于儿童哮喘的缓解治疗闭。由于价格低廉，在安全剂量范围内，茶碱类药物目前仍是我国治疗哮喘的选择药物之一卬。2.4 肾上腺素肾上腺素同时具有较强的及B受体激动
12、作用，但是其对受体的特异性选择效应弱于2受体激动剂，不推荐用于儿童哮喘的缓解治疗。由于肾上腺素具有受体兴奋作用,可使支气管黏膜的血管收缩，减轻黏膜肿胀和降低黏液的分泌，在治疗毛细支气管炎时，通过吸入给药，可能有利于临床症状的改善。2.5 硫酸镁硫酸镁主要作为对常规支气管舒张剂治疗效应不佳的重症哮喘急性发作时的附加治疗,可以通过静脉和吸入两种方式给药。镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道而缓解支气管痉挛，同时可以抑制乙酰胆碱释放至轴突末端来抑制肌纤维的收缩，从而促进支气管舒张效应。镁减少活性氧的产生，稳定T细胞和抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症递质包括组胺、血栓烷和白三烯的释放。而且镁可以刺激一氧
13、化氮(NO)和前列环素的合成，两者共同产生血管平滑肌舒张作用，从而减轻哮喘的严重度。具体用法为：硫酸镁2540mg(kgd)(最大2g),缓慢静脉滴注；硫酸镁等渗液150mg次，吸入给药，第1小时内连用3次，仅用于22岁儿童危重哮喘发作的附加治疗。2.6 途径目前对于儿童呼吸道疾病治疗的常用给药方法有吸入、口服、静脉、透皮等，其中吸入治疗是局部气道用药，作用直接高效、起效迅速、药物负荷小、不良反应少，为安全有效的主要治疗方法。3.1 吸入给药吸入给药是急性喘息儿童首选给药方法。吸入治疗可以选择雾化液或压力定量气雾剂(pressurizedmetered-doseinhaler,PMD)、干粉吸
14、入齐J(drypowderinhalers,DPD等药物0研究表明，在急性喘息治疗中，雾化吸入治疗对患儿主动配合程度的要求低、药物微粒在气道的分布更佳，比气雾剂疗效更好回。目前主要的雾化吸入装置有小容量射流雾化器(SmaIIvolumenebulizer,SVN).滤网式(mesh)雾化器和超声雾化器(UltraSoniCnebulizer,USN)三种，三者各有优缺点,其中SVN在临床中最常用，普通USN不适用于儿童急性喘息的治疗划。急性喘息患者雾化吸入支气管舒张剂治疗，可采用氧气驱动进行雾化，既可以提高疗效，又能保证氧供，氧流量应该达到68Lmi2,3.第1小时可每20min吸入1次，连用
15、3次，以后根据病情每14h可重复吸入。PMD工加储雾罐吸入支气管舒张剂的方法也可以缓解急性喘息症状。如使用沙丁胺醇气雾剂通过储雾罐单次喷吸，连续喷吸26喷，第1小时可每20min1次，连用3次，以后根据病情每14h可重复使用，临床疗效与雾化吸入治疗相似2,3。有报道PMDl加储雾罐吸入6喷沙丁胺醇的疗效相当于雾化吸入2.5mg沙丁胺醇溶液皿。DPI不推荐用于学龄前儿童急性喘息的缓解治疗。3.2 非吸入给药对于轻中度喘息患儿，特别是夜间喘息者，可选用饱受体激动剂的口服药物或透皮贴剂，但应注意药物剂量和用药间隔时间。透皮贴剂给药的药物经皮肤吸收，全身不良反应小，且每天只需贴敷1次，效果可维持24h
16、,可用于轻中度喘息患者，如妥洛特罗贴片。部分重症喘息或无法使用吸入治疗者，可能需要静脉使用2受体激动剂。静脉应用优受体激动剂时容易出现心律失常和低钾血症等严重不良反应，要严格掌握指证及剂量，并作必要的心电图、血气及电解质等监护。由于氨茶碱的“治疗窗”较窄，不良反应较多，静脉用氨茶碱只推荐用于吸入治疗效应差的重症患者的附加治疗，并需严密监测血药浓度和不良反应。口服茶碱不推荐用于年幼儿童的哮喘治疗。二、儿科临床常见呼吸道疾病支气管舒张剂治疗方案推荐1支气管哮喘1.1 哮喘急性发作期1.1.1 2受体激动剂SABA是目前最有效的缓解气道痉挛药物，是儿童急性哮喘发作的首选药物。如具备雾化给药条件，雾化
17、吸入应为首选。目前临床上可选用沙丁胺醇或特布他林雾化溶液雾化吸入，使用氧驱动（氧气流量68Lmin）或空气压缩泵雾化吸入，第1小时可每20min1次，以后根据治疗反应逐渐延长给药间隔，从间隔l2h至间隔812h按需重复吸入。每次药物剂量：雾化吸入沙丁胺醇或特布他林2550mg,前者需用生理盐水稀释至2025ml后雾化，后者可不稀释直接雾化。如不具备雾化吸入条件时，也可选用SABA的气雾剂按需吸入（5岁以下儿童需使用储雾罐装置），每次单剂给药,连用4喷，用药间隔与雾化吸入方法相同。快速起效的LABA（如福莫特罗）因其可起到SABA样的效应，故也可作为缓解药物使用，但需要和工CS联合使用。目前临床
18、上联合使用的药物有布地奈德+福莫特罗、丙酸倍氯米松/福莫特罗，作为日常哮喘控制药物使用；当出现哮喘急性发作时，可临时作为缓解药物应用，根据症状增加剂量，但每日最多不超过4次；当症状缓解后需恢复至维持剂量。如不具备上述吸入条件或吸入不配合，可选择能受体激动剂口服药物或透皮贴剂给药（静脉应用现已不被推荐）。目前常用的口服药物：丙卡特罗，每片25g,6岁以下每次1.25gkg,6岁每次25g,每12h1次,早饭及晚睡前口服；特布他林，每片2.5mg,每次0.065mgkg,每8h1次口服。透皮贴剂：妥洛特罗贴片，每晚贴敷1次；0.53岁0.5mg,9岁Img,9岁2mg,粘贴于胸部、背部及上臂部均可
19、。口服药物或透皮贴剂给药常适用于轻度或夜间哮喘儿童。1.1.2 抗胆碱能药物常在中重度哮喘时与SABA联合使用，以增强疗效；对SABA治疗反应不佳时应尽早联合使用。哮喘急性发作时，SAMA雾化吸入治疗不作首选，仅在SABA单药治疗效果不佳时，再考虑联合SAMA雾化吸入治疗。药物剂量：异丙托澳钱250500g,加入SABA溶液中雾化吸入，治疗间隔时间同SABA。如果无SAMA雾化溶液，也可给予SAMA气雾剂吸入。目前尚有吸入用复方异丙托澳镂溶液（2.5ml支，相当于含2.5mg沙丁胺醉碱、05mg异丙托澳胺），6个月6岁每次l25ml,12岁每次1252.5ml,12岁每次2.5ml；需注意，年
20、长儿应用本品时，沙丁胺醇的剂量不足，必要时需考虑补充前者的剂量。1.1.3 硫酸镁适于中重度哮喘儿童且已合理使用上述药物疗效不佳者。药物剂量：硫酸镁2540mg(kgd)加入10%葡萄糖溶液20ml静脉滴注(不少于20min),每日12次，每日总量不超过2g0给药期间应密切注意呼吸、血压变化，如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗。1.1.4 茶碱类药物在重度哮喘发作治疗中，己经合理应用了SABA、SAMA及糖皮质激素药物，但哮喘发作仍不能有效控制时可考虑使用氨茶碱。但是由于茶碱类药物的代谢有很大个体差异，影响因素很多，治疗剂量和中毒剂量较接近，故临床上应谨慎使用。我国儿童哮喘防治指南及2014年以前
21、的GINA均认为在重症哮喘发作，其他治疗无效时可考虑应用茶碱类药物。药物剂量：负荷量46mgkg(4250mg),静脉滴注2030min,继之持续滴注维持剂量0.71.0mg(kgh);如已服含氨茶碱成分的合剂药物者，负荷量需减半或直接使用维持剂量；亦可采用间歇给药方法，每6h缓慢静脉滴注46mgkg=2014版G工NA?明确指出静脉氨茶碱或茶碱不应该用于哮喘急性发作的治疗，主要原因是茶碱类药物的平喘效应远不如SABA。另外，茶碱的“治疗窗”窄，达到最佳平喘效应的血药浓度与产生不良反应的血药浓度接近，在没有血药浓度监测的条件下易产生严重甚至是致死的不良反应。哮喘急性发作时使用上述支气管舒张剂的
22、注意事项：单独使用疗效欠佳时，需要及时联合雾化吸入糖皮质激素，必要时需全身使用激素；早期给予高剂量ICS可能减少全身激素的使用量；首选雾化吸入SABA,如果疗效不佳时可联合SAMA吸入，如果喘息仍不能有效控制，可在上述吸入基础上，静脉滴注硫酸镁或氨茶碱；喘息控制不佳的因素很多，不可采用单一增加支气管舒张剂用量的方法；反复高剂量使用支气管舒张剂时应该密切监测，否则会引起心血管方面的不良反应，需及时行心电图和血电解质等相关检测。1.2 哮喘缓解期及慢性持续期处于任何控制治疗级别的哮喘患儿均可按需使用SABA以缓解症状。对于需要第3级或以上级别治疗的哮喘儿童(如5岁以上)，可以采用低剂量ICS与速效
23、LABA联合制剂，既作为长期控制治疗药物同时也可作为按需缓解治疗药物。目前常用药物有布地奈德/福莫特罗、丙酸倍氯米松/福莫特罗。但需注意，任何年龄患儿都不应将吸入型LABA作为单药治疗，只能在使用适量ICS基础上作为联合治疗使用。联合使用工CS和LABA者，减量时应先减少ICS25%50%,直至达到最低剂量时才考虑停用LABAo如果患儿一天内需要反复多次使用缓解药物以缓解症状，提示可能控制治疗不足，应予以综合评估，判断是否需要升级治疗。2咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘（CoUghvariantasthma,CVA）确诊的基本条件是支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽发作缓解。临床上可选用SABA雾化溶
24、液雾化治疗、气雾剂吸入治疗或口服药物治疗。药物剂量与典型哮喘相同；大多数患者治疗12周咳嗽症状明显减轻或缓解。CVA的长期治疗同典型哮喘：5岁以上儿童如果单用工CS治疗疗效不佳者，可联合LABA使用。3毛细支气管炎支气管舒张剂在毛细支气管炎中的应用存在争议。多数研究显示，支气管舒张剂的应用并不能改善血氧饱和度，不能减少住院率、住院时间，不能缩短病情恢复时间，对于临床评分也无明显改善，因而认为支气管舒张剂对于毛细支气管炎的治疗并无帮助W,雾化吸入肾上腺素联合口服糖皮质激素治疗毛细支气管炎有效Bl。但是这些研究大多未包括重症或伴有呼吸衰竭的患儿，所以这个结论并不能推广应用于重症患儿。因此，对于有哮
25、喘高危因素（哮喘家族史或个人史）或有早产儿肺部疾病史的毛细支气管炎患儿，或重症患儿，可以试用支气管舒张剂，然后观察临床效果，如果用药后无改善,则考虑停用推荐雾化吸入支气管舒张剂，药物剂量划13：沙丁胺醉，5岁，2.5mg次，用药间隔视病情轻重而定。特布他林，体质量V20kg,2.5mg次，体质量220kg,5.0mg次，每68h1次。异丙托滨胺：V12岁，250g次，根据病情可重复给药。肾上腺素（1:1000）：V2岁，l5ml次，每812h1次。4支气管肺发育不良雾化吸入支气管舒张剂可通过松弛支气管平滑肌、降低气道阻力、改善通气功能，用于治疗支气管肺发育不良（bronchopulmonary
26、dysplasia,BPD）喘息症状，正压通气暴露增加是使用支气管舒张剂的最佳预测Bl。有研究显示，早在25周胎龄时，胎儿即对支气管舒张剂存在反应，建议早产BPD患儿在给予机械通气治疗之前，在出生后第2周时及早使用支气管舒张剂，以降低通气治疗的气道阻力，从而改善肺功能四】。推荐药物剂量：沙丁胺醇或特布他林2550mg雾化吸入，每68h1次，一般用于有支气管痉挛表现的临床急性期患儿。5其他5.1 喘息性支气管炎和肺炎目前尚无确切的证据显示支气管舒张剂在喘息性支气管炎中的作用。对于有反复喘息病史，且哮喘预测指数阳性的患儿，可以使用支气管舒张剂（同时应该按支气管哮喘进行规范化治疗）。而对于无反复咳喘
27、病史的患儿，也可以试用支气管舒张剂，如果有效，可重复应用；如果症状无改善，则考虑停用I。肺炎也可以出现喘息症状。在2014年WHO发布的儿童疾病综合管理中提到，对2个月5岁诊断为肺炎的儿童，如有喘息，可以吸入速效支气管舒张剂，有效则可继续应用口8】。推荐雾化吸入支气管舒张剂，药物剂量现：沙丁胺醇，5岁，2.5mg次，5岁，5.0mg次，用药间隔视病情轻重而定。特布他林，体质量V20kg,2.5mg次，体质量220kg,5.0mg次，每68h1次。异丙托滨胺，12岁，250g次，根据病情可重复给药。肾上腺素（1:1000）V2岁，1.5ml次，每812h1次。5.2 急性喉气管支气管炎急性喉气管
28、支气管炎或称“哮吼”，好发于年幼儿童，可引起突发的吸气性喉鸣、声嘶、犬吠样咳嗽和呼吸困难；在严重哮吼时，可使用雾化肾上腺素（消旋肾上腺素2.25%,0.5ml,或左旋肾上腺素1:1000,5ml）治疗19。5.3 支气管舒张剂在支气管舒张试验中应用支气管舒张试验是通过使用支气管舒张药物，测定用药前后肺通气功能第1秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEVl)等指标的变化来判断气道可逆性的方法。一般FEVi的改善率”2%为阳性2。-22。推荐药物剂量：沙丁胺醇气雾剂,吸入剂量为200g,12岁以上儿童400g2%若应用05%硫酸沙丁胺醇溶液，58岁
29、0.5ml,812岁0.75ml,12岁以上1ml,加生理盐水至总量为34ml进行雾化吸入屋叫或特布他林，雾化吸入，体质量V20kg,25mg次，体质量220kg,5.0mg次；或异丙托漠镇气雾剂，80g,”2岁160g3L5.4 支气管舒张剂在诱导痰技术中应用诱导痰技术采用的诱导剂一般为高渗盐水(3%5%),因为高渗盐水作为支气管激发试验的间接激发剂，可以诱导具有气道高反应性的患儿发生气道收缩，甚至出现哮喘发作。所以许多学者提出在诱导痰试验开始之前1015min,以及检测之后吸入沙丁胺醉，或在检测中吸入高渗盐水和沙丁胺醇的混合液23-25,以保证操作的安全性。目前在临床操作中通常使用的药物及用量均为沙丁胺醇气雾剂200400g,大多数文献都支持400g23,261。
