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1、最新：原发性肝细胞癌放射治疗指南(全文)1概述原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位。原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌(HCC),肝内胆管细胞癌和混合型肝癌，其中HCC约占85%90%.三者在发病机制、生物学行为、临床表现及治疗策略等方面有所不同，本指南中的肝癌特指HCC。我国HCC多在慢性肝病或肝硬化基础上发展形成,起病隐匿，早期症状不明显，大多数患者确诊时分期较晚，因此总体预后较差。HCC的治疗强调多学科综合模式，以提高患者的生存率。对于可手术HCC,根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案；对于不可手术HCC,放射治疗(简称放疗)、射
2、频消融(RFA)、经动脉化疗栓塞(TACE)及系统治疗等都是可选择的有效治疗手段。近年来随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗QMRT)、立体定向放疗(SBRT)及图像引导放疗(IGRT)等技术在肝癌治疗中得到广泛应用。目前国内外不同指南对肝癌放疗的推荐存在分歧。结合目前最新临床研究成果，制定了中国原发性肝细胞癌放射治疗指南(2020年版)，目的在于规范HCC放疗的临床实践，推动放疗在HCC中的应用，从而提高肝癌患者的生存率。本指南参照的循证医学证据等级按照美国国立综合癌症网络(NCCN)证据和共识的类别进行分类(附录Do本指南意见除特别注明以外均为2A类推荐。2临床表
3、现2.1 症状HCC早期无典型症状，少数患者可有腹胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性肝病相关症状。一旦出现肝区疼痛、黄疸、出血以及肝性脑病等典型症状，往往提示疾病已到中晚期。若出现远处转移，患者可有受累器官的相关症状。2.2 体征HCC早期患者多无明显阳性体征，中晚期肝癌的阳性体征包括黄疸、肝脏肿大、血管杂音及门静脉高压征象（如腹腔积液、脾脏肿大等）。3辅助检查3.1 实验室检查3.1.1 一般检查包括血常规、尿常规、大便常规及潜血试验、肝肾功能、血糖、凝血功能、机体免疫指标等。3.1.2 病毒感染指标主要检测HBV和HCV相关指标，血清学检测包括HBsAgs抗-HBs、HBeAgx抗-HBe、抗
4、-HBc、抗-HCV等，病毒学检测包括HBVDNA定量、HCVRNA定量等。3.1.3肿瘤标志物血清AFP是HeC诊断和疗效监测常用的重要指标之一。若血清AFP400gml,在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤等情况下,高度提示肝癌。AFP轻度升高时，应进行动态观察，并与肝功能变化对比分析。对血清AFP阴性人群，甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原和血浆游离微小核糖核酸也可作为肝癌早期诊断标志物。3.2 影像学检查3.2.1 超声超声是最常用的检查方法。常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位，并观察肝内或腹腔转移病灶、肝内血管及胆管侵犯等。彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶
5、性质及与肝内重要血管的比邻关系。超声造影可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别肿瘤的性质。3.2.2 CT动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查。肝脏动态增强CT常用于肝癌的临床诊断及分期，也用于肝癌治疗的疗效评价,特别是对TACE治疗后观察碘油沉积有优势。同时，借助CT后处理技术可进行血管三维重建、肿瘤及肝脏体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价等。3.2.3 MRI肝脏多模态MRI无辐射影响、组织分辨率更高，具有形态结合功能（包括扩散加权成像等)综合成像技术能力，是HCC临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多模态MRI对于直径2.0cm肝癌的
6、检出和诊断能力优于动态增强CTo使用肝细胞特异性对比剂包塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)可提高直径L0Cm肝癌的检出率及鉴别诊断的准确率。多模态MRl在评价肿瘤是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支，以及是否存在腹腔或腹膜后淋巴结转移等方面较动态增强CT也更具优势。3.2.4 数字减影血管造影采用经选择性或超选择性肝动脉进行数字减影血管造影检查，可明确显示肿瘤大小、数目及血供情况。数字减影血管造影检查能够为血管解剖变异、肿瘤与重要血管解剖关系以及门静脉侵犯等提供准确客观的信息，对于判断手术完整切除的可能性以及制定合理的治疗方案有重要价值。3.2.5 PET-CTPET-CT可以提供肿瘤整体状况尤
7、其是转移的信息，同时反映肿瘤代谢变化。PET-CT对于HCC临床诊断的敏感性和特异性尚不理想，不推荐作为常规检查，可作为其他检查手段的补充。3.3 穿刺活检对于具有典型影像学特征、符合HCC临床诊断标准的患者，不需要常规进行诊断性肝脏病灶穿刺活检。而对于缺乏典型影像学特征的肝脏占位性病变,穿刺活检可获得病理学诊断，为明确病灶性质、分析肿瘤分子分型、指导治疗和判断预后等提供重要的信息。4月节诸备功能评估4.1 ChiId-PUgh肝功能分级综合总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹腔积液、肝性脑病5个方面对肝功能进行分级（附录2）,是目前肝癌放疗最常用和最重要的月刊诸备功能评估手段。4.2 肝储备功
8、能测定15min口引口朵菁绿潴留率主要反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝脏血流量，重复性较好。5筛查和诊断5.1 筛查在我国，HBV和/或HCV感染、酒精性肝病、非酒精脂肪性肝炎、长期食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群是肝癌高危人群，应定期进行肝癌早期筛查，建议至少每6个月进行1次血清AFP检测和肝脏超声检查筛查异常者应通过影像学或肝活检进一步诊断、随访。5.2 诊断5.2.1 病理诊断肝脏占位、肝外转移病灶活检标本，或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查明确诊断为HeC仍是金标准。5.2.2 临床诊断在所有实体瘤中，仅HCC可采用
9、临床指标确定诊断。综合病史、血清学检测(肿瘤标志物和病毒感染指标)和影像学检查做出临床诊断。在动态增强MRL动态增强CT、Gd-EOB-DTPA增强MRI和超声造影4种影像学检查中，HCC的典型影像学表现为病灶在动脉期明显强化、门静脉期和/或延迟期强化减低的快进快出的增强方式。诊断标准如下：(1)若肝脏结节lcml定期进行筛查。(2) 若肝脏结节为12cm,上述4种影像学检查至少2项检查有典型的肝癌特征，结合病史和血清学检测，可做出HCC的临床诊断；若无或只有1项检查有典型肝癌特征,应密切进行影像学随访,每23个月1次，必要时行肝穿刺活检。(3) 若肝脏结节2cm,4种影像学检查中只要有1项显
10、示典型的肝癌特征，结合病史和血清学检测，可做出HCC的临床诊断；若均无典型的肝癌特征，需进行肝穿刺活检。若常规影像学未明确提示肝脏结节，但AFP400ng/ml,则上述4种影像学检查只要有1项显示典型的肝癌特征，结合病史和血清学检测可做出HCC的临床诊断；若影像学均无典型的肝癌特征，应密切进行肿瘤标志物和影像学随访，每23个月1次。6分期准确的分期对于治疗方案制定以及预后评价至关重要。国际上常用的肝癌分期系统包括TNM分期(附录4井口巴塞罗那分期(BCLC)。依据我国肝癌特点，我国专家建立了中国肝癌分期(CNLC),具体如下：CNLCIa期:体力状态(PS)评分02分,肝功能Child-Pug
11、hA/B级,单个肿瘤最大径5cm,无血管侵犯和肝外转移。CNLC工b期：PS评分02分，肝功能Child-PughA/B级，单个肿瘤最大径5cm,或23个肿瘤最大径均3cm,无血管侵犯和肝外转移。CNLCa期：PS评分0-2分，肝功能Child-PughA/B级,23个肿瘤、单个肿瘤最大径3cm,无血管侵犯和肝外转移。CNLCb期：PS评分02分，肝功能Child-PughA/B级，肿瘤数目4个、不论肿瘤大小，无血管侵犯和肝外转移。CNLCIHa期：PS评分0-2分，肝功能Child-PughA/B级,不论肿瘤情况，有血管侵犯，无肝外转移。CNLCInb期：PS评分02分，肝功能Child-P
12、ughA/B级，不论肿瘤情况，不论血管侵犯，有肝外转移。CNLCIV期：PS评分34分或肝功能Child-PUghC级，不论肿瘤情况及侵犯转移情况。7治疗HCC治疗更强调多学科综合模式,特别是对疑难复杂病例的处理要避免单学科治疗的局限性。主要治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE治疗、放疗、系统治疗等。7.1 外科治疗外科治疗是早期HCC患者最重要的根治性治疗手段，主要包括肝切除术和肝移植术。7.1.1 手术切除适应证肝储备功能良好的CNLCIa期、Ib期和Ha期肝癌是手术切除首选适应证；部分CNLCHb期和IDa期肝癌，也可考虑手术切除。7.1.2 肝移植适应证肝移植是根治性
13、治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。我国专家推荐采用美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准作为肝移植适应证判断依据，即：单个肿瘤直径6.5cm;肿瘤数目3个，其中最大肿瘤直径4.5cm,且肿瘤直径总和8.0cm;无大血管侵犯。7.2 局部消融治疗我国HCC患者大多数合并肝硬化，而且大部分HCC患者在确诊时已属于中晚期，有手术切除机会的患者仅占20%30%。局部消融治疗可使部分无法手术的患者获得根治机会。7.2.1 局部消融适应证局部消融治疗适用于CNLCIa期及部分Ib期肝癌；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-PughA/B
14、级者，可以获得根治性疗效。对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤,可采用局部消融联合TACE。7.2.2 常见消融手段常见消融手段包括RFA、微波消融、冷冻消融、无水乙醇注射等。7.3 TACE治疗肝癌TACE治疗的适应证主要包括：(1) CNLCnb、ma和部分mb期肝癌患者。(2)可手术切除，但由于其他原因不能或不愿接受手术治疗的CNLCIb、a期肝癌患者。(3)门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以复通门静脉血流的肝癌患者。7.4 系统治疗对于晚期肝癌患者，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生命质量，延长生存
15、时间。7.4.1 系统治疗适应证(1)合并有血管侵犯或肝外转移的CNLCma.Inb期肝癌患者。(2)虽为局部病变但不适合手术切除或TACE的CNLCHb期肝癌患者。(3)合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者。(4)多次TACE治疗后肝血管阻塞和/或TACE治疗后进展的患者。7.4.2 系统治疗的药物选择(1)肝功能分级Child-PughA或B7分：一线治疗推荐索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或奥沙利柏为主的系统化疗；二线治疗推荐瑞戈非尼、阿帕替尼或程序性死亡受体-1单抗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等)。(2)肝功能分级Child-PughB7分或C级：可采用
16、具有肝癌适应证的现代中药制剂或最佳支持治疗等。7.5 放疗肝癌放疗以外照射为主，加之国内外开展肝癌近距离治疗的中心及相关研究较少，本指南仅介绍肝癌外照射相关内容。在二维放疗年代，全肝照射诱发的放射性肝病(RILD)大大限制了放疗在肝癌治疗中的应用。近年来随着放疗新技术，如3D-CRT、IMRT、SBRT及IGRT等的不断应用，临床上实现了真正的精准放疗，即高剂量照射区精准覆盖肿瘤区域同时正常组织器官得到充分保护，这大大推动了肝癌放疗的发展。随着放疗技术的进步和肝癌放疗实践经验的不断积累，放疗在HCC治疗中的价值得到广泛认可，只要病变无法手术切除，或者患者有严重合并症无法耐受手术，而且不论病变在
17、什么部位，放疗都可以考虑作为潜在根治性、综合治疗的一部分或姑息性治疗手段应用于不同分期的HCC患者。同时还要大力支持开展前瞻性研究，从而使临床应用放疗的证据级别进一步提高。7.5.1 放疗适应证(1)潜在根治性SBRT:CNLCIa、部分选择性的Ib期HCC患者,尤其是小肝癌(5Cm)患者，若无手术或消融治疗等适应证，或患者由于高龄或严重合并症等无法耐受手术或消融治疗，或患者不愿接受有创性治疗,以及通过其他治疗后残留和复发的HCc,均可采用SBRT治疗。患者具有以下情况时，与RFA相比，SBRT可能具有一定优势：肿瘤3cm,位于膈下、肿瘤邻近大血管、中央胆道系统、心脏等部位,或肿瘤在超声下不可
18、视，这类情况下SBRT是局部消融治疗的有效替代手段。(2)TACE和放疗的综合治疗：CNLC部分lb、Ha、Hb、ma期无手术适应证HCC患者，采用包括放疗在内的综合治疗属于优选治疗，尤其是TACE联合放疗不论在局部控制率还是生存率方面更具优势。（3）手术和放疗的综合治疗：等待肝移植患者，放疗可以作为桥接治疗控制肿瘤，维持患者的肝移植候选状态；部分晚期HCC患者通过放疗可以缩小肿瘤,转化为可手术；接受窄切缘（1Cm）手术HCC患者术后放疗可以降彳氐复发率,提高疗效（2B类证据）。姑息性放疗：有肝外转移的CNLCmb期HCC患者，出现淋巴结转移，肺、骨、肾上腺和脑等的转移时，放疗可以缓解症状，预
19、防或减少并发症的发生；寡转移病灶也可以行SBRT治疗,提高疗效（2B类证据）。7.5.2HCC放疗证据7.5.2.1 SBRT证据HCC经过恰当的SBRT治疗后23年肿瘤局部控制率高达83.6%100%,3级肝脏及胃肠道不良反应的发生率低于5%,23年总生存率约为48.3%70.0%倍B分研究包括了同时合并瘤栓甚至有远处转移的患者）,若为单纯的小肝癌（5Cm）患者SBRT甚至可以取得与根治性手术相似的疗效。一项研究比较了SBRT（少数患者接受了每次3Gy的大分割放疗）与RFA的疗效，在肿瘤数目3个、肿瘤最大径3cm的不可手术HcC患者中，两者的总生存率、局部控制率和肝脏不良反应方面是相似的。基
20、于2064例亚洲患者的多中心回顾性研究显示，对于3cm、位于膈下或TACE术后复发的肿瘤，SBRT局部控制率明显优于RFA治疗。目前研究表明SBRT治疗HCC可获得良好而又持久的局部控制率，但不同中心在患者选择、放疗模式以及正常肝脏和胃肠道剂量限量等方面存在一定差异仍需要开展SBRT治疗的前瞻性研究以更好地指导临床实践。7.5.2.2 TACE和放疗的综合治疗证据不可手术的HCC患者,包括病变较大(5cm)、多发肿瘤(2个)、合并瘤栓等情况，现有研究表明这类患者应优选包括TACE和放疗在内的综合治疗。TACE对于大多数患者并非根治性治疗,TACE和放疗的综合治疗可以显著提高患者的疗效。Shim
21、等研究显示，不可手术肝癌TACE联合放疗和单纯TACE治疗相比，肿瘤大小为57Cm者2年总生存率分别为63%和42%r8-10cm者分别为50%和0,10cm者分别为17%和0,均显示出综合治疗的优势。Kim等对10cm的巨大HCC的研究发现，TACE联合放疗组中位总生存期和无进展生存期以及肝内控制率均较单纯TACE组显著提高。一项研究纳入了107例不可手术、但均接受了TACE联合放疗的HCC患者，结果显示，肝内原发灶为孤立肿瘤患者疗效最好，中位生存时间35个月；肝内多发肿瘤但均可以包括在放疗野内或放疗野外病变也控制良好者中位生存时间16个月；肝内多发肿瘤放疗后放疗野内病变控制良好，但放疗野外
22、病变仍有活性者中位生存时间只有5个月。该研究表明对于肝内多发性HCC患者，若通过综合治疗病变均可以控制，局部放疗仍有生存获益。2015年Huo等发表了一项关于不可手术HCC患者TACE联合放疗与单纯TACE治疗比较的Meta分析,共包括25项研究(11项小样本的随机对照研究,14项非随机对照研究),其中8项研究包括了临床m或IV期患者,18项研究包括了门静脉瘤栓患者，共计2577例肝癌患者。多数研究采用常规分割放疗。病例汇总后分析TACE联合放疗组的中位总生存时间为22.7个月，明显优于单纯TACE组的13.5个月(P0.001)z而且不论1年到5年的生存率还是治疗有效率均是综合治疗组更高。亚
23、组分析显示患者无论是否合并门静脉瘤栓都可以从综合治疗中获益。研究认为现有的证据足以证明，对于不可手术HeC患者而言，TACE联合放疗明显优于单纯TACE治疗。HCC患者合并瘤栓是最主要的不良预后因素之一，支持治疗的生存期仅24个月。放疗是瘤栓局部治疗中最有效的手段，客观有效率为39.6%51.8%,采用包括放疗在内的综合治疗后中位总生存期可以延长至I10.210.6个月。在BCLe指南中HCC合并瘤栓的唯一推荐治疗是系统治疗，但是2018年发表的前瞻性随机研究证实，TACE联合放疗不论是无进展生存还是总生存方面均明显优于作为一线治疗的索拉非尼。2019年一项研究总结了639例HCC合并瘤栓TA
24、CE联合放疗作为一线治疗的结果,中位总生存期为10.7个月，放疗后3个月内，3级以上肝功能异常和胆红素升高发生率分别是8.1%和1.5%;3级以上胃肠道出血发生率为1.6%。研究认为，HCC合并瘤栓患者TACE联合放疗既安全又有效,可以作为患者的一线治疗。HeC侵犯下腔静脉或右心房仅占4%左右，理论上瘤栓脱落可能引起肺栓塞等严重并发症，但一项包括164例患者的Meta分析结果显示,这类患者进行放疗的局部控制率达83.8%,仅有1例患者出现肺栓塞，提示放疗对这类患者同样安全有效。7.5.23 手术和放疗的综合治疗证据等待肝移植的HCC患者常需要桥接治疗以维持患者的肝移植候选状态,SBRT是常用的
25、桥接治疗手段之一。2017年加拿大的一项研究对比了SBRTxTACExRFA作为肝移植桥接治疗的疗效，3种治疗方案的5年生存率及术后并发症相似。与根治性手术(切缘1Cm相比,窄切缘(2倍正常值上限。（2）非典型性RILD:大多数发生在放疗后3个月内，主要表现为肝功能的异常如转氨酶（ALT或AST）升高正常值上限5倍、或肝功能Child-Pugh评分增加2分，无肝肿大和腹腔积液。诊断RILD要排除肝脏肿瘤进展、病毒性或药物性因素所致的临床表现和肝功能等的异常。RILD一旦发生死亡率较高，因此在制定放疗计划前要充分评估患者的基础疾病，尤其是肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等，放疗前必须进行肝功能分级评价，
26、根据患者的具体情况制定出恰当的放疗方案，以尽量避免RILD的发生，即在临床实践中，重点是预防RILD的发生。7.5.47放疗过程中抗病毒治疗合并HBV感染的患者,即使HBVDNA为阴性，进行抗肿瘤治疗过程中也可能出现HBV的再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。因此合并HBV感染特别是复制活跃的肝癌患者，口服核苗（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等。对于HCV相关肝癌，如果有肝炎活动建议应行直接抗病毒药物或聚乙二醇干扰素a联合利巴韦林抗病毒治疗。7.5A8放疗后疗效评估及随访放疗后1个月复查，以后2年内每3个月复查1次，5年内每半年复查1次,5年后每年复查1次，出现进展相关症状随时复查。复查项目：症状询问、体格检查、营养状态评估、治疗后的早晚期不良反应评价、血液学检查（血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物、病毒感染指标、机体免疫指标等）和影像学检查（腹部CT或MRL胸部X线片或胸部CT）等。
